Серотонинотропные вещества

Жан Франсуа Фернель (1497-1558 г.) - врач эпохи Возрождения называл меланхолию безлихорадочным безумием. Она наступает по причине «истощения мозга, ослаблении основных способностей последнего». Меланхолия - это состояние, когда «больные мыслят и говорят и поступают абсурдно, им надолго отказывает разум и логика, и это все протекает со страхом и унынием». «Начинающие» меланхолики вялые, подавленные, «душою слабые, к себе равнодушные, жизнь считают тяготой и пугают уходом из нее». Когда болезнь развивается, то «душой и рассудком, расстроенным и беспорядочным, они воображают многое, и это почти все мрачное, другие считают что им не следует ни с кем говорить и они должны провести всю жизнь в молчании. Общества и внимания людей они избегают, многие ищут одиночества, что гонит их скитаться среди могил, гробниц, в дикие пещеры». Нда, довольно таки мрачный конец - хотя, как никак - средневековье, дикое время.

Т. Брайт (1550-1615 г.) - первый английский протопсихиатр выпустил в 1586 году первую в Англии книгу по психиатрии. Это книга, состоящая из 41 глав, была целиком посвящена депрессии и называлась «Трактат о меланхолии». По мнению некоторых исследователей Брайт дружил с Шекспиром. Причем анализируя и сопоставляя творчества Шекспира и «трактата о меланхолии», можно предположить, что Шекспир был хорошо знаком с этим трудом. 

В Англии меланхолия получила название "елизаветинской болезни". Начиная со знаменитого трактата Роберта Бёртона "Анатомия меланхолии" (1621), высоко оцененного Ф. Энгельсом, описания меланхолии как душевной болезни дополняются социально-психологической трактовкой, подчеркивающей значение таких факторов, как одиночество, страх, бедность, безответная любовь, чрезмерная религиозность и т.д. Небезынтересны слова Бертона: "Я пишу о меланхолии, дабы избежать меланхолии. У меланхолии нет большей причины, чем праздность, и нет лучшего средства против нее, чем занятость". 

Для средневековья характерно то, что все переживания подразделяются на пороки и добродетели. Латинское слово desperatio ("отчаяние") обозначало не просто душевное состояние, а порок, греховное сомнение в божьем милосердии. К этому же классу можно отнести и уже упоминавшаяся acedia, означавшая апатию, духовную леность, нерадивость. Нередко вместо Acedia употребляли слово tristitia ("печаль"). В XIII в. это состояние стали ассоциировать с физическим разлитием желчи и постепенно слово acedia вытеснило гиппократовскую "меланхолию" и стало употребляться и в значении "тоска". Средневековая мысль, таким образом, видит в апатии и неустойчивости настроений как порок, так и болезнь (часто то и другое вместе). 

Примерно такова же и судьба французского слова ennui. Первоначально оно было одним из производных слова асеdia, но уже Паскаль считает непостоянство, тоску и тревогу нормальными, хоть и мучительными, состояниями человека. В XVII в. словом ennui обозначается очень широкий круг переживаний: тревога, угнетенность, печаль, тоска, скука, усталость, разочарование. В XVIII в. в английском словаре эмоций появляются слова bore, boredom ("тоска", "скука"), splee ("сплин"). Меняются времена, меняются нравы - тосковать и скучать становится красиво и модно. Романтики начала XIX в. уже немыслимы без ощущения "мировой скорби". То, что некогда было смертным грехом, достойным осуждения, превратилось, как заметил О. Хаксли, сначала в болезнь, а затем в утонченную лирическую эмоцию, ставшую источником вдохновения для авторов большинства произведений современной литературы. 

3.5. Лечение депрессии

Антидепрессанты, являющиеся на сегодняшний день самым популярным средством при лечении депрессии открыли всего 50 лет назад. А как же депрессию лечили раньше?

В Древнем Риме лечение меланхолии "состояло в кровопусканиях, однако если они противопоказаны в виду общей слабости больного, то их заменяли рвотными средствами; кроме того необходимы растирания всего тела, движения и слабительные... При этом очень важно внушить больному бодрость духа, развлекая его разговорами на такие темы, которые были ему приятны раньше" (А. Цельс). Патрициям также был известно, что "лишение сна наряду с развлечениями" позволяет временно снять симптомы меланхолии. Данный метод был вновь незаслуженно забыт и открыт только во второй половине 20 века (О Депривации сна можно почитать подробную статью на блоке "выход из депрессии")

В 18 веке в Германии от такого распространенного симптома меланхолии, который описывался больными, как "свинцовой тяжесть в руках и ногах", "пудовый груз на плечах" врачи пытались избавить с помощью довольно-таки странного способа. Больных привязывали к вращающимся стульям и колесам, предполагая что центробежная сила может устранить эту тяжесть.

Вообще, вплоть до 20 века с больными, попадающим в руки психиатров, особо не церемонились. Голод, избиение, держание на цепи - вот перечень далеко не самых жестоких методов, применявшихся в психиатрических заведениях того времени. Так лечили даже английского короля Георга III, когда он впал в безумие - по совету лучших лекарей Европы подвергался жестоким избиениям. Во время одного из приступов король умер. Нужно отметить, что данными методами «излечивали» в основном буйные заболевания, а поскольку при депрессиях больные вели себя смирно, к ним применялись более мягкие методы.

Три четверти века в медицине господствовали так называемая гидротерапия. Для лечения меланхолий применяли внезапное погружение в холодную воду (так называемое bainde surprise) до первых признаков удушения, причем продолжительность этих процедур равнялось времени, необходимому, чтобы не слишком быстро произнести псалом Miserere. «Популярным» способом лечения был также struzbad: меланхолик лежал в ванной, привязанный, а на голову ему выливали от 10 до 50 ведер холодной воды. 

В России в начале 19 века для лечения меланхолии использовался «рвотный винный камень, сладкая ртуть, белена, наружное натирание головы рвотным винным камнем, приложение пиявиц к заднему проходу, нарывные пластыри и другого рода оттягивающие лекарства. Теплые ванны предписывали зимой, а холодные летом. Часто прикладывали моксы к голове обоим плечам и дели прижоги на руках» 

До начала эпохи препаратов эпоха антидепрессантов широко использовались различные наркотические вещества. Наиболее популярным "антидепрессантом" был опиум и различные опиаты, которые продолжали применять вплоть до 60-х годов 20 века. О использовании опиума при лечении депрессий упоминается еще в трактатах древне-римкого врача Галена (130 - 200 г. н.э).

Для лечение депрессий в 19 веке применялся наркотик каннабис, по сути дела являющийся обыкновенной марихуаной или коноплей. Каннабис употребляется человечеством более 10000 лет, первые свидетельства использования его в фармакологических целях, в том числе при депрессиях относятся к 3 веку до н.э. в Китае. В Европе каннабис появился значительно позже - в 19 веке. В 40-х гг. XIX века парижский врач Жак-Йозеф Моро де Ту полагая, что для избавления от меланхолии нужно "заменить симптомы душевной болезни аналогичными, но контролируемыми симптомами, вызванными наркотиками" применял каннабис при депрессиях и обнаружил, что он в числе прочего вызывает оживление и эйфорию. Данный эффект, впрочем, был весьма кратковременным. 

В 1884 году З.Фрейд впервые попробовал кокаин, что привело к выпуску его первого крупного труда, который назывался «О коке». В нем говорится в том числе о применении кокаина при лечении депрессий. В то время кокаин продавался в аптеках свободно и без рецепта, и прошел не один год, прежде чем были выяснены отрицательные стороны этого "лекарства" - сильная наркозависимость, и то, что употребление кокаина само по себе приводит к депрессии, которая даже получила имя - «кокаиновая грусть»[6].

4. Классификация

В данном разделе содержится классификация серотониновых средств и серотониновых рецепторов - мест, где происходит усвоение серотониновых средств.

4.1. Классификация серотониновых рецепторов

В настоящее время известно около 15 типов центральных серотониновых рецепторов. Экспериментально обнаружено, что нейролептики связываются в основном с серотониновыми (5-HT) рецепторами первых трех типов. На 5-HT_1а-рецепторы эти препараты оказывают в основном стимулирующий (агонистический) эффект. Вероятные клинические последствия данного эффекта могут проявляться в усилении антипсихотической активности, уменьшении выраженности когнитивных расстройств, коррекции негативной симптоматики, антидепрессивном действии и снижении числа экстрапирамидных побочных явлений. Важное значение имеет воздействие нейролептиков на серотониновые рецепторы 2-го типа, особенно на подтипы а и с. 5-HT_2а-рецеп торы находятся преимущественно в коре мозга и их чувствительность у больных шизофренией повышена. Поэтому с блокадой 5-HT_2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового поколения уменьшать выраженность негативной симптоматики, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счет увеличения общей продолжительности медленноволновых (d-волны) стадий сна, уменьшать агрессивность и ослаблять депрессивную симптоматику и мигренеподобные (возникающие вследствие сосудисто-мозговых нарушений) головные боли. С другой стороны, при блокаде 5-HT_2а-рецепторов возможны усиление гипотензивных эффектов и нарушение эякуляции у мужчин. Считается, что воздействие нейролептиков на 5-HT_2с-рецепторы вызывает седативный (анксиолитический) эффект, усиление аппетита (сопровождающееся увеличением массы тела) и уменьшение выработки пролактина. 5-HT₃-рецепторы находятся преимущественно в лимбической области и при их блокаде прежде всего развивается антиэметический эффект, а также усиливается антипсихотическое и анксиолитическое действие[8].

Таблица 4.1 Характеристика 5-НТ рецепторов [4].

Summary of characterised 5-HT receptors, with selected agonist/antagonist agents
receptor	Actions	agonists	antagonists
5-HT1A	CNS: neuronal inhibition, behavioural effects (sleep, feeding, thermoregulation, anxiety)	buspirone	spiperone, methiothepin, ergotamine, yohimbine
5-HT1B	CNS: presynaptic inhibition, behavioural effects; vascular: pulmonary vasoconstriction	ergotamine, sumatriptan	methiothepin, yohimbine, metergoline
5-HT1D	CNS: locomotion; vascular: cerebral vasoconstriction	sumatriptan	methiothepin, yohimbine, metergoline, ergotamine
5-HT2A	CNS: neuronal excitation, behavioural effects; smooth muscle: contraction, vasoconstriction / dilatation; platelets: aggregation	б-methyl-5-HT, LSD (CNS)	ketanserin, cyproheptadine, pizotifen, LSD (PNS)
5-HT2B	stomach: contraction	б-methyl-5-HT, LSD (CNS)	yohimbine, LSD (PNS)
5-HT2C	CNS, choroid plexus: cerebrospinal fluid (CSF) secretion	б-methyl-5-HT, LSD (CNS)	mesulergine, LSD (PNS)
5-HT3	CNS, PNS: neuronal excitation, anxiety, emesis	2-methyl-5-HT	metoclopramide (high doses), renzapride, ondansetron, alosetron
5-HT4	GIT, CNS: neuronal excitation, gastrointestinal motility	5-methoxytryptamine, metoclopramide, renzapride, tegaserod	GR113808
5-ht5	CNS: unknown	unknown	unknown
5-ht6	CNS: unknown	unknown	unknown
5-HT7	CNS, GIT, blood vessels: unknown	5-carboxytryptamine, LSD	methiothepin

4.2. Классификация серотонинотропных средств.

А. Серотониномиметики.

1. Непрямого (пресинаптического) типа действия - блокирующие обратный захват СТ -

антидепрессанты: флуксетин, тразодон, флувоксамин.

2. Прямого (рецепторного типа действия - серотонина адипинат, мексамин, квипазин,

(используются в экспериментальной фармакологии).

Б. Антисеротонинонергические средства.

1. Непрямого типа действия:

а) нарушающие образование серотонина - парахлорфенилаланин (используется в эксперименте);

б) нарушающие депонирование серотонина - резерпин.

2. Прямого (рецепторного) типа дествия - блокаторы рецепторов серотонина:

а) специфические конкурентные антагонисты - метизергид, пазотифен, лизурид, кетансерин, эбрантил;

б) неспецифические антагонисты - ципрогептадин, аминазин, галоперидол, морфин [3];

Классификация антидепрессантов

1.Трициклические (классические) антидепрессанты (ТЦА) и родственные им соединения

Представители: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин, пиразидол, лофепрамин.

Механизм действия: неселективное угнетение обратного захвата НА и серотонина(5-HT) нервными окончаниями соответствующих структур мозга, обратимое ингибирование моноаминооксидазы - МАО (пиразидол)

2. Селективные ингибиторы обратного захвата НА и серотонина

(СИОЗНС) Представители: венлафаксин, милнаципран

Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата НА и серотонинанервными окончаниями

3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Представители: флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, кломипрамин и др. Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата серотонина нервными окончаниями

4. Ингибиторы моноаминоксидазы

а) необратимые

Представители: фенелзин, транилципромин

б) обратимые

Представители: моклобемид, пиразидол

5. Активаторы обратного захвата серотонина

Представитель: тианептин (синоним - коаксил)

6. Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия

Представители:

Миансерин - антагонист альфа2-адренорецепторов и 5-HT постсинаптических рецепторов серотонина Нафазодон - блокирует постсинаптические серотониновые рецепторы 5-HT₂-типа, проявляет умеренный аффинитет к мембранному транспортеру серотонина

Миртазапин - а) блокирует пресинаптические альфа2-адренорецепторы, угнетающиевысвобождение серотонина, в результате чего

серотонинергическая нейропередача усиливается; б) блокирует постсинаптические 5-HT₂- и 5-HT₃-рецепторы, что ведет к модуляции серотонинергической нейропередачи [8].

Таблица 4.2..

Клиническая классификация антидепрессантов [9].

антидепрессанты - седатики фторацизин тримипрамин (сюрмонтил, герфонал, сапилент) доксепин (синэкван, новоксапин, апонал) амитриптилин (лароксил, элавил, дамилен, триптизол) миансерин (леривон, толван, миансан, атимил) миртазапин (ремерон, мепирзапин) амоксапин (моксадил, азендин, демолокс) азафен (пипофезин) бутриптилин (эваден) альпразолам (ксанакс, альзолам, кассадан) адиназолам (дерацин) оксилидин (бензоклидин) тразодон (дезерил, триттико, прагмарель) кловоксамин флувоксамин (феварин, флоксифрал, мироксим) фемоксетин (малексил) опипрамол (инсидон, прамалон) медифоксамин (кледиаль, гердаксил) мефазодон (серзон) антидепрессанты сбалансированного действия венлафаксин (эффексор) триптофан (атримон, бикалм, биотин) 5-окситриптофан (окситриптан, левотим, претонин) мапротилин (лудиомил) ноксиптилин (агедал, ногедал, дибензоксин) досулепин (дотиепин, протиаден, идом) мелитрацен (траусабун, адаптол, метраксил) дибензепин (экатрил, новерил, неодалит, депрекс) диметакрин (истонил) тианептин (стаблон, коаксил) лофепрамин (гамонил, тимелит) мидалципрам (милнаципрам) кинупрамин (кеворил, кинуприн) пропизепин (вагран) ритансерин сертралин (золофт) пароксетин (аропакс, паксил) пиразидол (пирлиндол) кароксазон (тимостенил, суродил) кломипрамин (анафранил, гидифен) антидепрессанты - стимуляторы вилоксазин (вивалан, эмовит) s-аденозилметионин (самир, гептрал) иприндол (галатур, прондол, тертран) инказан (метралиндол) бефол цефердин имипрамин (мелипрамин, тофранил, прилойган) минаприн (кантор) нортриптилин (авентил, психостил, нортрилен) бефуралин протриптилин (вивактил, конкордин) метапрамин (тимаксель) томоксетин дезипрамин (пертофран, петилил, норпрамин) циталопрам флуоксетин (прозак, продел) аминептин (сюрвектор) бупропион (велбутрин, амфебутамол) толоксатон (гуморил, перенум) брофаромин моклобемид (аурорикс) индопан сиднофен ниаламид (нудерал, новазид) ипрониазид (ипразид, марсилид) транилципромин (трансамин, парнот) фенелзин (нардил)

5. Механизм биологической активности антидепрессантов

5.1 Механиз мусваивания антидепрессантов.

На протяжении почти полувековой истории экпериментального и клинического изучения антидепрессантов представления о возможных механизмах их действия претерпели значительную эволюцию, для которой характерно несколько этапов. Как уже отмечалось, первые гипотезы, объясняющие антидепрессивный эффект имипрамина и ипрониазида, исходили из представления о нарушении в условиях депрессии функции моноаминергической нейропередачи в специфических структурах мозга, ответственных за регуляцию эмоциональной сферы. Было установлено, что ингибирование обратного захвата НА и серотонина, наблюдаемое при действии имипрамина и дезипрамина как in vitro, так и in vivo сопровождается усилением синаптического действия этих моноаминов за счет увеличения их внеклеточной концентрации. Аналогичный результат достигается вусловиях ингибирования моноаминоксидазы, так как при этом замедляется метаболическая деградация нейромедиаторов-моноаминов, их внутриклеточное содержание и пресинаптическое высвобождение увеличиваются. Важно отметить, однако, что эффект ингибирования обратного захвата нейромедиаторов проявляется уже при однократном применении препаратов, в то время как для достижения клинического антидепрессивного эффекта требуется несколько недель. Кроме того,известно, что корреляции между ингибиторными (в отношении функции обратного захвата) концентрациями антидепрессантов и их средними терапевтическими дозами в клинике не существует (см. табл. 5.3). В поисках молекулярной мишени для действия антидепрессантов были описаны центры специфического высокоаффинного связывания имипрамина на мембранах мозга и тромбоцитов, получившие название имипраминовых рецепторов. Позднее было показано, что эти участки представляют собой специфический белок, встроенный в пресинаптическую мембрану окончаний серотонинергических нейронов, так называемый мембранный транспортер серотонина, в настоящее время детально охарактеризованный молекулярно-биологическими методами. Тем самым способность антидепрессантов ингибировать обратный захват нейромедиаторов получила подтверждение на современном методическом уровне. Основные элементы механизма действия антидепрессантов удобно рассмотреть на рисунке 5.1.

Рисунок 5.1.

Эффекты хронического применения ТЦА на уровне взаимодействия норадренергических и серотонинергических нервных окончаний с постсинаптическим нейроном.

Как видно, на пре- и постсинаптическом уровне имеется несколько молекулярных "мишеней", на которые направленодействие антидепрессантов. Пресинаптическое звено адренергического синапса представлено: а) мембранным транспортером, обеспечивающим обратный захват НА(показан стрелкой); б) ферментом МАО, локализованном в митохондриях; в) альфа₂-адренорецептором,осуществляющим тормозный контроль пресинаптического высвобождения НА (соответственно блокада этого рецептора ведет к увеличению выброса нейротрансмиттера, усилению нейропередачи). На постсинаптической мембране локализованы альфа1- и бета-адренорецепторы. Отличие нейрохимической организации серотонинергического нейрона состоит в том, что на уровне пресинапса помимо специфическоготранспортера 5-HT (показан стрелкой) функционируют два вида рецепторов: серотониновый ауторецептор 5-HT_1A и адренергический гетерорецептортипа альфа₂, которые обеспечивают двойной модулирующий контроль серотонинергической нейропередачи. На постсинаптическом нейроне локализованы два вида адрено- (альфа₁- и бета-) рецепторов и две разновидности рецепторов серотонина (5-HT_1A и 5-HT₂).

Блокада обратного захвата моноаминов сопровождается следующими изменениями синаптического баланса:

а) внеклеточная концентрация моноаминов (НА и 5-HT) возрастает;

б) ответы альфа2- и бета-адренорецепторов угнетаются;

в) ответы 5-HT1A и 5-HT2 рецепторов снижаются;

г) снижение чувствительности (десенситизация) альфа₂-адренорецептороввлечет за собой увеличение выброса НА и 5-HT и соответствующие изменения синаптической передачи;

д) суммарно постсинаптический поток информации ослабляется через бета-адрено- и 5-HT₂ рецепторы, но усиливается за счет активации альфа₁- и 5-HT_1A-рецепторов.

Следует отметить, что в приведенной схеме, отражающей сложный характер изменений синаптического баланса при действии антидепрессантов, многое остается не вполне выясненным.

Аналогичные рассуждения приложимы к трактовке механизма действия селективных ингибиторов захвата НА и 5-HT с той разницей, что последние не связываются с рецепторами (для некоторых препаратов исключение составляет мускариновый холинорецептор). Антидепрессанты рецепторного действия,не влияя на процессы обратного захвата, проявляют свои эффекты за счет блокады пресинаптических альфа₂-адренорецепторов, результатом чего являетсяусиление выброса нейротрансмиттеров (НА и 5-HT) в синаптическое пространство. Изучению механизмов действия антидепрессантов в последние годы уделяется большое внимание. Исследования в этом направлении позволили прийти к ряду новых представлений. Основным противоречием долгое время оставалось несоответствие между биохимическим эффектом однократного ("острого") применения антидепрессантов и следствием длительного введения тех же веществ. Стало очевидным, что гипотеза ингибирования обратного захвата моноаминов не пригодна в качестве нейрохимической основы стойкого антидепрессивного эффекта,наблюдаемого в условиях длительного применения антидепрессантов. Возникло представление об адаптивных перестройках моноаминергических систем мозга,развивающихся в процессе длительной терапии антидепрессантами и включающих такие звенья, как регуляция состояния рецепторов, их сопряжение со вторичными мессенджерами, внутриклеточная передача сигнала, эндокринные звенья регуляции, вовлечение систем интерлейкинов, простагландина Е2, циклооксигеназного каскада.Показано, что изменения этих систем имеют место при депрессии и подвергаются редукции в процессе терапии антидепрессантами.
В конце 70-х годов возникло представление о десенситизации бета-адренорецепторов мозга как об одном из механизмов действия ТЦА. Такой механизм, по-видимому, реализуется в условиях стойкого повышения внеклеточной концентрации НА. Развивается состояние пониженной регуляции бета-адренорецепторов (феномен downregulation), противоположное тому, что имеет место при депрессии. Ряд данных свидетельствует о возможном участии других нейротрансмиттерных систем, в частности глутаматергической, стероидных рецепторов мозга, изменений секреции гормона роста, вовлечении гормоновпередней доли гипофиза в механизмы, лежащие в основе антидепрессивного эффекта. Приведенные данные при всей их фрагментарности свидетельствуют о сложностирассматриваемой проблемы, решение которой, принимая во внимание ее несомненную социальную значимость, потребует дальнейших разностороннихисследований.

Таблица 5.1

Избирательность сродства антидепрессантов к специфическим мембранным переносчикам нейромедиаторов-моноаминов

Антидепрессанты	50% ингибиторная концентрация (мкМ)
	5-НТ	НА	ДА
Трициклические
имипрамин	0,5	0,2	8,7
дезипрамин	0,2	0,03	50,0
амитриптилин	0,49	0,05	4,0
хломипрамин	0,04	0,3	12,0
Нетрициклические
номифензин	12,0	0,03	0,14
мапротилин	30,0	0,08	-
циталопрам	0,014	32,0	-
флуоксетин	0,06	10,0	-
зимелидин	0,24	2,7	12,0

Таблица 5.2.

Активность некоторых антидепрессантов по угнетению обратного захвата серотонина в сравнении с ихсредними терапевтическими дозами в клинике (по BE.Leonard. Fundamentals of Psychopharmacology, Wiley, 1997)

Антидепрессант	Активность	Средняя
	in vitro IC50(мкМ)	in vivo доза (мг/кг)	терапевтическая доза (мг в день)
Пароксетин	0,01	1,9	20-50
Сертралин	0,06	2,9	50-200
Флуоксетин	0,27	7,0	20-40
Флувоксамин	0,54	7,4	100-200
Кломипрамин	0,10	17,0	75-150
Имипрамин	0,81	30,0	75-150
Амитриптилин	1,20	30,0	75-150

* Антихолинергические:

сухость во рту, нечеткость зрения, затрудненное мочеиспускание, запоры,нарушения памяти, обострение краеугольной глаукомы

* Антигистаминные:

седативный эффект, увеличение массы тела

* Антагонизм альфа-адренорецепторов:

ортостатическая гипотензия

* Сердечно-сосудистые эффекты:

синусовая тахикардия, аритмии, замедление проводимости миокарда, внезапная смерть

* Прочие:

половая дисфункция, нарушение когнитивных и психомоторных процессов, судорожные состояния

5.2. Механизм действия в соответствии с классификацией антидепрессантов.

Современная классификация антидепрессантов, основанная на особенностях механизма их действия, фармакологического и нейрохимического профиля, принятая в экспериментальной и клинической психофармакологии,представлена в табл. 4.2. Наряду с трициклическими (классическими) антидепрессантами в настоящее время широкое применение находят препараты разного химического строения. Для антидепрессантов разных групп, отличающихся по химическойструктуре, характерна различная степень селективности сродства к мембранным транспортерам моноаминов - НА, серотонина, дофамина (ДА), а также к отдельным рецепторам. Количественной характеристикой сродства (аффинитета) препарата к тому или иному макромолекулярному комплексу, т.е. рецептору или транспортному белку, является величина IC50, представляющая собой 50% ингибиторную концентрацию данного вещества. Характеристики сродства для ряда антидепрессантов представлены в табл. 5.2. Из приведенных данных видно, что группа классических антидепрессантов (ТЦА) отличается значительной неоднородностью сродства к отдельным моноаминовым транспортерам. Так, имипрамин, обладая практически одинаковым аффинитетом к переносчикам 5-НТ и НА, проявляет значительно меньшее сродство к системе захвата ДА. Дезипрамин, как и амитриптилин, обладает болеевысоким сродством к переносчику НА. Обращает на себя внимание высокая степень селективности хломипрамина (близкий структурный аналог имипрамина) поотношению к процессу захвата 5-HT. По существу этот препарат можно рассматривать как первый представитель СИОЗС. Для группы в целом характернонизкое сродство к переносчику ДА. Близки к хломипрамину по активности и избирательности сродства к переносчику серотонина циталопрам и флуоксетин,а также пароксетин и сертралин, относящиеся к группе СИОЗС. Эти вещества мало влияют на обратныйзахват катехоламинов - НА и ДА. Номифензин и мапротилин, напротив, проявляют свойства селективных ингибиторов обратного захвата НА. Рассмотрим последовательно фармакологические свойства и особенности нейрохимического профиля основных групп антидепрессантов, представленных в табл. 4.2. Прежде всего следует отметить, что, несмотря на появление большого числа новых препаратов с более избирательным действием наобратный захват НА/серотонина, классические антидепрессанты имипрамин и амитриптилин по-прежнему широко используются в лечении депрессивных состояний,представляя собой своего рода "золотой стандарт". Главным отличием классических ТЦА является относительно широкий нейрохимический профиль, т.е. способность воздействовать не только на захват моноаминов, но и на центральные и периферические холинорецепторымускаринового типа, альфа-адрено- и гистаминовые рецепторы. С этим свойством связано большинство побочных эффектов антидепрессантов (седативный эффект,ортостатическая гипотензия, аритмогенное действие, кардиотоксичность, нарушение аккомодации, дизурические расстройства и др.). Антидепрессанты II поколения, к числу которых относятся селективные ингибиторы захвата моноаминов, обладают более узким нейрохимическим профилем, не проявляют аффинитета к большинствурецепторов и в связи с этим лучшепереносятся, у них меньше выражены отмеченные выше побочные эффекты. Вместе с тем, как показали широкие клиническиеисследования, новые антидепрессанты по терапевтической эффективности, как правило, не превосходят своих классических предшественников первой генерации. Наиболее близкими к последним по механизму действия являются препараты группы СИОЗНС, избирательно ингибирующие захват НА и серотонинаприблизительно в одном диапазоне концентраций и не оказывающие существенного влияния на другие нейромедиаторные системы. Представителями этой группы являются венлафаксин и милнаципран, показавшие антидепрессивный эффект при клинических испытаниях. Сообщается о более быстром наступлениитерапевтического эффекта, наблюдавшегося в случае применения венлафаксина уже в течение первых 2 нед. Несмотря на кажущееся сходство нейрохимического действия НА/5-HT ингибиторов обратного захвата с механизмом, хорошо известным для антидепрессантов типа имипрамина, различие между ними состоит в отсутствии у препаратов группы СИОЗНС способности вызывать десенситизацию бета-адренорецепторов, характерную для действия ТЦА.

Серотонинергические антидепрессанты (группа СИОЗС) к настоящему времени достаточно полно изучены как в экспериментальных условиях,так и в клинике. Характерное для этих веществ высокоизбирательное угнетение обратного захвата серотонина принято рассматривать как один из ведущихкомпонентов механизма антидепрессивного эффекта. Получен ряд экспериментальных доказательств усиления серотонинергической функции при действии этих веществ.Показано, в частности, что при хроническом, но не однократном введении антидепрессантов группы СИОЗС наблюдается повышение внеклеточной концентрациисеротонина в диализатах фронтальной коры мозга крыс, что согласуется с представлением об усилении центральной серотонинергической нейропередачи. Способность угнетать обратный захват серотонина проявляется не только в опытах in vitro, но и in vivo. Интересно, однако, отметить, что корреляции между этимипоказателями и средними терапевтическими дозами тех же антидепрессантов в клинических условиях не наблюдается (табл. 5.3). Так, нетрудно видеть, что флуоксетин, значительно уступая пароксетину по своей активности в эксперименте, в клинических условиях равноэффективенпоследнему. В целом наблюдается большее соответствие терапевтически эффективных доз в клинике данным экспериментов in vivo. Кломипрамин на порядок активнееимипрамина и амитриптилина, однако в клинике терапевтический эффект всех трех препаратов наблюдается в одном и том же диапазоне доз. Флуоксетин, наиболееизвестный препарат этой группы, отличается более продолжительным действием, а также способностью метаболизироваться с образованием фармакологически активногодезметильного производного. Период полужизни флуоксетина и его метаболита превышает 7 дней, что должно учитываться в случае отмены препарата и припереходе к другой терапии. Ингибиторы МАО, например, могут применяться не ранее чем через 5 нед после отмены флуоксетина. Широкое применение в последнее времяполучил пароксетин, один из наиболее мощных и селективных ингибиторов захвата серотонина. Препарат вызывает адаптивные изменения в состоянии соматодендритных(тип 5-HT_1A) и терминальных (HT_1B/1D) ауторецепторов серотонина, ингибирует активность NO-синтазы, фермента, катализирующегообразование оксида азота. Пароксетин нетоксичен, хорошо переносится, эффективен не только при депрессии, но и при лечении тревожных состояний. В группе ингибиторов МАО появились вещества, проявляющие способность к обратимому угнетению активности фермента - это отечественный4-циклический антидепрессант пиразидол, созданный в Центре химии лекарственных средств ВНИХФИ, и моклобемид - производное бензамида, близкое по структуре ксульпириду. Моклобемид является ингибитором МАО-А изоформы фермента, его преимуществом по сравнению с ингибиторами типа фенелзина является возможностьприменения одновременно с пищевыми продуктами, содержащими тирозин (отсутствие "сырного" эффекта). Ингибиторы МАО-В в терапии депрессий не используются.Остается неясным, соответствуют ли ингибиторы МАО по своей терапевтической эффективности при лечении депрессий эталонным ТЦА. Особое место в ряду антидепрессантов занимает трициклическое производное дибензотиазепина тианептин (синоним - коаксил), механизм действиякоторого связывают с активацией процессов обратного захвата серотонина, что в свете современных данных о роли серотонинергического дефицита как вероятнойнейрохимической основы депрессивных состояний представляется парадоксом. Как известно, все клинически эффективные антидепрессанты вызывают увеличениеконцентрации нейротрансмиттеров, прежде всего серотонина, в синаптическом пространстве путем ингибирования их обратного захвата или замедленияметаболической деградации. В этом смысле целью терапии антидепрессантами является усиление центральной серотонинергической нейропередачи. Клиническаяэффективность препаратов из группы СИОЗС в целом подтверждает гипотезу серотонинового дефицита, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований. По экспериментальным данным, тианептин проявляет фармакологические свойства, характерные для типичных антидепрессантов.Клинические исследования, включая результаты европейских многоцентровых испытаний, указывают на эффективность тианептина, сравнимую с таковойимипрамина и амитриптилина. По экспериментальным данным, усиление захвата серотонина в структурах коры и гиппокампа достигало 28% при однократном и 71%при хроническом введении препарата. Сходные данные получены при регистрации аналогичного показателя на тромбоцитах больных, леченных тианептином. Показано, что тианептин не увеличивает внеклеточную концентрацию серотонина, но повышает уровень ДА в nucleus accumbens примикродиализном исследовании и уменьшает вызванное стрессом повышение выброса НА во фронтальной коре. Известно также, что препарат обладает анксиолитическойактивностью. Парадокс заключается в том, что в основе антидепрессивного эффекта тианептина лежит воздействие на показатели серотонинергической нейропередачи,прямо противоположное тому, что характерно для представителей группы СИОЗС. Родоначальником новой группы антидепрессантов спреимущественно рецепторным механизмом действия является миансерин, получивший название атипичного антидепрессанта в связи с отсутствием у него заметноговлияния на обратный захват моноаминов и способности ингибировать МАО. Оказалось, что миансерин, как и его аналоги миртазапин и сетиптилин(4-циклические соединения, по структуре напоминающие пиразидол), являются блокаторами альфа₂-адренорецепторов, локализованных напресинаптических окончаниях адрен- и серотонинергических нейронов. Рецепторы этого типа осуществляют тормозной контроль высвобождения нейромедиаторов, т.е. НА и серотонина, а их блокада ведет к усилению нейропередачи в соответствующих синапсах. В опытах in vitro и in vivo было показано, что миансерин вызывает увеличение пресинаптического выброса НА и устраняет эффект клонидина, агониста альфа₂-адренорецепторов. Кроме того, препарат угнетает постсинаптические 5-HT₂ серотониновые рецепторы. Характерные побочные эффекты миансерина, такие как ортостатическая гипотензия иседативное действие, связывают с влиянием препарата на альфа₁-адрено- и Н₁-гистаминовые рецепторы мозга. Один из новых представителей этой группы - нафазодон - наряду с рецепторным действием обладает сродством к серотониновому мембранному транспортеру, что сближает его с веществами группы СИОЗС. Благодаря угнетающему влиянию на постсинаптические 5-HT₂-рецепторы препарат обладает анксиолитическим действием, что определяет возможность расширения показаний для его клинического применения при лечении тревожной депрессии. Интересной особенностью нафазодона оказалась его способность вотличие от большинства антидепрессантов увеличивать долю быстроволнового сна и оказывать нормализующее влияние на его структуру, часто нарушенную придепрессии. Другой представитель антидепрессантов этой группы - миртазапин, антагонист пресинаптических альфа-адренорецепторов - обладает, кроме того,угнетающим влиянием на постсинаптические рецепторы типа 5-HT₂ и 5-HT₃.Суммарный эффект может определяться функциональным соотношением облегчающих и угнетающих воздействий в функционально неоднородных серотонинергических путяхмозга. Высокая активность антидепрессантов, способных селективно модулировать нейропередачу в серотонинергических системах мозга, хорошо согласуется спредставленями о роли серотонина в регуляции ряда важнейших функций организма.

Побочные эффекты антидепрессантов хорошо известны.

В краткой форме основные из них представлены в табл. 5.4.

Как уже было отмечено, преимуществом антидепрессантов новогопоколения являются низкая токсичность, значительно меньшее число побочных эффектов и лучшая переносимость.

Клиническое действие антидепрессантов

Способность влиять на глубину витально измененного эффекта - одно из основных важнейших свойств современного антидепрессанта. Согласно нашим данным, при тяжелых эндогенных депрессиях клинический эффект СИОЗС в сравнении с ТЦА развивается несколько медленнее (к 4-й неделе), но к концу 2-го месяца лечения они выравниваются по выраженности эффекта. Из этого следует, что отменять препарат группы СИОЗС через несколько недель лечения ввиду отсутствия эффекта нецелесообразно, ибо он должен наступать несколько позже.

Другим критерием клинического применения антидепрессантов является ставшая уже классической схема П.Кильхольца, модифицированную версию которой вы видите на табл. 6. Согласно ей, необходимо применять антидепрессанты со стимулирующим эффектом при депрессиях апато-абулмического типа, при тревожных депрессиях обычно используют препараты с анксиолитическим или седативным эффектом. В табл. 6 можно увидеть три основные группы препаратов: со стимулирующим, седативным и смешанным эффектами. При этом СИОЗС (за исключением флуоксетина) относятся к препаратам сбалансированного действия. К ним относится и Паксил (пароксетин).

Наибольший интерес для клинициста, на наш взгляд, представляют так называемые атипичные депрессии, для которых, согласно современным классификациям, характерны следующие признаки:

- повышение аппетита вплоть до гиперфагии;

- увеличение массы тела;

- гиперсомния;

- ситуационно мотивированный характер настроения и его дисфорический оттенок;

- общая слабость, вялость;

- повышенная чувствительность к ситуациям фрустрации;

- обратный характер суточных колебаний настроения.

Еще одно расстройство - дистимическое представляет интерес, ибо при нем СИОЗС проявляют высокую терапевтическую эффективность. Для дистимического расстройства характерны подавленное настроение большую часть дня и преобладающее количество дней в соответствии с субъективными жалобами или наблюдениями окружающих, продолжающееся не менее 2 лет. В данный период обычно наблюдается 2 или более из следующих признаков:

- снижение аппетита или переедание;

- бессонница или гиперсомния;

- снижение энергичности или усталость;

- пониженная самооценка;

- трудности в сосредоточении внимания и принятии решений;

- чувство безнадежности.

Подобные больные весьма резистентны к терапии. Однако, по нашим данным, в 53,8% пациенты положительно реагировали на терапию СИОЗС, тогда как для ТЦА эта цифра составила лишь 41,2%.

При целостном подходе к лечению депрессий как к хроническому рекуррентному заболеванию можно выделить 3 основных стадии или этапа терапии:

- купирующая терапия;

- долечивающая или стабилизирующая терапия (6-9 мес);

- профилактическая (поддерживающая терапия).

Рецидивы заболевания при рекуррентной депрессии в течение 2 лет после окончания активной или стабилизирующей терапии развиваются у 50-75% больных. Без фармакопрофилактики у 70-80% больных, перенесших 3 депрессивных эпизода и более в течение 3 лет, отмечается обычно развитие рецидива. Согласно данным ВОЗ, лечение антидепрессантами следует продолжать в течение 12 мес после исчезновения острых симптомов депрессии.

В профилактической терапии нуждаются больные с рецидивами депрессий в течение последних 5 лет заболевания. Вопрос о прекращении тимоаналептической терапии можно

ставить только после 2-летнего эутимного периода.

Говоря о преимуществах СИОЗС, следует подчеркнуть, что они в отличие от ТЦА могут более безопасно применяться у больных с интеркуррентными соматическими заболеваниями, такими как:

- аденома предстательной железы;

- закрытоугольная глаукома;

- сердечно-сосудистые заболевания;

- ожирение и др.

СИОЗС могут более безопасно сочетаться с другими лекарственными средствами (антигипертензивными, b-блокаторами, антацидами, антигистаминными препаратами, оральными контрацептивами), другими психотропными препаратами (нейролептиками, транквилизаторами), они также не взаимодействуют с тирамином и алкоголем.

Показаниями к применению СИОЗС являются:

- рекуррентная депрессия (большой депрессивный эпизод);

- биполярная депрессия (в сочетании с тимоизолептиками);

- дистимия;

- обсессивно-компульсивное расстройство.

По предварительным данным, относительными показаниями к терапии СИОЗС являются:

- паническое расстройство;

- булимия;

- социальная фобия;

- алкоголизм и другие токсикомании;

- хронические болевые синдромы;

- смешанные тревожно-депрессивные состояния;

- соматоформные расстройства [8].

6.Методы получения некоторых серотонинотропных.

6.1 РЕЗЕРПИН.

11,17-ДИМЕТОКСИ-16-КАРБМЕТОКСИ-18-(3', 4', З'-ТРИМЕТОК-СИБЕНЗОИЛ)-ОКСИ-ЭПИАЛЛОИОХИМБИН

Синонимы: Crystoserpin, Rannorin, Resercen, Residin, Serpasil, Serpen, Serpin и др.

Резерпин является главным алкалоидом растения раувольфии сем. Аросуnасеае, произрастающего в тропических и субтропических местностях. Из различных видов раувольфии выделено свыше 50 алкалоидов, относя-щихся к группам производных иохимбана (I), 6-иохимбана (II), индолина (III) и изохинолина; всего в растении содержится до 2% алкалоидов, из них на долю резерпина и ресцинамина (IV) приходится 0,04--0,18%:

Пятициклическое ядро известно под названием эпиаллоиохимбана. В молекуле резерпина атомы С3, С15, С16, С17, С18 и С20 являются асиммет-рическими.

Резерпин выделяют из корней растения извлечением эфиром в присут-ствии аммиака; после удаления большей части растворителя (эфира) оста-ток извлекают водным раствором винной кислоты, промывают петролейным эфиром, подщелачивают раствором аммиака, выделившиеся алкалоиды рас-творяют в хлороформе и пропускают через хроматографическую колонку, заполненную окисью алюминия. Вымывание колонки производят хлоро-формом, дихлорэтаном или другими органическими растворителями.

Д. Г. Колесников с сотрудниками установил целесообразность извле-чения алкалоидов раувольфии 10%-ной уксусной кислотой. Синтез резер-пина осуществлен в 1956 г. Вудвардом с сотрудниками по схеме:

6-Метокситриптамин (V) конденсируют с 5-метокси-4-ацетокси-6-метиловым эфиром-2-альдегидоциклогександикарбоновой кислоты 1,6 (VI) и об-разующийся азолактам (VII) подвергают циклизации. При взаимодействии (VIII) с хлорокисью фосфора происходит образование хлорида метилацетил-резерпата (IX) и при последующем восстановлении -- образование метил-о-ацетилизорезерпата (X). После превращения лактона изорезерповой кис-лоты (XI) в лактон резерповой кислоты (XII) последний переводят с по-мощью триметоксибензоилхлорида (XIII) в смесь d, l-резерпина (XIV).

Другие пути синтеза подробно изложены Л. Я. Яхонтовым в журнале «Успехи химии» за 1957 г.

Резерпин -- белый или желтоватый кристаллический порошок, т. пл. 261--265° (с разл.), [a]D от --113 до --122° (с= 1; хлороформ), легко растворяется в хлороформе, мало растворим в воде, спирте и эфире. при 295 ммк. Раствор в концентрации 0,4--2 мг на 100 мл хлороформа

Для получения хлоргидрата резерпина последний обрабатывают рас-считанным количеством спиртового раствора хлористого водорода. Резер-пин легко инактивируется в кислой и щелочной среде. Ввиду этого препа-раты резерпина не стерилизуют.

Резерпин дает ряд цветных реакций с молибденовой кислотой (желтое окрашивание, переходящее в синее), с раствором ванилина в соляной кис-лоте (розовое), с диметиламинобензальдегидом в присутствии ледяной уксусной и серной кислот (зеленое, переходящее в красное), с серной кисло-той в присутствии нитрита натрия (зеленую флюоресценцию).

Чистоту препарата устанавливают по отсутствию примесей (сульфатов).

Количественное определение резерпина производят ацидиметрически титрованием его раствора в безводной уксусной кислоте 0,1 н. раствором хлорной кислоты в безводной уксусной кислоте, в присутствии индикатора кристаллического фиолетового до зеленого окрашивания. 1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,06087 г резерпина, которого в препарате должно быть не менее 98,5% и не более 101,5%.

Хранят под замком (список А), в хорошо закупоренных банках оран-жевого стекла, в прохладном, защищенном от света месте.

Высшая разовая доза -- 0,001 г, суточная -- 0,005 г. Применяют для ле-чения гипертонической болезни и психических заболеваний по 0,1--0,3 мг в сутки после еды. Курс лечения 1,5--4 месяца. Детям резерпин назначают в возрасте до 1 года -- 0,1 мг 1--2 раза в сутки, до 5 лет -- 0,1 мг 2 раза в сутки и от 6 до 12 лет -- 0,1 мг 2--3 раза в сутки.

6.2 Серотонина адипинат.

5 - окситриптамина адипинат

Мол. масса 322,3

Белый или белый с кремоватым оттенком кристалли-ческий порошок, без запаха, растворим в воде, трудно растворим в спирте, нерастворим в эфире; т. пл. 175-- 179°С (в интервале 2°С); МРТУ 42 № 3851-70.

Серотонин -- биогенный амин, обладающий разнообразными физиологическими свойствами. Характер-ной его особенностью является способность вызывать со-кращение гладкой мускулатуры и сужение кровеносных сосудов, укорачивать время кровотечения, повышать коли-чество тромбоцитов в периферической крови и их агрега-цию, увеличивать устойчивость капилляров.

Применяют серотонина адипинат для лечения гемор-рагического синдрома при различных патологических со-стояниях, в том числе при болезни Верльгофа, гипо - и ап-ластической анемии, тромбастении, геморрагическом ва-скулите, после лечения злокачественных новообразований цитостатическими средствами.

Выпускается в ампулах по 1 мл 1 % раствора N. 10.

Метод синтеза серотонина адипината разработан во ВНИХФИ на основе схемы, предложенной Абрамовичем и Шапиро:

Схема аналогична получению мексамина и предусматривает использование общего полупродукта -- калиевой соли З-карбоксипиперидона-2 (V), метод приго-товления которого из малонового эфира и акрилонитрила рассмотрен при изложении способа синтеза мексамина.

Паранитрофенол (I) при взаимодействии с бензил-хлоридом в спиртово-щелочной среде превращают в п-бен-зилоксинитробензол (II), который восстанавливают в при-сутствии никелевого катализатора до п-бензилоксианили-на (III), и последний диазотируют нитритом натрия в солянокислой среде. Полученный п-бензилоксифенилдиазо-ний хлорид (IV) без выделения подвергают взаимодейст-вию с калиевой солью З-карбоксипиперидона-2 (V). Обра-зовавшийся п-бензилоксифенилгидразон пиперидиндио-на-2,3 (VI) циклизуют по Фишеру в присутствии серной кислоты. Продукт циклизации--1-оксо-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-р-карболин (VII) -- омыляют едким кали с раскрытием лактамного кольца и при дальнейшей об-работке уксусной кислотой выделяют 5-бензилокси-триптамин-2-карбоновую кислоту (VIII). Во избежание повторного замыкания лактамного цикла осуществляют фталильную защиту первичной аминогруппы и N-фталил-5-беизилокситриптамин-2-карбоновую кислоту подвергают термическому декарбоксилированию до М-фталил-5-бен-зилокситриптамина (IX). В соединении IX снятие М-фта-лильной защиты проводят гидразингидратным методом, О-бензильной защиты -- гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора. Полученный серотонин выде-ляют в виде адипината XI. Метод является преимущественным по сравнению с другими описанными в литературе способами синтеза серотонина: из м-нитробензальдегида через м-оксибензальдегид, 2-нитро-5-оксибензальдегид, 2-нитро-5-бензилокси-в-нитростирол и 5-бензилоксииндол с последующей конден-сацией с оксалилхлоридом, обработкой дибензиламином, восстановлением алюмогидридом лития и каталитическим снятием О-бензильной защиты (И стадий с общим выхо-дом 11%); из о-хлорбензойной кислоты через 2-хлор-5-нитробензойную кислоту, 2-хлор-5-аминобензойную кислоту, 2-хлор-5-бензилоксибензойную кислоту, 2-М-карбоксиме-тил-М-ацетиламино-5-бензилоксибензойную кислоту, 1-ацетил-З-ацетокси-5-бензилоксииндол, 1 -ацетил-5-бензилокси-индоксил с последующей конденсацией с циануксусной кислотой, восстановлением нитрильной группы алюмогид-ридом лития и каталитическим снятием п-бензильной за-щиты (11 стадий с общим выходом 11%); по реакции Фишера из п-бензилоксифенилгидразина и труднодоступ-ного ацеталя г-аминомасляного альдегида, из диэтилового эфира янтарной кислоты и этилформиата через в-формил-пропионовую кислоту и ее п-бензилоксифенилгидразон с применением реакции Фишера, превращением 3-карбэто-ксиметил-5-бензилоксиидола через гидразид в амид и вос-становление последнего алюмогидридом лития (8 стадий с общим выходом 10,5%); из п-бензилоксианилина через п-бензилоксифенилдиазоний хлорид и продукт взаимодей-ствия последнего с этиловым эфиром а-ацетил-б-фталими-довалериановой кислоты с дальнейшей циклизацией по Фишеру и снятием N-фталильной и О-бензильной защит-ных групп (девять стадий с общим выходом ~11%).

п-Бензилоксинитробензол (II).

Смесь 252 г п-нитрофе-нола (I), 1,92 л, изопропилового спирта, 134 мл 42% рас-твора едкого натра и 250 мл хлористого бензила кипятят 6 ч, охлаждают до 15°С и оставляют при этой темпера-туре на 2 ч. Осадок II отфильтровывают, промывают изо-пропиловым спиртом (2 раза по 120 мл) и водой (3 раза по 500 мл). Получают 387,7 г (93%) II с т. пл. 106--107°С (содержание основного вещества 99%).