Гипо- и гипергликемия. Сахарный диабет, биохимические основы накопления кетоновых тел при сахарном диабете. Для синтеза глюкозы в печени необходим фосфоенолпируват. Однако его образование в печени окажется очень неэффективным, если фосфоенолпируват будет дефосфорилироваться под действием пируваткиназы с образованием пирувата. Как избежать этого холостого цикла? Почему этот механизм не подходит для мышц?

Гимпергликемимя - клинический симптом, обозначающий увеличение содержания глюкозы в сыворотке крови:

Гипогликемия - патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня глюкозы периферической крови ниже нормы (3,3 ммоль/л).

Сахарный диабет (Diabetes mellitus) - широко распространенное заболевание, которое наблюдается при абсолютном или относительном дефиците инсулина. Нехватка этого пептидного гормона (см. сс. 78, 82) отражается главным образом на обмене углеводов и липидов. Сахарный диабет встречается в двух формах. При диабете I типа (инсулинзависимом сахарном диабете) уже в раннем возрасте происходит гибель инсулинсинтезирующих клеток в результате аутоиммунной реакции. Менее тяжелый диабет II типа (инсулиннезависимая форма) обычно проявляется в более пожилом возрасте. Он может быть вызван различными причинами, например пониженной секрецией инсулина или нарушением рецепторных функций.

Особенно серьезные последствия имеет повышенная деградация жиров. Накапливающиеся в больших количествах жирные кислоты частично используются в печени в синтезе липопротеинов (гиперлипидемия), остальные распадаются до ацетил-КоА. Избыточные количества ацетил-КоА, возникающие в результате неспособности цитратного цикла полностью его утилизировать, превращаются в кетоновые тела (см. с. 304). Кетоновые тела - ацетоуксусная и 3-гидроксимасляная кислоты - повышают концентрацию протонов и влияют на физиологическую величину рН. Вследствие этого может возникать тяжелый метаболический ацидоз. Образующийся ацетон придает дыханию больных характерный запах. Кроме того, в моче увеличивается содержание анионов кетоновых тел (кетонурия).

Глюконеогенез - синтез глюкозы из неуглеводных продуктов. Такими продуктами или метаболитами являются в первую очередь молочная и пи-ровиноградная кислоты, так называемые гликогенные аминокислоты, гли-церол и ряд других соединений. Иными словами, предшественниками глюкозы в глюконеогенезе может быть пируват или любое соединение, превращающееся в процессе катаболизма в пируват или один из промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот.

У позвоночных наиболее интенсивно глюконеогенез протекает в клетках печени и почек (в корковом веществе).

Большинство стадий глюконеогенеза представляет собой обращение реакции гликолиза. Только 3 реакции гликолиза (гексокиназная, фосфо-фруктокиназная и пируваткиназная) необратимы, поэтому в процесс глю-конеогенеза на 3 этапах используются другие ферменты. Рассмотрим путь синтеза глюкозы из пирувата.

Образование фосфоенолпирувата из пирувата. Синтез фосфоенолпирувата осуществляется в несколько этапов. Первоначально пируват под влиянием.

По сравнению с другими органами печень отличается наиболее сложным обменом глюкозы. Кроме пары противоположных процессов (синтеза и распада гликогена), в печени могут происходить ещё два противоположно направленных процесса - гликолиз и глюконеогенез. В большинстве других органов происходит только гликолиз. Переключение печени с гликолиза на глюконеогенез и обратно происходит с участием инсулина и глюкозагона и осуществляется с помощью:

аллостерической регуляции активности ферментов;

ковалентной модификации ферментов путём фосфорилирования/дефосфорилирования;

индукции/репрессии синтеза ключевых ферментов.

Регуляторные воздействия направлены на ферменты, катализирующие необратимые стадии гликолиза и глюконеогенеза, сочетание которых называют «субстратными», или «холостыми» циклами.

«Субстратные» циклы - парные комбинации процессов синтеза и распада метаболитов. Как уже упоминалось, сочетание процессов синтеза и распада гликогена или необратимых реакций гликолиза и соответствующих им необратимых реакций глюконеогенеза может составить подобный цикл. Название «субстратный цикл» означает объединение реакций синтеза и распада субстрата. Название «холостой» отражает результат работы подобного цикла, заключающийся в бесполезном расходовании АТФ. Хотя существование «холостых» циклов нелогично, тем не менее они могут функционировать. Более того, эти циклы могут быть мишенью регуляторных воздействий, так как составляющие их реакции катализируют разные ферменты. Реципрокное изменение активности этих ферментов предотвращает одновременное протекание противоположных процессов.

Изменение в печени гликолитического направления на глюконеогенез и обратно при смене абсорбтивного состояния на постабсорбтивное или при голодании происходит главным образом в результате регуляции активности ферментов, катализирующих реакции субстратных циклов. Эти циклы обозначены цифрами I, II, III на рис. 9, представляющем общую картину регуляции гликолиза и глюконеогенеза в печени.

Рис. 9. Регуляция метаболизма глюкозы в печени. БИФ - бифункциональный фермент (фруктозо-2,6-бисфосфатаза/фос-фофруктокиназа-2); БИФ-ОН - дефосфорилированный фермент; БИФ-Р - фосфорилированный фермент, ПДК-ОН - дефосфорилированный пируватдегидрогеназный комплекс; ПК-ОН - дефосфорилированная пируваткиназа; ГАФ - глицеральдегидфосфат; ДАФ - дигидроксиацетонфосфат, ФЕП - фосфоенолпируват. I-III - субстратные циклы: в рамках - регупяторные ферменты глиполиза и глюконеогенеза.

Направление реакции первого субстратного цикла регулируется главным образом концентрацией глюкозы. При пищеварении концентрация глюкозы в крови повышается (до 8-10 ммоль/л). Активность глюкокиназы в этих условиях максимальна. Вследствие этого ускоряется гликолитическая реакция образования глюкозо-6-фосфата. Кроме того, инсулин индуцирует синтез глюкокиназы и ускоряет тем самым фосфорилирование глюкозы. Поскольку глюкокиназа печени не ингибируется глюкозо-6-фосфатом (в отличие от гексокиназы мышц), то основная часть глюкозо-6-фосфата в абсорбтивном периоде направляется на синтез гликогена и по гликолитическому пути.

Задание № 13

А. У грудного ребенка часто появляются судороги, при обследовании отмечено увеличение размеров печени. В крови повышено содержание лактата и пирувата, гипергликемия. При введение адреналина содержание сахара в крови не возрастает, увеличивается количество молочной кислоты. О каком нарушении углеводного обмена можно думать?

Б. Ребенок перенес инфекционное заболевание. Какие изменения белковых фракций можно ожидать?

Гликогенозы. Ряд наследственных болезней связан с нарушением обмена гликогена. Эти болезни получили название гликогенозов. Они возникают в связи с дефицитом или полным отсутствием ферментов, катализирующих процессы распада или синтеза гликогена, и характеризуются избыточным его накоплением в различных органах и тканях.

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) встречается наиболее часто, обусловлен наследственным дефектом синтеза фермента глюкозо-6-фосфатазы в печени и почках. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патологические симптомы появляются уже на первом году жизни ребенка: увеличена печень, нередко увеличены почки. В результате гипогликемии появляются судороги, задержка роста, возможен ацидоз. В крови - повышенное количество лактата и пирувата. Введение адреналина или глюка-гона вызывает значительную гиперлактатацидемию, но не гипергликемию, так как глюкозо-6-фосфатаза в печени отсутствует и образования свободной глюкозы не происходит.

Гиперпротеинемия - увеличение общего содержания белков плазмы. Диарея у детей, рвота при непроходимости верхнего отдела тонкой кишки, обширные ожоги могут способствовать повышению концентрации белков в плазме крови. Иными словами, потеря воды организмом, а следовательно, и плазмой приводит к повышению концентрации белка в крови (относительная гиперпротеинемия).

При ряде патологических состояний может наблюдаться абсолютная гиперпротеинемия, обусловленная увеличением уровня г-глобулинов: например, гиперпротеинемия в результате инфекционного или токсического раздражения системы макрофагов; гиперпротеинемия при миеломной болезни.

Гипопротеинемия, или уменьшение общего количества белка в плазме крови, наблюдается главным образом при снижении уровня альбуминов. Выраженная гипопротеинемия - постоянный и патогенетически важный симптом нефротического синдрома. Содержание общего белка снижается до 30-40 г/л. Гипопротеинемия наблюдается также при поражении печеночных клеток (острая атрофия печени, токсический гепатит и др.).

При многих заболеваниях очень часто изменяется процентное соотношение отдельных белковых фракций, хотя общее содержание белка в сыворотке крови остается в пределах нормы. Такое состояние носит название «диспротеинемия».

В течении многих болезней, связанных с общим воспалением (инфекционные заболевания, ревматизм и т.д.), отмечается несколько стадий, что, несомненно, сказывается и на белковом спектре крови.

Список литературы