Парабени рекомендують для консервування очних крапель. Мала токсичність парабенів дозволяє використовувати їх для лікарських препаратів, призначених для внутрішнього застосування, галенових препаратів (сиропу цукрового), настоїв і відварів, концентрованих розчинів, суспензій рентгеноконтрастних, гормональних і протитуберкульозних засобів, антибіотиків, пероральних емульсій; їхній також уводять до складу желатинових капсул. Широко використовуються парабени для консервування мазей і їхніх основ.

Представниками солей четвертинних амонієвих сполук є бензалкония хлорид, диметилдодецилбензиламонія хлорид. Як антибактеріальні речовини значне поширення одержали солі четвертинних амонієвих сполук, що відносяться до групи синтетичних катіоноактивних ПАР, основним з який є бензалконія хлорид.

Для консервування лікарських препаратів найбільш широке застосування знайшов бензалкония хлорид - суміш хлоридів алкілметилбензиламонія. Установлено, що антибактеріальна активність бензалкония хлориду виявляється при змісті в радикалі від 8 до 16 атомів вуглецю.

Бензалконія хлорид являє собою кристалічну речовину білого кольору, дуже добре розчинне у воді. Водяні розчини його безбарвні, стійкі до змін температури, рН середовища. Він зберігає активність у присутності великої групи лікарських речовин. При розведенні 1:50000 бензалконія хлорид ефективний у відношенні багатьох грамнегативних, грампозитивних бактерій і грибів і не має токсичність. При використанні в мазях не робить подразнюючої й алергізуючої дії. Бензалконія хлорид у концентрації 1:10000 застосовують у даний час майже у всіх закордонних країнах переважно для консервування очних лікарських форм, крапля для носа, де вимагаються відсутність подразнюючої дії і швидкий бактерицидний ефект.

Іншою сполукою цієї групи, що представляє значний інтерес, є вітчизняна речовина, синтезоване на кафедрі органічної хімії I ММІ ім. І. М. Сєченова - диметилдодецилбензиламонія хлорид (ДМДБАХ).

Це - жовтувато-білий порошок з ароматичним запахом, дуже добре розчинний у воді, етанолі. ДМДБАХ на відміну від закордонного бензалконія хлориду являє собою індивідуальна речовина.

Вивчення вітчизняного консерванту, дозволило установити перевагу цієї речовини в порівнянні з закордонним бензалконія хлоридом (БАХ). ДМДБАХ робить швидка антимікробна дія в 0,01% концентрації. Загибель мікроорганізмів настає через 15-60 хв, що має велике значення для консервування лікарських препаратів, застосовуваних багаторазово протягом доби. У порівнянні з закордонним БАХом ДМДБАХ має сильними спороцидними властивості, він активніше у відношенні синьогнійної палички, що звичайно є представником супутньої флори при очних захворюваннях, нерідко ускладнюючи плин останніх. Антимікробна активність ДМДБАХ не знижується в присутності багатьох лікарських речовин, вона сумісний з компонентами, що пролонгують, (МЦ, полівинолом і ін.) і мазевими основами (вазеліном, консистентною емульсією, гідрофільними й очними основами).

Ефірні олії використовують як консерванти для лікарських препаратів зовнішнього застосування (мазі, емульсії, лініменти й ін.). Особливий інтерес представляють ефірні олії, що містять фенольні сполуки, наприклад лаврове, кропове, лавандове, рожеве, ганусове, лимонне. Вони володіють не тільки консервуючими властивостями, але і бактерицидною активністю у відношенні патогенної мікрофлори шкіри, у тому числі дріжджів, що викликають кандидози.

В даний час усе більше застосування знаходять не індивідуальні консерванти, а сполучення антимікробних речовин, що володіють синергічним ефектом і мають широким спектром антимікробної дії.

Консервування зручне для аптек (можливість внутріаптечної заготівлі) і хворого (скорочення числа звертань в аптеку), важливо економічно використати усю виписану кількість лікарського препарату.

Рішення проблеми стабільності лікарських препаратів є дуже актуальним. Нестабільність рідких лікарських препаратів, виготовлених в аптеках, знаходить висвітлення в регламентації термінів їхнього збереження (від 1 до 10 сут). Терміни ж збереження лікарських препаратів після розкриття упакування при застосуванні лікарських препаратів у домашніх умовах і лікувальних установах ще не встановлені. Нестійкість стримує процес скорочення кількості лікарських препаратів індивідуального виготовлення і збільшення частки серійного внутріаптечного виробництва, заважає централізованому виготовленню у великих аптеках і постачанню ними сільських аптек.

Солюбілізуючі речовини (солюбілізатори)

З метою збільшення розчинності важкорозчинних чи практично нерозчинних лікарських речовин застосовують ПАР, що мають високе значення ГЛБ, наприклад твін-80, жовчні кислоти. Ці речовини часто називають солюбілізаторами. Солюбілізація - процес мимовільного переходу нерозчинної у воді речовини в розведений водяний розчин ПАР з утворенням термодинаміно стійкої системи. З підвищенням ГЛБ поліпшуються гідрофільні властивості ПАР, що супроводжується зростанням їхньої розчинності у воді.

Фізико-хімічні властивості ПАР: поверхнева активність, величина ККМ і ГЛБ, є визначальними для їхній солюбілізируючих властивостей.

У фармацевтичній практиці давно використовують солюбілізованні розчини. Іхтіол являє собою іхтіолову олію, солюбілізовано амонієвою сіллю сульфаіхтиолової кислоти; мильно-крезолові препарати й ін. Солюбілізатори використовують для виготовлення лікарських форм (частіше розчинів) для зовнішнього, внутрішнього й ін'єкційного введення. Застосування солюбілізатора дозволяє готувати лікарські форми з новими практично нерозчинними високоефективними лікарськими речовинами. Це групи нових антибіотиків, цитостатиков, гормональних препаратів і інших сполук. Так, наприклад, при використанні твіну-80 отримані ін'єкційні лікарські форми нового високоефективного цитостатика фенестерина, гормонів (сінестрола, октестрола) для ін'єкцій (раніше таблетки), ефірних олій (м'ятного для виготовлення води м'ятної), водяні розчини камфори (замість масляних) і ін.

Позитивним моментом при використанні розчинів солюбілізированних речовин, з погляду ефективності лікування, є швидка і повна резорбція лікарської речовини, що забезпечується високою дисперсністю його і впливом ПАР на мембранну проникність клітин. Це може привести і до зниження дозування лікарських речовин. Багато якы солюбілізированні лікарські речовини (гідрокортизон, преднізолон, сінестрол, барбитураті, антибіотики й ін.) не втрачають, а нерідко завдяки поліпшенню резорбції підвищують свою активність, особливо у водних розчинах.

Крім того, при використанні солюбілізаторів з'являється можливість заміни розчинника для ін'єкційних розчинів. Зокрема, це дуже важливо при виготовленні ін'єкційних розчинів камфори. Часто призначенні хворим при серцевосуднних захворюваннях масляні розчини камфори погано розсмоктуються і нерідко утворять олеомі - пухлини, що не пропадають при введенні водних розчинів камфори.

Використання солюбілізаторов дозволяє також замінити один шлях уведення лікарської речовини іншим, менш небезпечним і більш зручним для хворого. Наприклад, таблетки грізеофульвіна (протигрибковий антибіотик, нерозчинний у воді), призначувані хворому протягом тривалого часу при шкірних захворюваннях, можна замінити солюбілізированним розчином, застосовуваним зовнішньо. У даному випадку знижується небезпека кандидомікоза, що виникає при тривалому пероральному використанні антибіотиків.

Таким чином, застосування солюбілізаторов відкриває широкі технологічні можливості одержання високоефективних лікарських препаратів з більш зручним для хворого способом уведення,

Речовини, що пролонгують, (пролонгатори)

Допоміжні речовини, що збільшують час перебування лікарських засобів в організмі, називаються пролонгаторами. Лікарські засоби пролонгованої дії - це лікарські речовини в спеціальній лікарській формі, що забезпечує збільшення тривалості дії.

Використання пролонгованих лікарських форм відомо більш 20 років і викликано негативними явищами, що виникають при швидкому виведенні лікарських речовин з організму чи швидким руйнуванням у ньому, наприклад, антибіотиків, гормонів, вітамінів і ін. При цьому виникає необхідність частого введення лікарських речовин, що нерідко приводить до різкого коливання концентрації в організмі й у свою чергу обумовлює токсичність, побічні небажані явища (алергічні реакції, подразення і т. п.). Багаторазова інстилляция очних крапель викликає мацерацію слизової оболонки ока і тим самим сприяє виникненню інфекційних процесів. Швидке виведення лікарських речовин з організму викликає появу стійких форм мікроорганізмів. Часте застосування лікарських препаратів незручно і для хворого. Необхідне створення лікарських препаратів, однократний прийом яких зберігав би в організмі протягом тривалого чи заданого часу терапевтично активну концентрацію лікарської речовини, у тому числі надходження лікарської речовини з заданою швидкістю.

До компонентів, що пролонгують, крім вимог, пропонованих до допоміжних речовин, варто віднести і підтримку оптимального рівня лікарської речовини в організмі, відсутність різких коливань його концентрації.

В даний час установлено, що пролонгування дії лікарських речовин залежить від зменшення швидкості вивільнення їх з лікарської форми, депонування лікарської речовини в органах і тканинах, інактивації лікарських речовин ферментами і швидкості виведення з організму. Відомо, що максимум концентрації лікарської речовини в крові прямо пропорційно введеній дозі, швидкості усмоктування і зворотньо пропорційно швидкості виділення речовини з організму. Для створення лікарських препаратів із пролонгованою дією можна використовувати хімічні, фізіологічні і технологічні методи. До хімічних методів відносяться синтез важкорозчинних солей складних ефірів, тобто створення нових лікарських речовин, що не завжди можливо. Фізіологічні методи пролонгування полягають у впливі різних факторів (найчастіше речовин) на організм із метою затримки виведення лікарської речовини. Цей метод часто небезпечний для хворого, у зв'язку з чим мало використовується. Найбільше поширення одержали технологічні методи пролонгування: підвищення в'язкості дисперсійного середовища (виведення лікарської речовини в гель); створення сполук лікарських і допоміжних речовин за рахунок фізико-хімічних чи хімічних (ковалентиіх чи іонних) зв'язків; іммобілізація лікарських речовин на біодеградуючих системах; виведення лікарських речовин у плівкові оболонки; суспендування розчинних лікарських речовин; створення інших лікарських форм, наприклад очних лікарських плівок замість розчинів і інші методи.

Для екстемпорально виготовлених лікарських препаратів найбільш прийнятним технологічним методом є виведення лікарської речовини в гель чи використання як дисперсійне середовище неводних розчинників (ПЕО-400, олії й ін.). Як гель для пролонгованих лікарських препаратів найбільше широко використовують розчини ВМС, причому різної концентрації, що дозволяє регулювати час пролонгування. До таких речовин відносяться МЦ, КМЦ і натрій-КМЦ (1%). полівінол (1,4-2%), поліакриламід (0,5-1%), полівінілпіролідон. колаген і інші ВМС. Наприклад, у даний час застосовуються очні краплі - 1% розчини пілокарпіну гідрохлориду, скополаміну гідроброміду і 10% розчини сульфацил-натрія, пролонговані 1% МЦ, і інші лікарські препарати. З метою пролонгування дії очних крапель, ін'єкційних розчинів використовують і поліглюкін.

Речовини, що коригують (коригенти)

До коригентів відноситься група допоміжних речовин, застосування яких дає можливість виправляти смак, колір, запах різних лікарських речовин. Речовини, що коригують, мають велике значення в дитячій практиці. Установлено, що ефективний терапевтичний засіб, що має неприємний смак, у дітей робить у багато разів менший ефект чи узагалі не робить лікувального впливу. Допоміжні речовини, що коригують, мають давню історію, однак у даний час вони використовуються ще недостатньо, що зв'язано з рішенням ряду проблем. Так, з огляду на складне сприйняття смаку, важко здійснювати підбор корригентов для лікарських речовин, що володіють гірким, солоним, кислим смаком чи складними їх сполученнями. Необхідно також враховувати можливість зміни усмоктуваності лікарських речовин з коригированих лікарських форм. Відомо, наприклад, що цукровий сироп і деякі фруктові сиропи знижують резорбцію амідопірина, сульфаніламідів, антибіотиків з коригируємих ними форм.

При підборі речовин, що коригують, варто враховувати основні положення теорії смаку. Якщо всі смакові відчуття розділяють на чотири основні групи (відчуття кислого, солодкого, гіркого, солоного), то лікарські речовини мають більш складні сполучення відчуттів (наприклад, гірко-соленій, солодко-кислий і ін.). Звідси складність у підборі корригентов для лікарських речовин.

Як коригуючі речовини в даний час запропоновані до застосування природні і синтетичні речовини звичайно у виді розчинів, сиропів, екстрактів, есенцій. Із сиропів особливо поширені цукровий, вишневий, малиновий, солодковий, з речовин, що підсолоджують - сахароза, лактоза, фруктоза, сорбіт, сахарин. Найбільш перспективним є сорбіт-замінник сахарози, утворюючи в'язкі розчини, він також стабілізує багато лікарських речовин. Крім зазначених речовин, для виправлення смаку використовують різні ВМС, макромолекули яких як би обволікають молекули лікарських речовин і смакові рецептори. До них відносяться агар, альгинати, МЦ, пектини. Дією, що коригує, володіють і ефірні олії: м'ятна, ганусова, апельсинова.

Барвні речовини.

Допоміжні речовини цієї групи застосовуються головним чином:

· з метою забезпечення безпеки (наприклад, підфарбовування розчину ртуті дихлорида для відмінності його від інших розчинів),

· унаслідок необхідності ідентифікації деяких ліків (наприклад, фарбування пресованих супозиторіїв),

· по естетичним причинам,

· з метою більш сприятливого впливу на психіку хворих, особливо дітей.

Однак введення в ліки барвних речовин, щоправда, у меншому ступені, чим консервантів, усе-таки гостро ставить проблему всебічного з'ясування їхнього впливу на системи і функції організму, з одного боку, і з іншого боку - на можливу зміну активності лікувальної субстанції в присутності додаткового компонента - барвної речовини.

З огляду на непотрібність барвних речовин у розвитку фармакологічної реакції і небезпека їх для організму як небажаних хімічних добавок, учені намагаються обмежити сферу їхнього застосування у виробництві ліків, по можливості обходячись природними барвниками. У ряді країн (Бельгія, Данія) узагалі немає дозволених барвників.

В даний час у вітчизняній промисловості використовуються наступні синтетичні барвники:

· тартразин, розчини якого мають золотаво-жовтий колір,

· індиго - барвник синього кольору

· еозин, що утворить розчини червоно-рожевого кольору (вводиться в таблетки ртуті дихлорида).

У досвідах не встановлено побічної дії тартразина на тварин, однак будова ядра цього барвника змушує вчених насторожено відноситися до його застосування. Вважається, що необхідно подальше дослідження перетворень тартразина в організмі людини з метою повного виключення його негативної дії.

Таким чином, застосування допоміжних речовин представляє актуальну проблему сучасної технології лікарських форм. Раціональне використання допоміжних речовин дозволяє значно підвищувати ефективність фармакотерапії.

Одержання ж нових допоміжних речовин дозволить створювати принципово нові високоефективні лікарські форми, зручні для застосування і тривалі терміни, що мають досить, придатності.

Висновки та рекомендації

17. Н-з №96 від 03.04.91 р. О контроле качества ЛС изготовляеміх в аптеках.

18. Н-з №197 від 7.09.93 р. Про затвердження інструкції по приготуванню в аптеках ЛФ з рідким дисперсним середовищем.

19. Н-з №275 від 05.05.06 р. «Про затвердження інструкції із санітарно-протиепідемічного режиму аптечних закладів».

20. Н-з №360 від 19.07.05 р. Про затвердження правил виписування рецептів та вимог-замовлень на лікарські засоби і вироби медичного призначення, порядку відпуску лікарських засобів і виробів медичного призначення з аптек та їх структурних підрозділів, Інструкції про порядок зберігання, обліку та знищення рецептурних бланків та вимог-замовлень. Зміни до наказу №360 - наказ №440 від 04.07.06 р.

21. Н-з №583 від 19.07.72 р. Единственные правила оформлении лекарств изготовляемых в аптеках.

22. Н-з №626 від 15.12.2004 р. «Про затвердження правил виробництва (виготовлення) ЛЗ в умовах аптеки».