Многолетние биологические ритмы в жизни животных и человека

14

Генетика и развитие циркадианных ритмов беспозвоночных

Созревание колебателя и наблюдаемых ритмов

Настоящая глава охватывает процесс созревания в ходе онтогенеза и генетику ведущего осциллятора и наблюдаемых (ведомых) ритмов у беспозвоночных. Обсуждение в основном ограничено многоклеточными организмами, кроме тех случаев, когда представляется важным сопоставление с низшими организмами. Термины «колебатель» и «осциллятор» обычно будут употреблять в единственном числе, хотя действительный физиологический колебатель может состоять из многих компонентов или, по меньшей мере, может быть представлен двумя симметричными центрами в разных полушариях мозга. Суточные ритмы, наблюдаемые только при чередовании света и темноты, а в постоянных условиях затухающие, не обсуждаются.

При исследовании онтогенетического развития циркадианных ритмов возникает важный вопрос: может ли какая-либо информация о ритмах передаваться потомкам через яйцо? Иными словами, существует ли какое-то кодированное сообщение о фазе или периоде колебаний, переходящее от поколения к поколению? Мутации, изменяющие свободнотекущий период, действительно встречаются. Из этого следует, что информация о длине периода может быть закодирована в ДНК и затем воспроизведена в следующем поколении. Каких-либо других данных по этому вопросу очень мало. Одно чрезвычайно интересное сообщение касается плодовой мушки, у которой фаза ритма куколочной линьки будто бы может передаваться потомству от матери. Правда, эти сведенья до сих пор остаются неподтвержденным. Такая передача фазы могла бы означать, что, либо в яйце продолжаются колебания, фаза которых установлена матерью, либо информация о фазе сохраняется во время отсутствия колебаний в закодированной форме. Подобное кодирование фазы, возможно, происходит у пчел, поскольку было показано, что заученное время кормления (т.е. определенная точка (циркадианного цикла) может быть передано необученной пчеле путем пересадки замороженной ткани мозга пчелы-донора.

Другой важный вопрос касается взаимоотношения между появлением наблюдаемого ритма и созреванием осциллятора, который его контролирует. Например, у дрозофилы момент выхода взрослой особи из куколки ограничен «воротами», контролируемыми циркадианными осциллятором. Ступенчатый переход от света к темноте на стадии личинки, а также импульсы света или изменения температуры на стадии куколки способны определить фазу ритма выведения. Информация о фазе в принципе могла бы запасаться в какой-то «свернутой» форме на стадии личинки и куколки, а проявляется лишь после созревания циркадианных колебателей; или же на этих стадиях могли бы происходить скрытые колебания, проявление которых в виде наблюдаемых ритмов отсрочено до взрослой стадии. На самом деле имеет место второй вариант, что было показано в изящных экспериментах с измерением кривой смещения фазы (КСФ) при воздействии вспышек света через регулярные промежутки времени на стадии куколки. В каждый из пяти дней существования куколки были получены сходные КСФ, откуда следует, что в это время действительно продолжались циркадианные колебания.

Циркадианные осцилляторы способны ограничивать «воротами» определенные этапы индивидуального развития. Например, у Drpsophila pseudoobscura время окукливания, момент появления желтой окраски глаз и окрашивания глазковой щетинки не зависит от циркадианного осциллятора, хотя его колебания в это время происходят. Между тем момент выхода куколки находится под циркадианным контролем. Так же обстоит дело у D.me Lanogaster. Это можно объяснить с помощью механизма сцепления: фактор, которому предстоит связать ведущий осциллятор с определенными событиями индивидуального развития, сам созревает лишь на стадии поздней куколки. Совершенно иная картина наблюдается у D. Victoria. Здесь окукливание так же ритмично, как и выход из куколки, хотя все промежуточные события на стадии куколки, включая выворачивание головы, появление желтого пигмента глаза и окрашивание глазковых щетинок, аритмичны. Таким образом, у D. Victoria действует два независимых осциллятора или же один осциллятор, но с двумя разными механизмами сцепления.

У бабочки Pectinophora эмбриональный период достаточно продолжителен(10-13 дней при 20С), чтобы можно было исследовать созревание осциллятора, контролирующего ритм вылупления из яйца. Минис и Питтендрих показали, что импульсные и ступенчатые воздействия светом и изменения температуры способны синхронизировать ритмы вылупления в популяции яиц, не ранее, чем на 6-й день эмбрионального развития. Таким образом, на этом этапе информация из внешней среды может быть усвоена, с тем, чтобы проявиться спустя несколько дней, после выхода гусениц из яиц. Вероятно, на 6-й день эмбрионального развития начинает действовать осциллятор, контролирующий вылупление.

У насекомых претерпевающих полный метаморфоз, большой интерес представляют взаимоотношения осцилляторов, контролирующих циркадианные ритмы на разных стадиях развития. Этому вопросу есть данные о четырех организмах. У бабочек-сатурний часы, контролирующие ритм линьки, выдают гормональный сигнал, тогда как контроль ритма полетной активности осуществляется с помощью электрических сигналов, поскольку для сохранения ритма необходим интактный проводящий путь от мозга до грудных ганглиев. Таким образом, эти два ритма либо задаются разными осцилляторами, либо одним осциллятором, но с участием разных механизмов сцепления. У бабочек Pectinophora исследованы ритмы вылупления из яиц, линьки и яйцекладки. При изучении регуляции циркадианных ритмов необходимо различать наблюдаемые ритмы, с одной стороны, и контролирующие их колебатели - с другой. Один и тот же колебатель может быть сцеплен с различными ритмами по-разному (либо посредством вынужденных колебаний, либо через колебательные механизмы), что приводит к многообразию наблюдаемых фаз и профилей ритмов. Pectinophora при СТ 14:10 обычно откладывает яйца в темноте, а выход гусениц и имаго происходит в светлое время суток, причем пик для второго из этих процессов на 3ч позже, чем для первого. Таким образом, каждый ритм имеет свою особую фазу относительно циклов освещенности. Эти ритмы в разной мере поддаются направленному отбору на более раннюю и более позднюю фазы. Последовательный искусственный отбор проводился в отношении ритма выхода имаго, и именно по этому признаку были получены наибольшие различия между «ранней» и «поздней» линиями.

Ритм вылупления из яиц тоже может заметно сдвинуться по фазе, в то время как фаза ритма яйцеклетки остается у всех линий одинаковой. Результаты отбора можно интерпретировать либо как наследственное изменение свойств колебателя, либо как изменения «выходных» механизмов - может быть, механизма сцепления колебателя с подневольными наблюдаемыми ритмами. Поскольку КСФ у ранней и поздней мутантных линий не измерялись, ни одному из этих вариантов пока нельзя отдать предпочтение. Аналогичным образом, все три ритма с их различными фазами могут различаться не ведущими осцилляторами, а лишь связующими и «выходными» механизмами. Одно наблюдение, однако, можно истолковать в пользу различия самих осцилляторов: свободнотекущий период ритма выхода из яиц близок к 24ч, тогда как периоды двух других ритмов составляют 22,5ч.

Правда, это различие периодов может быть обусловлено тем, что один и тот же осциллятор на постэмбриональных стадиях развития укорачивает свой период в результате созревания входных сенсорных путей или дополнительных клеток-часов.

У Drosophila melanogaster найдены мутации, затрагивающие периодичность выхода из куколок и подвижности взрослых особей. Эти мутации действуют на оба ритма сходным образом. Еще одна мутация, недавно выявленная в отдельном локусе, удлиняет период обоих ритмов на 1,5 ч. Кроме того, оба ритма могут захватываться на стадиях личинки и куколки, и КСФ колебателя дикого типа для обоих ритмов близки по форме и амплитуде. Эти результаты, как и данные о Pectinophore, позволяют предположить, что оба ритма контролируются сходными, если не тождественными осцилляторами.

Мультигенный анализ

Нейман изучал у комара Clunio, обитающего в приливной зоне, различия между природными популяциями по времени выведенного имаго. Линии, выделенные в разных местах европейского побережья, различаются по этому признаку, так как они приспособлены к местным особенностям приливов и отливов. После скрещиваний двух линий с разным временем выхода имаго первое поколение потомков выводилось в какое-то промежуточное время. Возвратное скрещивание первого поколения с одной из родительских линий тоже давало промежуточное время. Таким образом, время выхода взрослой формы у Clunio контролируется продуктами одного или нескольких генных локусов. У гетерозигот это время выхода зависит от средней активности продуктов всех локусов, а не от простого сложения их эффектов, так как в последнем случае получился бы двухвершинный ритм с пиками, соответствующими временами выхода имаго у двух родительских форм.

Ренсинг и др. исследовали межлинейное различия в суточном профиле потребления кислорода у Drosophila melanogaster. В результате сравнения линий с разными соотношениями числа Х-хромосом и аутосом был сделан вывод, что Х-хромосома существенно влияет на положение вечернего максимума потребления кислорода при режиме СТ 12:12. У дрозофилы и бабочки пектинофоры путем отбора можно получить линии с ранним и поздним временем выведения. Отбор в лабораторной популяции Drosophila melanogaster дикого типа привел к большему размаху вариации по этому признаку, чем отбор в природной линии мух; это свидетельствуют о том, что длительное разведение в лаборатории ослабило давление отбора. В результате селекции D. pseudoobscura на протяжении 50 поколений были получены две стабильные линии с ранним и поздним временем выведения имаго, различия между которыми составляло около 4 ч. Однако КСФ для обеих линий, как выяснилось, совпадают; значит, отбор, вероятно, затронул лишь внешние ведомые системы (которые сами по себе могут быть колебательными), но не ведущий осциллятор, способный непосредственно реагировать на свет.

В результате отбора ранней и поздней линии Pectinophora было получено 5-часов различие фаз выведения. КСФ у этих двух линий не измерялись, но зато были сопоставлены различия по трем наблюдаемым ритмам. Оказалось, что на ритмы вылупления из яиц и выхода из куколки отбор повлиял одинаково: по их фазам при режиме СТ14:10 линии различались на 5ч. Ритм откладки яиц, напротив, у обеих линий совпадал.

Таким образом, путем отбора удалось выявить различие двух коллебателей, задающих ритмы вылупления и выхода из куколки, с одной стороны, и ритм яйцекладки - с другой.

Анализ отдельных генов

У двух видов дрозофилы были найдены мутации отдельных генов, влияющих на ритмы выхода из куколки и подвижности взрослых особей. В Х-хромосоме D. Pseudoobscura было локализовано 5 мутаций, вызывающих аритмию в условиях постоянного освещения. У мутантов при переменном освещении в той или иной степени проявлялись вынужденные, экзогенные ритмы выведения имаго. Эти пять мутаций можно было разделить на две комплементационные группы. Двойные гетерозиготы внутри каждой группы в постоянных условиях были аритмичны, в то время как у двойных гетерозигот с мутациями из разных групп наблюдались свободнотекущие ритмы с более длинным периодом, чем у дикого типа, а фазы их ритмов запаздывали примерно на 5ч относительно фаз дикого типа, как при переменном освещении, так и в постоянных условиях после захватывания. Таким образом, комплементация между двумя группами «аритмичных» мутаций оказалась неполной. Это позволяет думать, что для нормального ритма необходимо по меньшей мере два различных генных продукта. Результаты указывают также на то, что и период, и фазы ритма находятся под генетическим контролем и что продукты генов, участвующие в поддержании ритмичности, в то же время влияют на фазу ритма. Из того факта, что у мутантов утрачены как ритмы выведения, так и ритм подвижности, следует, что осцилляторы, контролирующие эти ритмы, имеют, по крайне мере один общий компонент, хотя у мух дикого типа свободнотекущий период второго ритма значительно короче, чем первого.

У D. pseudoobscura в Х-хромосоме были найдены четыре мутации, влияющие на период ритмов выведения и двигательной активности имаго. Три из них - аллельные и локализованы в области ЗВ1-2. четвертая находится в области 10;она удлиняет период обоих ритмов на 1,5ч. Три мутации из области ЗВ1-2 относится к локусу per. Изменения этого локуса могут сокращать период ритма до 19 ч(per5), удлинять его до 29ч(per1) или вовсе уничтожить ритмичность(per0). Свободнотекущие периоды обоих ритмов у Drosophila melanogaster так же, как у D. pseudoobscura.

Аллели per1 и per0 почти полностью рецессивны по отношению к гену дикого типа. У гетерозигот pers + и per5/ per1 периоды промежуточные между периодами соответствующих гомозигот. Аллель per0 ведет себя как отсутствие области ЗВ1-2 из чего можно заключить, что при этой мутации не образуется активного генного продукта.

Хотя мутации per5 и per1 резко изменяют период ритмов выведение и подвижности имаго, оба периода все же остается мало зависимыми от температуры в диапазоне от 18 до 25С. Однако температурная зависимость при этих двух мутациях противоположна: у мутантов per1 период с повышением температуры удлиняется, а per5- укорачивается; иными словами, при низких температурах период обоих мутантов приближаются к периоду дикого типа. Таким образом, эти мутации влияют и на чувствительность колебателя к температуре.

Область Х- хромосомы, на которой картированы аллели per, была подробно исследована Джаддом и др. в этой области число комплементационных групп леталей примерно равно числу видимых хромосомных дисков. Генетический анализ позволяет думать, что каждая такая группа соответствует определенному диску. Однако локус per не является аллелем какого-либо из деталей этой области. Очевидно, это не жизненно важный локус, поскольку его мутации не приводят к гибели насекомого. Возможно, что локус per - регуляторный, а не структурный ген. Для аллеля per5 была получена кривая смещения фазы. Примечательно, что эта мутация не только сокращает свободнотекущий период, но и увеличивает размах КСФ. Мутантная кривая относится к типу 0 по Уинфри, а нормальная - к типу 1. Таких мутантов, так же как и мух дикого типа D. Pseudoobscura, можно привести в почти аритмичное состояние одним критическим импульсом света, если приложить его в определенной фазе эндогенного цикла. Однако колебатель per отличается от колебателя D. Pseudoobscura тем, что его период короче, задержка его фазы протекает более медленно и между двумя критическими стимулами вызывающими аритмию, нет темновой адаптации.

Ритм выведения имаго у мутанта per0 поддается захватыванию температурными циклами, но нечувствителен к циклам освещения. Однако явление двустабильности, наблюдаемое при температурном захватывании колебателя дикого типа (когда ритм может поддерживать любую из двух возможных фаз, отстоящих друг от друга на 3ч), у этого мутанта отсутствует. Кроме того, вскоре после прекращения температурных циклов мутант per0 становится аритмичным. Таким образом, мутация per0 полностью уничтожает эндогенный характер колебателя.

Поскольку локус per находится в Х-хромосоме, мутацию per5 можно использовать в качестве маркера для картирования первичного эффекта гена, контролирующего часы, относительно культурных структур мозаичных мух, тела которых состоят из клеток разной половой принадлежности. Эффект этого гена выявляется вблизи головной кутикулы, что согласуется с локализацией часов в структуре мозга. Способность мозга контролировать ритм подвижности взрослых мух была установлена в опытах с трансплантацией мозга: пересадка его от донора per5 в брюшко наследственно аритмичному реципиенту per0 приводила к возникновению ритма подвижности с коротким периодом.

Таким образом, мозг выделяет какой-то гуморальный фактор, синтезируемый в нейросекторных клетках и контролирующий период ритма подвижности. Интересно, что «аритмичные» мутации как у Drosophila melanogaster, так и у D. Pseudoobscura повышают в мозгу процент аномально расположенных клеток, принадлежащих к задней группе нейросекторных элементов. Эти клетки, возможно, участвуют в функции циркадианных систем мух, например в качестве источника гуморального фактора, контролирующего ритм подвижности. Исследования мозаичных мух, нейроны которых различаются гистохимическими метками, поможет выяснить роль групп нейросекторных клеток в контроле циркадианной ритмичности. Генетический локус, в некоторых отношениях сходны с локусом per дрозофилы, был описан у гриба Neurospora. Мутация этого локуса тоже могут укорачивать или удлинять период. Гетерокарионы с ядрами того и другого типа проявляют период промежуточной длины подобного гетерозиготам per5/ per1 дрозофилы. Таким образом, у нейроспоры и дрозофилы имеются локусы, сходные по своим функциям; возможно, что циркадианные колебатели этих организмов близко по своему устройству на молекулярном уровне.

Итак, генетическое исследование циркадианных колебателей пролило новый свет на организацию циркадианной системы у некоторых организмов. Однако до сих пор не удалось установить ни одного конкретного механизма. Следующим шагом в использовании генетических методов для выяснения малекулярных механизмов циркадианных колебателей должна быть биохимическая идентификация продуктов тех генов, мутации которых затрагивают основные свойства колебателя.

Циркодиальные ритмы у беспозвоночных

Клеточные механизмы. Рассматривая ритмическую активность (напримнр, сокращения сердца или локомотацию), мы видели, что существуют два основных механизма генерации ритма: либо имеется клетки - водитель ритма (лейсмейкер), выходные сигналы которой задают ритм другим клеткам, либо действует групп или сеть клеток, ни одна из которых в отдельности не способна генерировать ритм - он возникает благодаря межклеточным связям. Эти две возможности следует учитывать и при анализе циркадиальных ритмов.

Удобным обьектом для изучения механизмов циркадиальных ритмов оказался морской брюхоногий моллюск Aplysia; его впервые использовал с этой целью Ф. Струмвассер из Калифорнийского технологического института в 1965г У аплизий, как и у большенства других животных, наблюдаются суточные изменения подвижности: эти малюски активны днем и неактивны ночью. Поскольку мы не знаем, существует ли у беспозвоночных сон, подобный сну млекопитающих, неактивное состояние у моллюсков лучше всего называть просто «покоем»; поэтому мы будем говорить, что аплазии свойствен суточный цикл покоя - активности. Многие другие животные тоже активны днем, однако некоторые (например, теплокровные ночные хищники) активны в темное время суток.

Если аплазию, которая жила в обычных условиях при суточной смене света и темноты, поместить в условия постоянного освещения или постоянной темноты, цикл покоя - активности у нее будет сохраняться в течение нескольких суток. Из этого видно, что циркадианный ритм может поддерживаться даже без каких либо сигналов от окружающей среды. Такой ритм, сохраняющийся при постоянных условиях, называется свободнотекущим. Период своботнотекущего ритма не равен в точности 24 часам (отсюда и общее название «циркадианный»); поэтому принято говорить, что в естественных условиях собственный ритм организма захватывает 24часовым циклом освещенности.

Описанные опыты показывают, что циркадианный генератор, ответственный за цикл покоя - активности, находится где-то в нервной системе. Этим генератором не может быть крупный нейрон с периодической импульсацией R15: двустороннее удаление абдоминального ганглия, в состоянии которого входит этот нейрон, не влияет на свободнотекуший ритм. В то же время удаление обоих глаз, как в естественных условиях, так и при постоянном освещении приводит к исчезновению циклической двигательной активности. С этим согласуется и тот факт, что свободнотекущий ритм сохраняется в глазах аплазий, находящихся все время в темноте; он проявляется в изменениях уровня спонтанной импульсации, регистрируемой в зрительных нервах. Сходный ритм можно записать и при отведении от изолированного глаза. Из этих опытов следует, что нервный субстрат, ответственный за циркадианные ритмы двигательной активности у аплазий, находится в самом глазу.

Для выявления клеточных механизмов циркадианного ритма применяли разные методы, в том числе воздействие фармакологическими агентами, подавляющими генерацию импульсов и передачу сигналов в химических или электрических синапсах. В настоящее время нет единого мнения о том, какие именно локальные нейронные сети в глазу аплазии генерируют циркадианный ритм. По-видимому в сетчатке аплазий существуют клетки двух основных типов - фоторецепторы и вторичные нейроны. Фоторецепторы в свою очередь подразделяется на два подтипа: R- клетки, дающие на световое воздействие градуальный, неимпульсный ответ, и Н- клетки, реагирующие на свет потенциалом действия с последующей гепераолиризацией. Во вторичных нейронах, или D-клетках, в ответ на вспышку света возникает деполяризация, сопровождающаяся залпом импульсов, и эта импульсация коррелирует с разрядами, регистрируемыми в зрительном нерве; таким образом, можно предполагать, что именно активность D- клеток обусловливает импульсацию в зрительных нервах, изменяющуюся в соответствии с циркадианным ритмом. Важную роль во взаимодействиях между клетками разного типа играют, видимо, электрические синапсы.

Какие же механизмы лежат в основе особых песмейкерных свойств или D-клеток? Высказывались предположения, что эти механизмы могут быть связанны с мембраной, цитоплазмой или ядром. Из возможных цитоплазматических механизмов все больше внимания привлекает синтез белков, роль которого удобно изучать с помощью ингибиторов этот процесса. Можно видеть, что ингибитор белкового синтеза (анизомицин), длительно воздействующий в высокой концентрации, не подавляет импульсную активность в зрительном нерве, но циркадианный ритм этой активности утрачивается. После внесения в омывающую препарат среду ингибитора наблюдается задержка («сдвиг по фазе») очередного цикла. В присутствии анизомицина полибосомы не повреждаются; синтез новых пептидных цепей может начинаться, но не может идти дальше, так как анизомицин присоединяется к 60S- субъединице рибосомы (возможно, он специфически воздействует на пептидилтрансферазу). По мнению исследователя из Олбани Дж. Джеклета, «эти данные означают, что для хода циркадианных часов необходимо ежедневный синтез белка». Чтобы уточнить роль белкового синтеза и связать его с регуляцией импульсных разрядов, нужны дальнейшие эксперименты.

Итак, у аплазии циркадианный ритм глаза обусловлен деятельностью генератора, находящегося в самом глазу. В отличие от этого мечехвоста (Limulys) изменения структуры, пигментации и чувствительности омматидиев наступают под влиянием эфферентной импульсации от центрального генератора. Ночью эта импульсация более интенсивна, чем днем. Частота импульсов, возникающих в ответ на световую вспышку, также выше в ночное время. Это согласуется с тем фактом, что ночью животное ведет себя более активно. Как показала внутриклеточная регистрация, повышенная активность в волокнах от генератора (в ночное время) подавляет спонтанные квантовые реакции клеток ретикулы на фоновую освещенность. В результате мембранной потенциал становиться более стабильным (так как снижается уровень влияющих на него шумов) и одновременно усиливается импульсный ответ на световую вспышку, т. е, повышается чувствительность рецепторов. Оба эффекта приводят к тому, что ночью, когда нужна большая чувствительность зрительного аппарата, отношение сигнала к шуму возрастает. Это пример того, каким образом центральный генератор может влиять на самые ранние этапы преобразования и передачи сигналов в сенсорной системе.

Многолетние и годовые циклы человека

На возможность существования многолетних биологических ритмов указывали исследования Н.Я. Перна (1925) на основании длительных наблюдений ученый установил, что у значительно числа людей проявляется ступенчатость жизни с «узловыми точками», или так называемыми пиками, в определенные возрастные периоды. Оказалось, что примерно через каждые 5-6 лет у человека наблюдаются взлеты творческой активности. Автор отметил, что определенные качественные изменения с подобной периодичностью происходят и у детей и юношей.

Многие известные специалисты в области спорта при изучении динамики спортивных результатов отмечали, что на достаточно высоком уровне, спортивного совершенствования все же происходят временные спады или временная стабилизация результатов. Исследования индивидуальной динамики, спортивных результатов сильнейших спортсменов мира (В.И. Шапошникова 1969) позволило установить, что у спортсменов более значительные приросты спортивных результатов происходят через 2 года на третий, а у спортсменок - через год. Был установлен и еще один интересный факт: варианты «мужского ритма» у спортсменок «женский» - у спортсменов особенно в период, приближающийся к завершению спортивных выступлений. Это позволило предположить, что значительную роль в формировании данных ритмов играет эндокринная система.

Изучения динамики спортивных результатов у сильнейших штангистов, сильнейших атлетов, пловцов и конькобежцев позволило сделать вывод о возможности прогнозирование многолетних темпов прироста спортивных результатов с учетом выявленной закономерности.

Из наблюдений, было установлено, что приросту функциональных возможностей предшествуют периоды скачкообразного прироста соматических признаков. Л.И. Конча, изучая скорость роста продольных размеров тела, установила максимум ее у мальчиков 12 и 15 лет, т.е., через два года на 3й, а у девочек в 11,13,15, т.е. через год. Э.А. Городниченко изучал силу сгибателей кисти у 1956 мальчиков от 8 до 17 лет. В данном случае наибольшие приросты силы отмечались в 9, 12 и 15 лет. Двухгодичные ритмы девочек можно было видеть у Г.В. Доля.

На основании изучения особенности роста в процессе полового развития мальчиков пришли к выводу, что ускорения роста является следствием анаболического действия андрогенов. Ученные отметили, что у одних наблюдателей выраженная скачкообразность роста, а у других процесс протекает вяло. Т.С. Пронина показала, что возрастная динамика гипофизарно-надпочечниковой системы (по среднепериодическим данным) отражает трехлетний процесс становления эндокринной функции от 7 до 13 лет. Глюкокортикоидная активность надпочечников высока у семилетних детей, к девятилетнему возрасту оно достоверно снижается, вновь возрастая к 10-11годам. Минералокортикоидная активность меняется аналогично, однако периоды снижения и усиления активности сдвинуты на один год, то есть падение активности происходит к десятилетнему возрасту, а последующее повышение к 11-12 летнему.

В.Р. Левин высказал предположении о существовании 3х-годичных биологических ритмах, связанных с иммунными процессами организма. Были установлены периодические подъемы частоты рецидивов (1раз в 3 года) при вычислении сроков их появления от даты выявления заболевания и частоты возникновения рецидивов у больных туберкулезом (751), 1 раз в 3 года, наблюдалось их увеличении, на 4м- 7м, 10м, 13 годах от даты взятия на учет периодичность имело место даже после современного длительного (более 12 месяцев) курса химиотерапии. Даже если число рецидивов уменьшилось, то они все же возникали, преимущественно с периодом около 3х лет, в которых может видеть, что случаи повторных реактиваций процесса, при туберкуломах по датам в большинстве своем соответствуют периодичности с периодом около 3х лет.

Ф. Дол по данным массовых флюорографических обследований отметил, что заболевание, ренгеноположительных лиц туберкулезом в основном возникали через 3 года 7 месяцев, после обнаружения у мужчин и через 2 года 10 месяцев - у женщин. В работе по наблюдениям за детьми, оказалось, что среди 3102 детей прослеженных многие годы с момента инфицирования микробактериями туберкулеза, образования кальцинатов, шло неравномерно: приблизительно раз в 3 года (Р меньше 0,05) темп образования извести в легких и в их корнях нарастали. Приводятся данные, которые были получены, у детей которые были получены у детей после внутрикожной вакцинации, 0,01 мг сахарозного препарата. Максимум положительных реакций был между 1и 2 годами (в среднем около 1,5 лет), а спад на 3й год. Вышеприведенные данные позволяют считать, что периодичность изменения величин прироста спортивных результатов и иммунных возможностей организма человека, является выражением многолетних биологических ритмов. Однако характер, биоритмов человека может быть различным по амплитуде колебаний и частоте максимальных значений - пиков. Эти различия особенно проявляется у талантливых спортсменов имеющих четкое периодическое повышение темпов прироста спортивных результатов. По данным С.И. Степановой, существует три биоритмологических типа людей. У одних эндогенность более выражена и воздействие внешних факторов не отражается на амплитуде биоритмов. У других людей, под влиянием внешних воздействий амплитуда биоритмов может уплощаться. Несомненно, так же роль гипофиз - адреналовой и репродуктивных систем в проявлении многолетний ритмичности. Во многих исследованиях доказано наличие тесной связи, между гонадами и мышечной системой, а так же между гонадами и тканевой резистентностью. Известно, что кора надпочечников, выделяет три группы стероидов, одна из которых по преимущественому действию сходна с гормонами половых желез.

Одновременность активизации гормональной функции надпочечников и половых желез, является необходимым условием, для появления скачков в приросте соматических признаков и проявлении функциональных возможностей. Есть основания говорить и о волнообразном характере иммунных процессов организма, ибо половые гормоны и кортикостероидные гормоны играют существенную роль в адаптационном синдроме, поддержании гомеостаза и выполнении адаптационно - трофической функции. Нерешенным пока остается вопрос о возможном существовании в 3хгодичном цикле 2х фаз, по 18 месяцев.

В работе Gutjar J., Kunkel H., имеется ссылка на исследование Гольдштейна, который в результате обработки данных ежемесячные регистрации ЭЭГ в течении 28 месяцев сделал заключение о существовании периода равного 18 месяцев.

В 1975 году мы решили посмотреть, как распределяется в 3х годичном цикле в случае смерти от инфаркта миокарда у мужчин. С помощью специальной программы на ЭВМ задавался набор пробных периодов «в днях». Для каждого индивида вычислялось, в каком месте пробного периода наступало исследуемое событие. Статистически достоверные увеличения случаев смерти отмечалось на 12й месяц при отсчете от даты рождения (месяц перед датой рождения). Во втором годовом цикле увеличений числа смертных случаев произошло на 11-12-й месяцы от даты рождения. Характерным было и снижение величин смирных случаев на 9,10-й и в двух циклах на 11-й месяц от даты рождения. При рассмотрении распределения подобных случаев у женщин, снова выделился месяц перед датой рождения.

Рассмотрение распределения по месяцам от даты рождения 676 случаев острых воспалительных заболеваний органов дыхания неспецифической этиологии (совместно ЦНИИ туберкулеза) показало аналогичную картину - увеличение заболеваний за месяц перед датой рождения. Анализ данных по распределению по месяцам от даты рождения 2134 заболеваний детей скарлатиной, 563 случаев ОРЗ у юных спортсменов подтвердил, что за месяц перед датой рождения эти величины значительно возрастают. У детей еще выделился по данным заболеваниям 8-й месяц от даты рождения.

Другие исследования, по количеству осложнений после прививок, сделанных в разные месяцы от даты рождения, показали, что осложнения значительно возрастают в случаях, когда прививки сделаны на 2-12-й месяцы от даты рождения. Все эти данные послужили основанием для рассмотрения распределения личных рекордов спортсменов (22 человека) за период их выступлений от 6 до 15 лет. Оказалось, что при среднемесячном показателе 8,3 %, в первый месяц от даты рождения было установлено 19,5% личных рекордов. Кроме того, увеличение плотности распределения отмечено на 5, 6, 9-11 месяцы от даты рождения. Подобные же распределения выявились и при рассмотрении 5554 лучших спортивных результатов, легкоатлетов (25 сильнейших в каждом сезоне). Наибольшее количество высоких результатов сконцентрировано в первый месяц от даты рождения и некоторые увеличения плотности распределения - на 9-й, 10-й, 11-й месяцы от даты рождения.

Сопоставляя полученные данные можно сказать, что 2 пика - максимальное число заболеваний и случаев смерти и максимальное число личных рекордов находится в непосредственной близости друг от друга. Кроме того, снижение количества неблагоприятных случаев (заболеваний и смерти), отмечено на 9, 10 и 11 месяцы от даты рождения, а у спортсменов в эти месяцы наблюдается увеличение количества личных рекордов. Несомненно, что в данном случае проявляется эндогенный годовой цикл - индивидуальный год.

Подтверждено предположение о существовании у человека эндогенных годовых часов, таких же, как эндогенные суточные. Также было же определенно, что у человека существуют ритмы низких частот: 2, 5, 7…20…30…365 дней.

Сообщалось о результатах наблюдений за здоровым мужчиной на протяжении 16 лет. Спектрально анализ проб 17-КС, выявил период 378 дней, а по объему мочи 365 дней, т. е., объективно показано существование цирканнюального ритма с разными периодами. Анализ показал и существование 29-30дневных циклов, с 45 до 49 лет период 29,5 дней. С 49 до 53 - период 30,7 дней, с 53 до 56 лет 30,7 дней и с 56 до 59 лет период 29,9 дней. Из этого авторы сделали заключения, о том, что существуют устойчивые ритмы к воздействию природы, они изменяются периодическим образом и предсказуемы в функции времени.

Реиндерг А. изучая колеблемость показателей метаболизма калия, установил, что существует годовой эндогенный цикл. Было установлено, что биоритмы с годичным периодом наблюдаются в колебании пульса, температуры, плазматического кортизола, плазматического тестостерона, калия, 17-кетостероидов мочи, половой активности, и пищевых реакций. Метаболизм калия, является предсказуемым процессом.

Gutjar J., Kunkel H., Macheld W. по анализам получили уверенную годовую цикличность по а - ритму и b-ритму. Кроме того получена периодичность 410 дней у женщин, а при функциональных расстройствах у женщин выявлен ритм 515 дней. Из других исследований выявлены окологодовые колебания экскреции катехоламинов с мочой у здорового человека и окологодовой ритм норадреналина; из них было определено, что в летние месяцы акрофаза его в суточном цикле смещаются на несколько часов под влиянием увеличения светового дня.

По наблюдениям было установлено, что наибольшее число травм (при анализе 845 случаев) приходятся на 2-й и 11-й месяц от даты рождения. Авторы подчеркивают, что выявленные факты подтверждают наличие в годовом эндогенном цикле закодированной последовательности смены типов двигательной активности, с чем вероятно, связанны травмы. Ф.И. Комаров указывает, что годовые и другие ритмы характеризуются большим размахом ритмических колебаний, а индивидуальные особенности биоритмов организма отражают его способность к адаптации к изменениям окружающей среды. Несомненно, что внешняя среда может вносить определенную коррекцию, увеличивая или уменьшая амплитуду ритма, в зависимости от индивидуальных особенностей организма.

Из полученных данных 1975 году геппотиза, согласно которой первый годовой эндогенный цикл начинается от момента зачатия и завершается через 3 месяца после рождения.

Генетическая программа развития плода (временная последовательность закладки и дифференцировки органов и систем и критические периоды, наличие которых установлено в эмбриональном развитии, повторяются затем в каждом годовом эндогенном цикле онтогенеза: в начале по росту и развитию организма ребенка, а далее - во временной последовательности физической регенерации. В данном случае 9 месяц эмбрионального развития соответствует 12-му от даты рождения. Несомненно, что у каждого индивидуума в определенных временных пределах отдельные компоненты развиваются с разной скоростью (задерживаясь, или ускоряясь) в зависимости от различных условий, однако к наступлению узловых этапов развития, в строго запрограммированные временные периоды происходят завершение того или иного цикла. Волнообразное изменение интенсивности обменных процессов - необходимое условие накопления энергии для проявления двигательной активности, необходимы для жизнедеятельности организма. Это особенно необходимо и сразу после рождения ребенка. Раскрывая физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития известно, что после рождения при гомойтермии появляется более интенсивный мышечный тонус, чем антенатальном периоде. Изучение содержание гликогена в печени и в скелетных мышцах у плодов кроликов, показало, что к концу антенатального развития содержание гликогена увеличивается в СМ на 55% и особенно в печени (в 10раз). Все это предусматривает трату его мышцами, сразу же после рождения в связи с резким перепадом температуры. Можно полагать, что заложенные в генетической программе механизмы обеспечения высокой жизнестойкости при переходе в новую среду обитания необходимы для жизнедвигательной активности и реализуется затем в каждом годовом эндогенном цикле.

П.Г. Светлов показал, что в процессе эмбрионального развития существуют критические периоды, предшествующие важнейшим этапам развития. Они характеризуются повышением интенсивности обмена веществ и скорости процесса, совершающихся в это время. Критическими периодами считаются первые и третий месяцы эмбрионального развития, ибо в это время образуются зачатки важнейших органов плода. Во второй и четвертый месяцы, как показывали исследования, увеличивается двигательная активность плода. В 6 месяцев он обладает всеми основными двигательными актами новорожденного. В этот период тоже является узловым этапом развития плода. На 8 месяце развития плода отмечен перелом в формировании биоэлектрической активности. В это время впервые регистрируется электрическая активность, синергичная в обоих полушариях. При нормальной беременности 9 месяц отличается по показателям крови недостаточно развитой защитной функцией организма. Увеличение веса плода в этот период свидетельствуют о повышении интенсивности обмена веществ и большой скорости процессов, совершающихся в это время.

Как считается, завершение эмбрионального периода человека, критическим периодом. Пик прироста веса плода приходится на 9 месяц, а после рождения на 12-й месяц. Следовательно, 9 месяц утробного развития соответствует 12-му постнатального. Средняя продолжительность двигательных комплексов эмбриона постепенно увеличивается по мере приближения к рождению. А затем, накануне рождения резко снижается. Увеличение двигательной активности в первый месяц после рождения является необходимым условием, для обеспечения жизнедеятельности организма. Чрезвычайно важно для эволюционной физиологии является изучение механизмов закрепления врожденных координаций, складывающихся в процессе эмбриогенеза и раннего постнатального онтогенеза, и субординационных отношениях между ними. Важным вопросом является и вопрос о значении генетически запрограммированных процессов с функциональной самодифференцировки и роли афферентных систем в созревании врожденных координаций.

Различается две формы избыточного анаболизма. Первая выражается в избыточном образовании живой протоплазменной массы, увеличивающей внутреннюю энергию развивающегося организма, которая проявляется в процессе роста. Вторая форма избыточного анаболизма выражается не в накоплении массы, а в избыточном образовании свободной (структурной) энергии, обеспечивающей повышение работоспособности организма. Периодически осуществляемая обобщенная активность представляет своеобразную форму пищедобывательной активности, осуществляемой плодом. Затрачивая энергию, плод через индукцию избыточного анаболизма приобретает дополнительную структуру и энергию для обеспечения дальнейшего развития. Следовательно, волнообразные изменения интенсивности обменных процессов развивающего организма необходимое условие накопления энергии для проявления двигательной активности обеспечивающей выживание организма, как сразу после рождения, так и на каждом этапе онтогенеза. Эта закономерность, является общей биологической закономерностью присущей как животным, так и растениям.

Изучая обменные процессы растений в период их бутонизации и цветения (максимальной двигательной активности), установили, что во время стадии бутонизации возникают значительные колебания интенсивности минерального обмена, которые сначала носят случайный характер, а при переходе и цветению приобретают явно выраженную ритмичность с большой амплитудой между максимум и манимом поглощения ионов. Согласно концепции Б.Г. Гудвина, избирательное объединение разнородных структур организма с биоритмами, имеющими различные по длительности периоды, предопределяет «захватывание» мелких частот более крупными частотами. В генетической программе закодирована последовательность чередование и накопление энергии, и ее расходование.

В проведенных исследованиях установлено, что в годовом эндогенном цикле имеются периоды снижения иммунных и адаптационных возможностей организма. Наиболее четко проявляется месяц перед датой рождения по смертности от сердечнососудистых заболеваний. В первые месяцы индивидуального года (1-6 месяцы от даты рождения) число заболеваний детей меньше, чем во вторые 6 месяцев. Однако, по ряду показателей количество заболеваний увеличивается во 2-й и 4-й месяцы от даты рождения. Наиболее высокая работоспособность человека (спортсмена) отмечена, в первый месяц от даты рождения (в ряде случаев и за 5-6 дней от даты рождения), кроме того проявляется 5 и 6, 9, 10, 11 месяцы от даты рождения.

Как подчеркивается, Солнце является важнейшим физическим регулятором биологических процессов. Исследования ферментного статуса клеток показало, что интенсивность обмена понижено зимой и достигает максимума летом, а весна и осень различается по уровню и динамике показателей. Природные факторы складываются в общее воздействие среды в конкретном географическом поясе. Ферментный статус клеток крови, его динамика происходит по биологической программе, а другие факторы лишь моделирует биологический процесс.

Из результатов исследований показали, что рождение - яркий рубеж онтогенеза, и этот период повторяется из года в год, а каждый месяц ИГ имеет свою особенность. Выделяются два наиболее положительно характеризующихся месяца - 1 и 4 - в это время по исследуемым показателям наблюдается наибольшая жизнестойкость. Наименее благоприятным для состояния здоровья является 12й месяц ИГ (более вероятны инфекционные заболевания, аллергические заболевания).

4-й месяц ИГ является гомологом первого месяца. Это и есть предполагаемый месяц начала индивидуальной жизни - точка отсчета, для всего онтогенеза.

5-й месяц ИГ выглядит месяцем разборки клеточных структур, катаболизма в фосфолипидных мембран, если считать начало эндогенного года от месяца предполагаемого зачатия, то можно выделить 3 периода. Первые 2 носят характер циклов, когда происходит устранения старых структур, что выражается в повышении активности кислой фосфатазы лимфоцитов, уменьшении разнообразия клеток по интенсивности окисления глицерофосфата - основной части мембранных фосфолипидов. Расчистка внутриклеточного пространства, удаления внеклеточных структур с помощью лизосом. Подготавливает всплеск обмена веществ, разнообразия клеток в последующий месяц (первый месяц после даты рождения). Затем эта функциональна активность сменяется фазой «утомления», усталости, что выражается в активности лишь части популяции клеток, в накоплении резерва клеток с типичной активности ферментов, что выражает реакцию напряжения. Затем цикл повторяется, причем 4й месяц по отношению к дате рождения является началом следующего эндогенного года. Складывается впечатление, что индивидуальный годовой цикл состоит из первого полугодия активного морфогенеза и второго равновесного периода, предназначенного для оптимального взаимодействия со средой.

Фактически значимым в некотором своеобразии развития оказался каждый месяц ИГ. Первый месяц после даты рождения - как у детей, так и у взрослых - предстает своеобразным физиологическим подъемом с максимальной жизнестойкостью. Привлекает внимание у мужчин, 9-й месяц от даты рождения: в этот период происходит как бы омоложение мужчины, причем это «омоложение» увеличивается с возрастом. Однозначно активировано у мальчиков и девочек протекает первый месяц после даты рождения: в этот период вероятность смерти минимально. У девочек выделяются 4 и 6-й, когда вероятность смерти может понизиться.

Известно, что роды предъявляют максимальные требования к функциональному состоянию клеток. Возникает предположение, что на ближайшее развитие ребенка может оказывать влияние фаза годичного эндогенного цикла матери. В течение родов происходит очень быстрая и значительная перестройка ферментного статуса клеток, выражающаяся в активации митохондриальных ферментов, проявлении резко активированных клеток одномоментно с накоплением, а затем и тратой резерва клеток с типичной активностью фермента. Таким образом, в родах участвуют не только клетки специализированных генеративных органов, но и судя по клеткам крови - все клетки организма.

Проанализирована корреляция фазы биологического ритма роженицы в день рождения ребенка и предшествующий день с ферментным статусом детей до 10 лет.

Состояние женщины было закодировано с 1 по 14 балл (1- наименьшая вероятность смерти, 14-й - наибольшая, 7- соответствует паспортному возрасту). Корреляция изучалась с помощью пошаговой регрессии. Девочки и мальчики в равной степени проявили зависимость ферментного статуса лейкоцитов на протяжении всего детства от состояния матери за сутки до рождения. Поскольку у матерей ранжировано физиологическое состояние, то даже плохой балл отражающий повышение риска смерти не только не угрожал неблагоприятным развитием ребенка, но даже предвещал в ранний период активацию ферментов, связанных с дыханием клетки.

Если роды протекали в условиях наиболее «благоприятного» ферментного статуса клеток женщины, то становление ферментного статуса клеток ребенка был замедлено, однако не имело места неблагоприятное снижение активности к отрочеству. Основной интерес представлял переход в течение суток от одного крайнего состояния к другому. При этом могут быть благоприятные и неблагоприятные варианты перехода. Если динамика ферментного статуса матери попадает в резонанс с динамикой ферментного статуса клеток при физиологических родах, то эффект положительный, а если в противофазу - отрицательный.

Изучая эндогенный годовой цикл, мы не исключаем определенное влияние внешней среды на состояние организма. Длительность большинства биологических ритмов совпадает по продолжительности с соответствующими природными. Эти ритмы синхронизируются в состоянии покоя. В тоже время при существенном изменении состояния организма (роды, рождение, заболевание) динамика ферментного статуса клеток происходит по биологической программе, причем физические, химические и социальные факторы среды лишь модулируют биологический процесс. Это затрудняет оценку влияния среды на состояние индивида и, в принципе, может пренебрегаться лечащим врачом. Анализ иерархических биологических и патологических процессов, воздействие внешней среды на организм, а также система положительных и отрицательных ценностей положена в основу индивидуального календаря. Индивидуальный календарь физиологического состояния опирается на природный и биологический годичный цикл ферментного статуса в рамках цитохимической экспертизы, типичную гелиогеографическую и синоптическую ситуации в месте проживания индивида.

Шкала индивидуального календаря может быть построена по любому признаку цитохимической экспертизы. В компьютерных программах, разработанных к настоящему времени, она опирается на вероятность смерти, исходя из колеблющегося биологического возраста индивида.

Более сильное влияние патологического процесса, чем физиологического цикла, должно полностью исключить из регрессионного управления «календарные составляющие» при соединении с биохимическими показателями, однако этого не происходит: лишь более отчетливо проявилось влияние начала и окончание года на уровень цитохимических параметров, причем в том же качестве, как и у здорового ребенка. Развитие ребенка не прерывается, но существенно изменяется патологическим процессом. А у девочек основное влияние эндогенного годичного ритма в наибольшей степени проявляется в первом его полугодии (после даты рождения). При дальнейших исследованиях годового эндогенного цикла необходимо выяснить его связь с многолетними биологическими циклами. По цитохимическим показателям крови у женщин проявляется двухгодичный биологический ритм. Определенно, что каждый второй год данного ритма является менее жизнеспособным (четные годы). Каждый такой год характеризуется более медленным развитием. У мужчин 3-х годичный ритм выявлен по кардинальным параметрам, а 2-х годичный - по второстепенным. Наиболее вероятно зачатие в годы, делящиеся на два и три. Несомненно, что при дальнейшем изучении данного вопроса, следует обращать внимание на совпадение определенных возрастных периодов мужчин и женщин - их многолетних ритмов.

В неблагоприятных условиях в определенные годы многолетних биоритмов возрастает риск заболеваний. Разумеется, эти годы предназначены не для болезней, а для более успешного освоение навыков, разнообразных влияний среды, полезных для дальнейшего онтогенеза. Однако каждый год многолетних биоритмов по показателям цитохимических исследований имеет четко проявляющийся максимум активации ферментного статуса клеток в первый месяц после рождения и четко выделяющийся минимум- месяц предшествующий дате рождения. При заболевании наиболее часто (и благоприятной) реакции программы развития является его ускорение со смещением максимума цитохимических показателей в более ранние сроки (и неизбежным уменьшением этого максимума). Этот сдвиг не является чем то застывшим , при выздоровлении возрастной максимум функции постоянно возвращается к норме. В принципе, это явление предстает защитным механизмом, позволяющим частично избежать увеличения смертности в раннем возрасте. Следует отметить, что пол определяет разные программы развития. Эти программы различаются не только по уровню показателей, но и по времени акрофаз, в организации биоритма. Это в полной мере относиться и к интерпретации критических периодов. Экспертиза качества жизни опирается на весь комплекс исследований иерархической биологической системы, к тому же развернутой во времени - на протяжении всего онтогенеза. Шкала индивидуального календаря физиологического состояния позволяет вычленить своеобразие определенного месяца, поскольку априорно, понятно зависимость конкретного цитохимического показателя от других характеристик ферментного статуса. Соединение биохимических и хронобиологических показателей выявляет, что темпы индивидуального развития ферментного статуса лимфоцитов зависят как от выраженности заболевания, так и от месяцев индивидуального года. В цитохимической оценке здоровье характеризуется жизнеспособностью в отличие от существующей - критерия жизнедеятельности. Для пожилого человека во многом уже реализовавшего свой потенциал, критерий здоровья уже сместился в сторону поддержания устойчивого состояния. В зависимости от месяцев индивидуального года эта задача осложняется или облегчается. Данные о влиянии индивидуального годичного цикла на смертность от сердечнососудистых заболеваний побудили к проведению исследований, посвященных индивидуально годичным аспектам ряда терапевтических и хирургических проблем кардиологии. При оценке результатов имплантации протезов клапанов сердца, проведенной в Кемеровском кардиоцентре 136 больным, выяснилось, что у 21,3 % больных, прооперированных в третьем - десятом месяцах индивидуального года, и у 41,7% больных, прооперированных в течение 11-12го месяцев индивидуального года в госпитальном периоде развился гнойный медиастинит. В то же время ни у одного из 23 больных, прооперированных в первые два месяца это осложнение не развилось. Негнойные осложнения (аритмия сердца, недостаточность кровообращения, тромбоэмболия и др.) в периоде с 4 по 6, и с 7 по 9-й, с 10 по 12-й месяца индивидуального года явились более благоприятными, а последние три месяца - более опасными для протезирования клапанов сердца. На следующем этапе работы была проанализирована частота возникновения периодов нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда у 330 больных ишемической болезнью сердца. Оказалось, что этот показатель достоверно возрастает в 10-12 -й месяцы и - в особенности - в течение 12 месяцев индивидуального года. Тяжесть инфаркта миокарда, развивающегося в 12 и 1-й месяцы, превосходит таковую при возникновении инфаркта миокарда в другие периоды индивидуального года. Так, сорок шесть процентов летальных исходов, восемьдесят процентов случаев недостаточности кровообращения по левожелудочковому типу и тридцати пяти процентах нарушений ритма сердца у трехсот тридцати больных ИБС приходиться на 11, 12 и 1-й месяцы индивидуального года.