Кровезаменители и их производство

Нежелательные побочные эффекты и достаточно узкая направленность лечебных свойств указанных кровезаменителей на практике приводит к необходимое комбинированного (сочетанного или последовательного) применения, что, в свою очередь, усложняет проведение терапевтических мероприятий и способно вызвать дополнительное напряжение компенсаторно-приспособительных механизмов организма, и без того страдающих при большинстве критических состояний, требующих проведения интенсивной патогенетически направленной инфузионной терапии.

Эффективность средств инфузионной терапии определяется как специфичностью оказываемого ими действия, так и полифункциональностью этой специфичности, что, с учетом приведенных выше обстоятельств, в полной мере определяет важность разработки препаратов комплексного действия. Действительно, повышение эффективности лечебного процесса может быть достигнуто благодаря созданию и внедрению в практику таких кровезамещающих средств, которые обладали бы широкими функциональными возможностями, позволяющими оптимальным образом осуществить одновременное комплексное корригирующее воздействие на множественные и, как правило, взаимосвязанные негативные проявления патологического процесса, характерные для терминальных состояний. При этом, возможные неблагоприятные эффекты самого препарата на организм реципиента, обусловленные недостаточной био- и, прежде всего, гемосовместимостью его полимерной основы, должны быть минимизированы.

Известно, что биологические свойства коллоидных кровезаменителей - как достоинства, так и недостатки, обусловлены составом и физико-химическими характеристиками полимерной основы и во многом лимитируются используемыми в производстве технологическими подходами. Более чем 50-летний мировой опыт выпуска и попыток совершенствования препаратов на основе кислотно-гидролизованного декстрана показывает, что возможности традиционной технологии, ограниченные рамками классической химии и физики, практически исчерпаны.

Только в 80-90-х годах прошлого века, благодаря разработке коллективом исследователей НИИ гематологии и переливания крови Минздрава Республики Беларусь, Института физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси и ОАО "Белмедпрепараты" принципиально новой технологии производства, коллоидных кровезаменителей, основывающейся на использовании достижений методов радиационной химии полимеров, впервые в мире стало возможным создание кровезаменителя нового поколения, обладающего высокой степенью полифункциональности, корректора гемодинамических нарушений - неорондекса, целевые специфические свойства которого патентным ведомством Российской Федерации оценены как пионерное, не имеющее прототипов, решение.

Суть новой технологии заключается в радиационно-химической деструкции и модификации полисахаридной цепи нативного декстрана, в ходе которых в замкнутом технологическом процессе получают лекарственную форму с узким молекулярно-массовым распределением полимера, молекулы которого претерпевают конформационные изменения и "обогащаются" функционально активными группами, что способствует возрастанию гибкости полимерной цепи и уменьшению ее гидродинамических размеров, обеспечивая возможность проявления дополнительных свойств и эффектов у разработанных на основе полученного соединения новых гемокорректоров - кровезамещающих растворов и противоанемических средств.

Показано, что растворы радиационно-химически модифицированного декстрана имеют более низкие значения относительной и характеристической вязкости, полидисперсности и в меньшей степени влияют на функциональное состояние форменных элементов крови в сравнении с растворами кислотно-гидролизованного декстрана сходной средней молекулярной массы. Разработанная технология является безотходной, поскольку получаемый на ее основе продукт (модифицированный декстран) не подлежит дополнительному фракционированию и выделению.

Уникальное сочетание физико-химических характеристик позволяло предполагать высокую биологическую активность неорондекса: сочетание гемодинамических свойств при ярко выраженном реологическом действии, антиадгезивные, дезагрегационные качества и ряд дополнительных позитивных эффектов.

Действительно, разработанный на основе радиационно-химической технологии деструкции нативного декстрана кровезамещающий раствор неорондекс, представляющий собой инфузионный водный раствор 6% модифицированного полимера с молекулярной массой 62500±7500 и 0,9% натрия хлорида (прозрачная, светло-желтая жидкость, слабо соленого вкуса, без запаха), является препаратом полифункционального действия, способным оказывать комплексное нормализующее влияние на ряд взаимосвязанных параметров гомеостаза, нарушенных в ходе острой массивной кровопотери.

Таким образом, разработанное средство неорондекс является кровезаменителем комплексного действия, корректором гемодинамических нарушений, обладающее способностью проявлять гемодинамический, гемореологический, дезинтоксикационный и интерфероногенный эффекты, оптимизировать буферные свойства крови.

Рондферрин - полифункциональный противоанемический кровезамещающий раствор разработанный в НИИ гематологии и переливания крови совместно с ОАО ''Белмедпрепараты". В технологии изготовления данного препарата используется среднемолекулярный радиационно-химически модифицированный декстран. комплексно связанный с микроэлементами - железом, кобальтом и медью, находящимися в легко усваиваемой форме и способными оказывать специфическое гемо(эритро)стимулирующее действие. Подобная композиция состава нового фармсредства существенно расширила целевые эффекты, присущие неорондексу (являющемся аналогом рондферрина по полимерной основе), придав рондферрину способность оказывать направленные гемопоэтические свойства. К тому же, размеры кластерных частиц железа, комплексно связанного с модифицированным декстраном оказались на порядок меньше таковых при использовании кислотно-гидролизованного декстрана при равенстве концентраций полимера и микроэлемента.

Лекарственная форма рондферрина представляет собой 6% водный раствор декстрана (M_w 60000±10000), комплексно связанного с железом (0,0175 г/дл), кобальтом (1,5 мкг/дл) и медью (0,0125 мг), а также 0,9% натрия хлорида. Использование этого препарата в качестве средства для коррекции состояний острой массивной кровопотери и геморрагического шока сопровождается быстро достигаемой и длительно удерживаемой стабилизацией показателей макро- и микрогемодинамики, пропульсивной способности миокарда, нормализацией параметров кислотно-основного и газового состава крови, улучшением гемореологических свойств крови. По времени циркуляции с системе кровообращения рондферрин практические отличается от используемых в лечебной практике среднемолекулярных декстриновых гемокорректоров: период полувыведения препарата составляет около 16-17 часов при плеторической инфузии и 20 часов - при изоволемической коррекции массивной кровопотери.

Важнейшим свойством рондферрина является его направленное гемостимулирующее противоанемическое действие, проявляющееся как в условиях изоволемического замещения массивной кровопотери (геморрагического шока), так и при плеторических инфузиях. При этом активация костно-мозгового кроветворения выражена значительно сильнее (на 100-600%) и проявляется на 5-7 дней раньше в сравнении с аналогичным эффектом полифера. В отличие от последнего, эритропоэтическое действие нового препарата проявляется как на поздних, зависимых от эритропоэтина, стадиях гемоноэза, так и в целом.

Рондферрин является нетоксичным препаратом, выгодно отличаясь по этому показателю от полифера, а по своим канцерогенным, мутагенным, тератогенным и эмбриотоксическим характеристикам сходен с физиологическим раствором натрия хлорида. Препарат не оказывает влияния на гиперчувствительность замедленного типа, не вызывает системных реакций анафилаксии даже при использовании в избыточных дозировках, способствует усилению фагоцитоза бактерий и бактерицидное нейтрофилов человека.

Таким образом, разработана лекарственная форма противошокового противоанемического металлодекстранового кровезамещающего раствора рондферрин, обладающего сочетанными гемодинамическими, гемореологическим, буферными, противовоспалительными и направленными противоанемическими (эритростимулирующими) целевыми эффектами.

Спейсферрон - препарат, оказываемый комплексное оптимизирующее влияние на метаболизм в целом, получаемого на основе комплекса радиационно-модифицированного декстрана с Fe²⁺/Fe³⁺ и Со²⁺, представляющего собой 3% водный раствор низкомолекулярного декстрана (M_w 17500±2500), комплексно связанного с железом (1,8±2,2 г/дл) и кобальта (4-6 мг/дл). Включение этого фармсредства в протоколы терапии ЖДА позволит полностью обеспечить медицинские учреждения республики в остродефицитном, до настоящего времени импортируемом, лечебном средстве, обеспечив существенный экономический и социальный эффекты.

В основу технологии получения спейсферрона положены разработанные автором настоящей работы в соавторстве оригинальные методы комплексирования железа и кобальта с модифицированным низкомолекулярным декстраном, в сочетании с мембранной технологией, позволяющие получать стабильные нетоксичные железо-кобальт содержащие инъекционные растворы.

При внутривенном (внутрибрюшинном) введении спейсферрона у экспериментальных животных практически не отмечается отклонений в общем состоянии и поведенческих реакциях (даже при использовании дозировок, в сотни раз превышающих суточную терапевтическую) как сразу после инъекции препарата, так и в отдаленном периоде, что указывает на хорошую биологическую переносимость разработанного средства, отсутствие способности проявлять первичную токсичность и позволяет отнести его к нетоксичным соединениям.

Комплекс выявленных свойств позволяет характеризовать спейсферрон как высокоэффективное средство для устранения железодефицитных состояний и связанных с ними системных нарушений. Данное обстоятельство определяет возможности применения разработанного металлодекстранового препарата в качестве средства базисной терапии и при других поражениях организма, когда необходима направленная стимуляция костномозгового кроветворения для восстановления клеточного состава крови в сочетании с интенсивной и сбалансированной нормализацией параметров белкового обмена.

На плазмозамещающее средство неорондекс, полифункциональный противоанемический кровезамещающий раствор рондферрин и противоанемический препарат спейсферрон разработаны временные фармакопейные статьи, регламенты на производство, создана и эксплуатируется технологическая схема выпуска в производственных условиях ОАО "Белмедпрепараты", подготовлены и утверждены Минздравом инструкции на клиническое применение.

Таким образом, в Республике Беларусь разработаны, внедрены в промышленное производство и в настоящее время широко используются в клинической практике получаемые по уникальной, не имеющей аналогов в мире технологии, гемокорректоры, обладающие целевыми эффектами на уровне лучших зарубежных аналогов или превышающие таковые. Более того, созданы реальные условия для дальнейшего развития в стране направления, обеспечивающего реализацию заложенных в радиационно-химическом принципе деструкции полимеров медицинского назначения возможностей по направленному моделированию тех или иных свойств у создаваемых фармсредств [5].

К вопросу стабильности и стабилизации декстриновых препаратов

При изготовлении и хранении лекарственных препаратов нередко наблюдается изменение их свойств, протекающее с различной скоростью и степенью проявления. Это связано с уменьшением содержания лекарственных веществ или снижением их фармакологической активности, изменением свойств лекарственных форм и т. д. Подобные изменения влияют на срок годности (хранения) препаратов, который может колебаться от нескольких часов (растворы антибиотиков) или дней (растворы ферментов) до нескольких лет. Вопросам стабильности лекарственных средств в настоящее время уделяется большое внимание.

Протекающие в препаратах процессы можно условно классифицировать на физические, химические и биологические. Условность заключается в их взаимосвязи: химические превращения могут стать причиной изменения физических свойств, в то время как физические изменения становятся причиной нежелательных химических процессов. Биологические же процессы сопровождаются как химическими, так и физическими превращениями.

К физическим процессам, протекающим преимущественно при хранении, следует отнести укрупнение частиц дисперсной фазы, Расслаивание, изменение консистенции, испарение, сублимацию и др.

Химические процессы протекают нередко при изготовлении препарата, особенно при термической стерилизации, и сопровождаются разнообразными химическими реакциями - гидролиз, омыление, окислительно-восстановительные процессы, фотохимические и энзиматические превращения, реже наблюдаются полимеризация и изомеризация и др.

Биологические процессы, обусловленные жизнедеятельностью микроорганизмов, часто приводят к нежелательным химическим превращениям действующих веществ, иногда - к изменению внешнего вида лекарственной формы.

Стабильность лекарственных препаратов зависит от многих факторов - температуры хранения, освещенности, состава окружающей атмосферы, способа приготовления, т.е. технологии лекарственной формы, вспомогательных веществ, вида лекарственной формы, особенно ее агрегатного состояния упаковки и др.

Используемые в настоящее время методы стабилизации лекарственных веществ - физический и химический, нередко применяются в комплексе, дополняя друг друга. Химические методы основаны на добавлении химических веществ - стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов. Физические методы базируются на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды, применении лекарственных и вспомогательных веществ высокой степени очистки, использовании современного технологического оснащения и результатов научных исследований в технологии лекарственных форм - применение неводных растворителей, обезвоживание препаратов, ампулирование в токе инертных газов и др.

Таким образом, стабильность препарата - это способность биологически активного вещества сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотренного нормативно-технической документацией.

Химические методы стабилизации. Стабилизация гомогенных дисперсных систем основана на подавлении процесса разложения лекарственных веществ за счет связывания или нейтрализации тех химических соединений, которые активируют деструкцию лекарственного вещества. Такие соединения находятся в растворе в незначительных количествах, либо переходят в раствор из упаковки (стекла) при его технологической обработке (стерилизации) и хранении.

Стабильность инъекционных растворов, в первую очередь, зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ, класса и марки стекла ампул и флаконов, наличия кислорода в воде и растворах, pH растворов, температуры и времени стерилизации, наличия ионов тяжелых металлов, условий хранения препаратов и т.д.

Основной принцип стабилизации препаратов предусматривает максимальное устранение факторов, способствующих изменению лекарственных веществ.

Влияние качества стекла на стабильность веществ. Медицинское стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В зависимости от качественного и количественного соотношения оксидов металлов и некоторых солей. В зависимости от качественного и количественного соотношения оксидов металлов в стекле различают классы и марки медицинского стекла, обладающие различной химической устойчивостью.

На поверхности стекла ампул или флаконов при контакте с водными инъекционными растворами во время хранения, и особенно при тепловой стерилизации, в зависимости от марки и значение pH раствора может происходить процесс выщелачивания или растворения верхнего слоя стекла. Выщелачивание - это выход из стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, благодаря высокой подвижности ионов этих металлов по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного иона кремния. По этой причине ион натрия даже при комнатной температуре может замещаться другими ионами. При более глубоких процессах выщелачивания иона щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Выщелачивание из стекла компонентов и их гидролиз ведут к увеличению или уменьшению величины pH раствора. Это приводит к изменениям свойств лекарственных веществ, в основе которых лежат различные химические процессы: гидролиз, окисление, восстановление, омыление, декарбоксилирование, изомеризация и др.

Оптимальная концентрация водородных ионов в инъекционных растворах - существенный стабилизирующий фактор. Она достигается путем добавления стабилизаторов, которые предусмотрены в нормативно-технической документации, а также использованием комплекса технологических приемов в процессе приготовления парентальных растворов, о чем будет изложено ниже.

Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелательные химические реакции, создавать определенные значения pH растворов, повышать растворимость лекарственных веществ или удерживать их во взвешенном состоянии. Выбор стабилизатора, в первую очередь, зависит от природы лекарственных веществ.

Среди требований, предъявляемых к стабилизаторам, можно отметить: терапевтическую индифферентность, хорошую растворимость в растворителе, эффективность в применяемых концентрациях, химическую чистоту, доступность.

Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов в растворах, лекарственные вещества, требующие стабилизации, можно условно разделить на три группы:

1. Растворы солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами.

2. Растворы солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами.

3. Растворы легкоокисляющихся веществ [3].

В практике производства декстриновых препаратов, как отечественной, так и зарубежной, встречаются случаи их нестабильности по прозрачности (появление опалесценции, пленок, взвеси), особенно препаратов на основе декстрана с молекулярной массой 40000.

В этой связи, а также с целью выбора оптимальных с точки зрения сохранения препаратов, технологии и условий их транспортировки и хранения изучались:

- природа выпадающих примесей;

- влияние на препараты с разной среднемолекулярной массой 50000-70000 и 30000-40000 (50000) и ММР соответственно в пределах 15000-150000 и 10000-80000(90000) следующих температурных режимов: (-15--20) °С; (+40-+80) °С и (+10-+25) °С в качестве контроля.

В результате проведенных исследований показано, что при продолжительности температурного воздействия 1-2 мес. (условия испытаний) и 3-кратном повторении режима на протяжении экспериментального периода:

1) препараты устойчивы при температурах (-15 - -20)°С и +40°С также, как и при регламентном режиме хранения (+10_+25) °С;

2) препараты неустойчивы и образуют пленки и взвеси при температуре (+60-+80) °С и в зависимости от продолжительности температурного воздействия;

3) устойчивость препаратов к повышенной температуре (+60-+80) °С снижается с уменьшением ММ декстрана и повышается при добавлении маннита и глюкозы;

4) выпадающие примеси в виде белых пленок и взвеси по природе являются декстранами, входящими в состав клинических фракций полимера;

5) осадки растворяются при нагревании на кипящей водяной бане или автоклавированием (120 градусов, 20 минут) практически без изменения физико-химических и фармакологических свойств препаратов при полном соответствии их после вышеуказанных процедур требованиям НТД.

Полученные результаты позволили поставить и решить вопросы:

- совершенствования технологии с целью получения более устойчивых препаратов путем повышения в регламентированных и технологически обеспеченных пределах ММ гидролизатов (и, естественно, готового продукта);

- уточнения регламентируемых ФС условий транспортировки препаратов на основе реополиглюкина, допускающих замораживание препаратов;

- подработки и обеспечения условий транспортировки, гарантирующих температурный режим не выше 40 °С [6].

Утверждение инструкций о применении кровезаменителей

Учитывая, что с момента утверждения инструкций по применению полиглюкина (1978 г.), реополиглюкина (1978 г.), реоглюмана (1981 г.) и желатиноля (1966 г.) прошло много лет и за это время расширились представления о механизме действия препаратов, о возможностях развития посттрансфузионных реакций и осложнений, а также в связи с увеличением сенсибилизации больных к различным фармакологическим средствам (включая и кровезаменители), продуктами питания и т. д. переработаны и усовершенствованы инструкции как редакционно, так и по существу.

В связи с этим в новые варианты инструкций внесены следующие дополнения:

1) Визуальный осмотр переливаемых бутылок с желатинолем, реоглюманом, реополиглюкином и полиглюкином (с целью исключения нарушения герметичности бутылок и наличия в них взвесей). Препарат считается пригодным для использования при условии отсутствия трещин на бутылке, сохранения герметичности укупорки, не нарушенной этикетки. Препарат визуально должен быть прозрачен, не содержать взвеси,

2) Постановка кожной пробы (с целью оценки индивидуальной реактогенности больных).

Непосредственно перед применением полиглюкина, реополиглюкина и реоглюмана проводится кожная проба. Наличие в месте инъекции покраснения (диаметр более 1,5 мм), образование папулы или появления симптомов общей реакции организма в виде тошноты, головокружения и других проявлений через 10-15 минут после инъекции свидетельствуют о повышенной чувствительности больных к препарату (группа риска).

3) Возможность возникновения реакций и осложнений в группе риска больных и меры борьбы с ними.

У отдельных больных возможно возникновение аллергических или анафилактических реакций различной степени тяжести. Следует иметь в виду возможность возникновения анафилактического шока у больных, относящихся к группе риска, имеющих в анамнезе указание на непереносимость лекарственных средств (сывороток, вакцин), а также внутривенных вливаний плазмозаменителей, включая препараты декстрана, и белковых препаратов.

Инструкции по применению полиглюкина, реополиглюкина, желатиноля и реоглюмана утверждены Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения 8 февраля 1995 г. [7].

Заключение

Во время прохождения практики на РУП «Белмедпрепараты» в цехе по производству кровезаменителей я подробно ознакомилась с процессами ферментации и химической очистки кровезаменителей. Кроме этого, ознакомилась с работой других участков цеха, участвовала в розливе гефала и упаковке реополиглюкина.

Литература

1. Ищенко В.И. Курс лекций промышленной технологии лекарственных средств: учебн. пособие / В.И. Ищенко - Витебск: ВГМУ, 2001. - 368 с.

2. Вестник службы крови: научно-практический журнал / Учредитель и издатель: Московское об-во специалистов трансфузионной медицины. - М., 2003 - №2.

3. Промышленная технология лекарств: в 2-х т.: учеб. для студентов вузов / Нац. фармац. акад. Украины - Харьков: из-во НФАУ, 2002. - 684 с.

4. Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм: учебн. пособие для студентов образоват. учреждений сред. проф. образования, обучающихся в мед. училищах и колледжах / Л.Н. Милованова, Н.М. Тарусова, Е.В. Бабошина; под ред. Э.М. Аванесьянца. - Ростов: «Феникс», 2002. - 448 с.

5. Галанович В.Н. Разработка, внедрение в производство и мед. практику кровезаменяющих растворов и противоаритмических средств на основе радиационно-химически модифицированного декстрана / В.Н. Галанович // 5 Съезд гематологов и транфузиологов РБ «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии»: Сб. науч. Ст. - Минск. - Т. 2 - с. 297-307.

6. Материалы международной конференции «Актуальные проблемы разработки и производства кровезаменителей и консервантов крови»: Минск, 28 нояб. - 1 дек. 1994 г./ ПО «Белмедпрепараты», Комитет по фармакол. и микробиол. пром-ти при РБ; ред. В.М. Царенков - Минск, 1994. - 120 с.

7. Препараты крови и кровезаменители - производство, контроль и клиническое применение: материалы науч.-практ. конф., посвящ. 35-летию ин-та и 75-летию со дня рождения его первого директора Н.В. Шестакова, Ред. колл.: С.Л. Шарыгин и др. - Киров, 1995. - 128 с.

Размещено на Allbest.ru