Синтез похідних 1,4-дигідропіридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду

Размещено на http://www.allbest.ru/

Зміст

Вступ

Розділ 1. Методи синтезу та біологічна активність похідних 1,4-дигідропіридину з флуоровмісними замісниками

1.1 Будова та загальні способи одержання похідних 1,4-дигідропіридину

1.2 Біологічна активність похідних 1,4-дигідропіридину з флуоровмісними замісниками

Розділ 2. Синтез та дослідження рістрегулюючої активності похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину з флуоровмісними замісниками

2.1 Одержання похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду

2.2 Експериментальна частина

2.3 Дослідження рістрегулюючої активності похідних 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину

Висновки

Список використаних джерел

Вступ

Актуальність теми. Хімія гетероциклічних сполук - одна з галузей органічної хімії, яка інтенсивно розвивається в останній час. Число синтезованих та досліджених речовин гетероциклічного ряду набагато переважає число відомих аліциклічних та карбоциклічних сполук. Зростає значення нітрогеновмісних гетероциклів, завдяки високій та специфічній реакційній здатності та виявленої в них біологічної активності. Особливий інтерес викликають гетероциклічні сполуки ряду 4-феніл-1,4-дигідропіридину. Значне місце серед нових біологічно активних речовин займають препарати, що містять флуоровані замісники. Це пов'язано з тим, що як правило введення перфлуороалкільних та деяких інших флуоровмісних замісників в молекулу лікарського препарату призводить до зменшення токсичності та збільшення стійкості сполуки, при цьому біологічна активність лишається незмінною, або навіть зростає. Нітрогеновмісні гетероцикли з флуорованими замісниками вже зараз використовуються в медицині у якості регуляторів транспорту йонів кальцію через біологічні мембрани.

Мета - здійснити синтез похідних 1,4-дигідропіридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду, з'ясувати механізми проходження реакцій, що лежать в їх основі та дослідити рістрегулюючу активність вказаних сполук.

Завдання:

1) провести аналіз літератури з питання синтезу похідних 1,4-дигідропіридину з флуорованими замісниками;

2) визначити основні способи одержання похідних 1,4-дигідропіридину;

3) синтезувати 4-арилфуро-, 4-арилдифуро-, 4-арилпіроло-, 4-арилдипіроло- та 4-арилфуро-піроло-1,4-дигідропіридини на основі о-трифлуорометилбензальдегіду;

4) дослідити біологічну активність синтезованих сполук.

Об'єкт роботи: методи синтезу нітрогеновмісних гетероциклічних сполук та їх біологічна активність.

Предмет роботи: синтез похідних 1,4-дигідропіридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду.

Структура роботи - робота складається із вступу, двох розділів, висновків, списку використаних джерел (48 найменувань). Робота представлена на 50 сторінках, містить 8 таблиць та 6 рисунків.

Перший розділ - це літературний огляд, в якому описана будова, загальні способи одержання та біологічна активність похідних 1,4-дигідропіридину з флуорованими замісниками. Він включає пояснення синтезу Ганча та його модифікацій, дії біологічних речовин на організм людини і тварин, а також впливу замісників на біологічну активність вказаних сполук.

Другий розділ - це безпосередній синтез похідних 1,4-дигідро- піридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду та визначення рістрегулюючої активності синтезованих сполук.

Як базові реакції для одержання вихідних сполук нами використовувався синтез Ганча. Даний метод полягає у конденсації відповідного альдегіду з в-кетоестером і амоніаком. Наступним бромуванням та замиканням фуранового або пірольного циклу були одержані 4-арилфуро-, 4-арилдифуро-, 4-арилпіроло- та 4-арилдипіроло-1,4-дигідропіридини.

Було проведено вивчення рістрегулюючої активності похідних 1,4-дигідропіридину. Дослідження показали, що синтезовані сполуки проявляють біологічну дію різного ступеня вираженості.

Результати дослідження опубліковані у статті «Синтез та біологічна активність похідних 1,4-дигідропіридину», яка була включена до програми конференції «Сучасні проблеми природничих наук».

Розділ 1. Методи синтезу та біологічна активність похідних 1,4-дигідропіридину з флуоровмісними замісниками

1.1 Будова та загальні способи одержання похідних 1,4-дигідропіридину

Похідні 1,4-дигідропіридину (1,4-ДГП) відомі людству більш ніж сто років, з того часу як Ганч розробив методи їх синтезу. Найбільшого розвитку хімія 1,4-дигідропіридинів досягла після використання в клінічній практиці високоефективного коронародилататора ніфедипіну (адалату, фенігідину) - 2,6-диметил-3,5-диметоксикарбоніл-4-(2?-нітро- феніл)-1,4-дигідропіридину (1.1) [1, 2].

1.1

Для одержання 1,4-ДГП загальної формули (1.2) використовують синтез Ганча [1], що являє собою конденсацію альдегіду???-кетоестеру і амоніаку у співвідношенні 1 : 2 : 1[1, 3]:

1.2

R¹ = CH₃, C₂H₅;

R = 2-CF₃, 3-CF₃, 2-OCHF₂, 4-OCHF₂, 2-SCHF₂, 2-SO₂CF₃, 2-OSO₂CHF₂, 2-OSO₂CHF₃, 4-OSO₂CHF₂.

Також застосовуються різні модифікації синтезу Ганча, основні з яких представлено на рис. 1.1.

Рис. 1.1 Способи одержання 1,4-ДГП

Синтезовано велику кількість похідних 1,4-дигідропіридину з різноманітними варіаціями замісників, що володіють високою серцево-судинною активністю.

Найбільш активними за дією на серцево-судинну систему є 1,4-ДГП з арильними замісниками у положенні 4, найчастіше арил - це заміщений феніл. Такі сполуки одержують конденсацією естерів ацетооцтової кислоти, відповідного альдегіду і амоніаку в розчині етанолу. За таким само способом було отримано сполуку (1.2). Вказано, що 1,4-ДГП типу (1.2) проявляють коронарнорозширювальну та гіпотензивну дію [1, 4, 5].

У порівнянні з ніфедипіном (1.1) вони більш стійкі при зберіганні в твердому вигляді та окисненні у розчинах. 1,4-ДГП з пара-замісниками в арильному радикалі значно менш токсичні, однак їх гіпотензивна та коронаророзширювальна активність дуже мала.

Замісники в 3 та 5 положеннях 1,4-дигідропіридинового кільця мають дуже великий вплив на фармакологічну дію похідних 1,4-ДГП. Не лише заміна однієї естерної групи на іншу, але й заміна її на інші групи призводить до якісних та кількісних змін біологічної активності. Це пов'язано із будовою молекули 1,4-ДГП.

1,4-ДГП, що містять неідентичні замісники у положеннях 3 та 5, володіють такою властивістю, як хіральність. Два енантіомери можуть досить сильно відрізнятися за своєю активністю. Але на прикладах енантіомерно чистих 1,4-ДГП було показано, що несиметричні у положеннях 3 та 5 сполуки є більш активними, ніж симетричні; цікаво те, що більш активні з них ті сполуки в яких більш об'ємна естерна група зліва [6, 7].

В останній час стали отримувати 1,4-ДГП з нетрадиційними замісниками в положеннях 3,5, наприклад з залишками фосфатної кислоти.

Фосфорильовані 4-алкіл-1,4-дигідропіридини одержують з фосфорильованих енамінів і б,в-ненасичених карбонільних сполук. Пізніше були синтезовані багаточисельні похідні фосфорильованих 1,4-ДГП з різноманітними замісниками в дигідропіридиновому кільці (1.3) [1, 8, 9]:

1.3

R = -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH₂CH₂OC₃H₇, -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂C₆H₅;

R¹ = -CH₃, -NHRі, -C₆H₅, -CH₂SC₆H₅, -цикло-(CH₂)₆, -(CH₂)₆, -CH₂OC₆H₄CF₃-м

В результаті розрахунків та рентгеноструктурних аналізів різних похідних 1,4-ДГП типу ніфедіпіну (1.1) вказується, що такі сполуки мають конформацію ванни з 4-арильним замісником, який знаходиться в аксіальному положенні і є ортогональним по відношенню до площини дигідропіридинового кільця (1.4). Окрім того, замісник X має знаходитись по той же бік зв'язку C(4)-Ar, що й атом Гідрогену у C(4), тобто перевага надається синперепланарному ротамеру. Естерні групи знаходяться в екваторіальному положенні. При цьому для оптимальної активності необхідно, щоб карбоніли естерних груп були в цис-трансформації по відношенню до замісників в положенні 2 та 6 дигідропіридинового кільця.

1.4

Велике значення має наявність орто-замісника в 4-арильному ядрі. Він сприяє синперипланарному та ортогональному розміщенню арильного залишку, а також цис/цис конформації естерних груп в 3 та 5 положеннях. Нещодавно було вказано, що в серії 1,4-ДГП (1.5) зі зростанням розміру орто-заміснику в бензеновому кільці найбільш активним як судинорозширюючий агент є 1,4-ДГП із найбільш об'ємним атомом йоду в орто-положенні 4-фенільного кільця [10].

 1.5

Hal = F, Cl, Br, I.

Якщо замісники у положеннях 3 та 5 різні, для біологічної активності необхідно, щоб у цис-конформації була ліва по відношенню до дигідропіридинового кільця естерна група. 1,4-ДГП, що містять неідентичні замісники у положеннях 3 та 5, володіють такою властивістю, як хіральність. Два енантіомери можуть досить сильно відрізнятися за своєю активністю. Але на прикладах енантіомерно чистих 1,4-ДГП було показано, що несиметричні у положеннях 3 та 5 сполуки є більш активними, ніж симетричні; цікаво те, що більш активні з них ті сполуки в яких більш об'ємна естерна група зліва. При зв'язуванні з рецептором права менша естерна група є важливою для утворення водневого зв'язку зі зв'язуючою ділянкою, а більша ліва естерна група завдяки своїй ліпофільності повинна розміщуватися поруч з ліпофільною частиною зв'язуючої ділянки [11].

В основі синтезу сполук з замісниками в положеннях 2 та 6 належить або прямий синтез, або реакції заміщення. Наприклад, 2-метил-3-(2?-нітрооксипропокси-карбоніл)-4-(3?-нітрофеніл)-5-метоксикарбоніл-6-аміно-1,4-дигідро-піридин отримують конденсацією відповідного похідного бензиліденацетооцтової кислоти і амідину (1.6).

1.6

В деяких випадках використовують реакції нуклеофільного заміщення. Наприклад, бромують 1,4-дигідропіридини бромідом перброміду піридинію і в результаті заміщення брому в отриманому 6-бромметилпохідному (іноді без виділення останнього) отримують різні 1,4-дигідропіридини. Як приклад можна привести одержання 2-метил-3,5-диметоксикарбоніл-4-(2?-хлорфеніл)-6-(2-аміноетилтіометил)- 1,4-дигідропіридину (1.7).

1.7

До сполук, що виявляють позитивний іонотропний ефект і є агоністами кальцію, відносяться й 1,4-ДГП, що містять лактонну групу (1.8) [12, 13].

1.8

Ar = C₆H₅-, 2-CF₃C₆H₄-, 3-CF₃C₆H₄-, 2-CHF₂C₆H₄-, 2-CHF₂OC₆H₄-, 2-CHF₂SC₆H₄-;

R = Me, Et, Pr-i.

Міркування щодо 1,4-ДГП, які містять в положенні 3 нітрогрупу, підходять й до даного випадку - лактонну групу можна розглядати, як невеликий за розміром негативно заряджений замісник [14, 15]. Ті ж міркування можна віднести і до сполук, що містять у своєму складі ціаногрупу.

1.2 Біологічна активність похідних 1,4-дигідропіридину з флуоровмісними замісниками

Флуоровмісні лікарські препарати з'явилися біля 50 років тому. Фармацевтичні фірми в Японії, ФРН, США та Франції наполегливо працюють над створенням лікарських препаратів, що містять флуор. Дякуючи успіхам хімії флуороорганічних речовин велика кількість флуорованих проміжних продуктів стали доступні та виробляються у промислових масштабах. Це сприяє інтенсивному розвитку хімії флуоровмісних лікарських речовин.

З кінця 1960-х років у лікуванні хвороб, пов'язаних з високим кров'яним тиском і порушеннями в серцево-судинній системі, почались серйозні позитивні зрушення, так як в цей час на фармацевтичному ринку з'явились перші представники блокаторів кальцієвих каналів. Найцікавішими серед них є похідні 1,4-дигідропіридину, особливо найбільш ефективні препарати були синтезовані в 1980-1990-х роках. На сьогоднішній день вони складають великий фармацевтичний блок вазодиляторів і антигіпертензивних засобів [17, 18].

Похідні 1,4-ДГП володіють кардіоваскулярною, гепатопротекторною, протипухлинною, антимутагенною активністю. Як гіпотензивні засоби із цього класу використовують ніфедіпін (1.1), нітрендипін, ріодипін (форидон) (1.9), нікардипін (1.10) і флуордипін (1.11):

1.9 1.10 1.11

Механізм біодії дигідропіридинів заснований на перекриванні каналів кліткової мембрани, через які із навколишнього середовища клітини (де концентрація йонів кальцію 3·10^-3 М) всередині клітини (концентрація Са²⁺ = 1·10^-7 М) поступають іони кальцію, які викликають різноманітні біореакції, в тому числі скорочення гладеньких м'язів судин. Нормальний зворотній потік відпрацювавших іонів кальцію проти градієнту концентрації забезпечується ферментом кальцій-АТФазою (кальцієвим насосом, який використовує енергію АТФ, отриманої за реакцією: ENE + АТФ > Eng-Ф + АДФ + Е). При порушеннях їх зворотного транспорту із клітини або при дуже інтенсивному їх надходженні всередину її виникає гіпертонія, збільшується навантаження на серцевий м'яз, що може призвести до інфаркту міокарда. Дигідропіридини взаємодіють зі своїми рецепторами (ДГП-рецепторами), які розташовані в безпосередній близькості до кальцієвих каналів і блокують останні. Це призводить до різкого зменшення надходження йонів кальцію в клітину і, таким чином, розслаблення м'язу кров'яної судини, зниження тиску і полегшення роботи серця при ішемічній хворобі та інфарктах [19, 20, 39].

В результаті досліджень, проведених різними авторами, залежності активності похідних 1,4-ДГП від їх структури для ряду модельних систем, у тому числі для гладкої мускулатури стінок судин та серцевого м'яза, вдалося знайти загальні закономірності, які є необхідними для того, щоб похідні 1,4-ДГП виявляли біологічну активність [1, 21]:

1. Необхідна наявність 1,4-дигідропіридинового ядра.

2. Для максимальної активності сполука не повинна містити в першому положенні, тобто біля атому нітрогену 1,4-дигідропіридинового кільця, замісник.

3. Замісники у положеннях 2 або 6 повинні бути низькомолекулярними алкілами, але можлива і заміна алкільної групи на аміно-, ціано- або формільну групи.

4. Оптимальними замісниками у положеннях 3 та 5 є естерні групи, але це можуть бути й інші електронно-акцепторні замісники.

5. У положенні 4 для оптимальної активності має знаходитись арильний залишок. При цьому велике значення має положення замісника у фенільному кільці. Пара-замісники знижують активність, а орто- та мета-замісники підвищують її.

6. Якщо замісники у 3 та 5 положеннях 1,4-дигідропіридинового кільця різні, положення 4 стає хіральним, внаслідок чого енантіомери виявляють різні, а інколи навіть протилежні властивості.

Також було висунете припущення що, найбільш високою активністю володіють 1,4-ДГП, які містять:

1) карбоксильні групи в положеннях 3,5 (переважно метилові або етилові ефіри карбонових кислот);

2) метильні групи в положеннях 2,6;

3) орто-заміщений арильний залишок в положенні 4 1,4-дигідропіридинового кільця. Синтезовано велику кількість 1,4-ДГП з різними варіаціями замісників, які володіють високою серцево-судинною активністю [1, 23].

Але в подальшому було показано, що наявність цих ознак в молекулі 1,4-ДГП необов'язкова [1, 24].

За останні роки синтезовано ряд флуоровмісних аналогів ніфедипіну та інших похідних 1,4-ДГП, що мають фармакологічну дію.

В наш час накопичена велика кількість даних про вплив заміни атомів гідрогену флуором в молекулах сполук на їх біологічні властивості. Введення атомів флуора не завдає помітних стеричних перепон, які змінюють конформацію молекул, і не викликає труднощів їх взаємодії з активними центрами біосубстрату. Заміщення атомів гідрогену в біологічних системах на флуоровмісні аналоги на певній стадії метаболізму призводить до інгібування процесів життєдіяльності патологічних клітин, призупиняє їх розвиток.

Великі можливості для модифікації властивостей лікарських препаратів з'явились в результаті розроблення зручних методів синтезу ароматичних і гетероциклічних сполук з флуоровмісними замісниками. Визначення їх електронної природи, параметрів гідрофобності відкрило нові шляхи напрямленого синтезу біологічно активних сполук. Введення флуоровмісних замісників в препарати призводить до збільшення їх розчинності в ліпідах, що в багатьох випадках підвищує ефективність лікарських препаратів внаслідок полегшення їх транспорту в організмі, проникнення через мембрани, збільшення їх концентрації в ліпідних ділянках [25, 26].

Атом флуору володіє найбільш близькими до атома гідрогену ковалентним та ван-дер-ваальсовим радіусами - 7,2•10^-2 та 3,7•10^-2 нм; 13,5•10^-2 та 12,1•10^-2 нм відповідно. Ван-дер-ваальсовий радіус флуоровмісного замісника, який найбільш часто зустрічається, групи -CF₃ також мало відрізняється від радіусу метильної. Тому введення атомів флуора не створює помітних стеричних перешкод, які змінюють конформацію молекул, та не утруднюють їх взаємодію з активними центрами біосубстрату. Значна енергія зв'язку C-F обумовлює виключну хемо- та біостійкість флуорованих сполук. При правильному визначенні місця введення атомів флуора у молекулу, що володіє біологічною активністю, і мало відбивається на її кислотно-основних та інших властивостях, організм не може відрізнити сполуку, яка містить флуор, від її аналога та засвоює його. Великі можливості для модифікації властивостей лікарських препаратів з'явилися у результаті розробки зручних методів синтезу ароматичних та гетероциклічних сполук з флоуровмісними замісниками. Введення флуоровмісних замісників звичайно приводить до збільшення їхньої розчинності у ліпідах, що у багатьох випадках підвищує ефективність лікарських препаратів внаслідок полегшення їхнього транспорту в організмі, проникнення крізь мембрани [27, 28, 39].

Електронна природа замісника - один з важливих факторів, які необхідно враховувати при створенні лікарських препаратів. Введення флуоровмісних замісників дозволяє, досягати необхідних параметрів, що визначають кислотно-основні властивості сполуки: замість нітрогрупи - групи -SO₂CHF₂ або -SO₂CF₃, замість атомів галогенів - групи -ОCF₃, -ОCF₂Н, -SCF₃, -SCHF₂ або трифлуорометильні групи. Сьогодні синтезовано багато аналогів левоміцетину і висловлено припущення, що для досягнення високої бактерицидної дії необхідна наявність сильного електронноакцепторного замісника в пара-положенні до бокового ланцюга, який дорівнює або перевищує вплив нітрогрупи. Синтез 4-SO₂CF₃- аналога препарату підтвердив це припущення.

Нещодавно при пошуку більш ефективних антигіпертензивних засобів в низці похідних 1,4-ДГП несподівано було відкрита нова нейропротекторна лікарська речовина цереброкраст (1.12) [22, 29, 30]:

1.12

Цереброкраст (1.12) (2,6-диметил-3,5-біс[(2-пропоксиетокси- карбоніл-4-(2-дифторметоксифеніл)]-1,4-дигідропіридин) володіє високою спорідненістю до ДГП-рецепторів, але основним ефектом його дії є посилення функцій головного мозку. Він проявляє нотропну дію, покращуючи пізнавальні здібності і пам'ять, а також нейропротекторну активність (коректуючи вікові, антигіпоксичні і антиалкогольні порушення в нейронах). Цереброкраст відрізняється від німодипіну та інших відомих похідних дигідропіридину наявністю в структурі дифторометоксигрупи, яка підсилює ліпофільність молекули і церебральну селективність вазодилуючої дії. Виявлено його відносна безпека і добра переносимість.

У групі хворих з каротидним ішемічним інсультом, які лікувалися цереброкрастом, тенденція до прискореного і більш повного регресу неврологічних порушень, а також до поліпшення функціонального відновлення відзначена тільки у 22,5% хворих з початковим «м'яким» плином інсульту. У групі хворих зі станом середньої тяжкості виявлена ??тенденція до нормалізації спонтанної біоелектричної активності мозку під впливом цереброкрасту. При важких формах захворювання переваг лікування цереброкрастом не встановлено, більш того, спостерігається тенденція до уповільнення відновних процесів і погіршення клінічного результату інсульту. Нейрофізіологічне моніторування підтвердило клінічні висновки про наростання негативних впливів цереброкрасту при його введенні тяжкохворим з навантаженням ішемічного інсульту і дозволило пояснити його несприятливі ефекти розвитком синдрому «обкрадання» в зоні ішемічного вогнища за рахунок вираженої вазодилатації в перифокальною області [31, 32, 33].

Форидон (1.9) (ріодипін, 2,6-диметил-3,5-дикарбметокси- 4-(о-дифторметоксифеніл)-1,4-дигідропіридин) за хімічною структурою близький до препаратів фенігідину (ніфедипіну) і SKF-24260, які відомі як ефективні гіпотензивні речовини [34].

Детально вивчена дія форидону на функцію серцево-судинної системи різних видів тварин, вивчено механізм дії препарату і проведені його клінічні дослідження. Під впливом форидону знижується загальний периферійний опір. Опір судин серця і мозку знижується в першу чергу. Форидон (1.7) зменшує прояви гострої ішемії міокарда. За механізмом дії форидон є антагоністом йонів кальцію як в дослідах на цілісних тваринах, так і на ізольованих органах. В клінічній практиці форидон проявляє сприятливий терапевтичний ефект при гіпертонічній, ішемічній хворобі серця, не викликаючи істотних побічних явищ. Можливе використання форидону в комбінаціях з іншими судинорозширюючими засобами [35, 36].

Крім того було вивчено вплив сполук (1.13 а-в), (1.14 а-в) на серцево-судинну систему. Скрінінг проведено за загальноприйнятими методиками на інотропну (ізольований міокард), гіпотензивну та гіпертензивну, антимікробну дію (системний рівень, наркотизовані пацюки) [5, 37].



1.13 1.14

а: 2 - NHSO₂CF₃, R = CH₃;

б: 2 - NHSO₂CF₃, R = C₂H₅;

в: 3 - NHSO₂CF₃, R = C₂H₅.

Результати наведено в таблиці 1.1.

Таблиця 1.1 Вплив сполук (1.13 а-в), (1.14 а-в) на серцево-судинну систему

Сполука	Систолічний АТ,%	Діастолічний АТ,%	ЧСС,%	Т,%
1.10 а	-36	-53	-16	-57
1.10 б	-20	-19	+15	0
1.10 в	0	0	-10	-10
1.11 а	-20	-18	+14	0
1.11 б	-14	-21	+16	-22
1.11 в	-7	-10	+12	-15
ніфедипін	-40	-44	-13	-24

Знак «+» або «-» біля відносних значень фармакологічних показників вказує на характер їх змін (порівнюючи з контролем) в результаті дії досліджуваних сполук.

Дослідження показують, що всі сполуки проявляють гіпотензивну дію різного ступеня вираженості. Сполука (1.13 в) не проявляє помітної дії на серцево-судинну систему. Інші сполуки проявляють гіпотензивну та негативну інотропну дію різної вираженості: сполуки (1.13 б, в) - помірний; сполуки (1.13, б) та (1.14 а) - виражений ефект.

Характерною особливістю фармакологічного ефекту 2,6-диметил- 3,5-дикарбометокси-4-[2-N,N-біс(трифлуорметил)амінофеніл]-1,4-ДГП є довготривалість та стійкість ефекту (більше 2 годин).

Враховуючи подібність фармакологічного профілю сполук даної групи та еталонного препарату (ніфедипіну) можливе припущення щодо загального механізму їх дії - блокування входу йонів кальцію до клітини. Таким чином 2,6-диметил - 3,5-дикарбометокси - 4-[2-N, N-біс (трифлуоро-метил) - амінофеніл] - 1,4-дигідропіридин подібний до еталонних антагоністів йонів кальцію не лише за фармакологічним профілем, але й за рівнем активності.

Найбільш відоме похідне 1,4-ДГП, що має здатність відкривати кальцієві канали - препарат BAY K 8644 (1.15). BAY K 8644 посилює напругу ізольованої артерії морської свинки. Вказується, що він посилює струм йонів кальцію особливо за умови негативного потенціалу мембран. За силою дії BAY K 8644 відповідає ніфедипіну, але дія його протилежна за напрямком.

Однак за великої концентрації BAY K 8644 діє, як слабкий вазодилятор. Було знайдено, що властивості агоніста кальцію має енантіомер (S) (-) BAY K 8644 (1.15 а), (R) (+) BAY K 8644 (1.15 б) є слабким антагоністом [39].

1.15 а 1.15 б

Як уже говорилось, 1,4-ДГП є антагоністами йонів кальцію і володіють серцево-судинною активністю. Деякі з них діють селективно, наприклад, 1.16 найбільш активний як периферійний вазодилятор [1].

 1.16

R¹ = о- або м-NO₂;

R² = -СН₃ або -С₂Н₅

Відомо, що фуро-[3,4-b]піридини мають позитивну інотропну дію. З метою пошуку нових кардіотонічних засобів в ряду дифуропіридинів синтезовані невідомі раніше сполуки 1.17-1.22 [16].

1.17-1.22

R = 3-Br (1.17), 4-Br (1.18), 2-F (1.19), 4-I (1.20), 4-OCH₃ (1.21), 2,4-Cl₂ (1.22).

Вплив сполук 1.17-1.22 на силу та частоту серцевих скорочень досліджували в дослідах на ізольованих спонтанно скорочувальних передсердях кролів. Вплив на параметри гемодинаміки досліджували в дослідах на наркотизованих хлоралозою кішках.

Сполука 1.19 з замісником 2-F в арильному кільці викликало збільшення сили скорочень на 75% в концентрації 10^-5 моль.

Сполуки 1.17, 1.18 і 1.22 викликали невелику стимуляцію сили скорочень, а сполука 1.18 і 1.21 не змінювали скорочень передсердя.

Таким чином, найбільш активним кардіотонічною сполукою є дифуропіридин 1.19, однак він поступається відомому препарату - строфантину [16].

Із усього вище згаданого, можна зробити висновок, що найбільшою біологічною активністю володіють флуоровмісні похідні 4-феніл-1,4-дигідропіридинів, в яких флуоровмісні групи вводились в орто- або мета- положення бензенового кільця.

Розділ 2. Синтез та дослідження рістрегулюючої активності похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину з флуоровмісними замісниками

2.1 Одержання похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду

Як базові реакції для одержання 1,4-ДГП нами використовувався синтез Ганча [1]. Вихідні 1,4-дигідропіридини були одержані з о-трифлуорометилбензальдегіду, амоніаку та ацетооцтового естеру при кип'ятінні у водно-етанольному розчині в співвідношенні 1 : 1 : 2 (2.1):

2.1

Ми вважаємо, що в лужному середовищі (внаслідок присутності амоніаку) кетоформа ацетооцтового естеру перетворюється в енольну форму і саме в цьому вигляді вступає в реакцію конденсації з альдегідом та амоніаком (2.2).

2.2

Існує два найбільш правдоподібних припущення про механізм синтезу Ганча [3]. Ці механізми відрізняються між собою лише послідовністю окремих стадій. Згідно з першим припущенням, спочатку одна з молекул ацетооцтового естеру реагує з амоніаком, утворюючи естер ?-амінокротонової кислоти, а інша, взаємодіючи з альдегідом в присутності основи (амоніаку) за Кневенагелем, дає алкіліден-(або ариліден-)-ацетооцтовий естер.

Далі ці два продукти реакції взаємодіють між собою таким чином, що амінокротоновий естер приєднується до подвійного зв'язку алкіліден-(або ариліден-)-ацетооцтового естеру. Ця стадія реакції є окремим випадком добре відомої конденсації Міхаеля:

З іншого боку, утворений в умовах синтезу Ганча алкіліден-(або ариліден-)-ацетооцтовий естер може спочатку вступити в конденсацію Міхаеля з новою молекулою ацетооцтового естеру і утворити 1,5-дикетон; це частково підтверджується тим, що в даному окремому випадку Кневенагелю вдалось показати, що основним продуктом реакції дикетона з амоніаком є похідне циклогексаноліміну [38, 40]:

Розглядаючи замикання піридинового циклу при взаємодії амоніаку з дикетоном, останній звичайно зручніше представляти в енольній формі:

Механізм цієї циклізації, безперечно, полягає в першочерговому приєднанні молекули амоніаку до карбонільної групи, на прикладі того, як це відбувається при синтезі піридину із глутаконового альдегіду і амоніаку. З цієї точки зору синтез Ганча можна вважати окремим випадком загальної реакції конденсації глутаконового діальдегіду [41] :

У роботах Кастрона В.В. та Дубура Г.Я. [42] було досліджено декілька м'яких агентів бромування, і в кінцевому рахунку перевагу було віддано N-бромсукциніміду (NBS).

Бромопохідні 1,4-дигідропіридинів одержані при м'якому бромуванні N-бромсукцинімідом у співвідношенні 1:1 та 1:2:

2.3 2.1 2.4

Бромування похідних 1,4-дигідропіридину відбувається з заміщенням атомів гідрогену СН₃-групи в С-2 і С-6 положеннях.

Активність поведінки цих сполук характеризується кислотністю СН₃-групи в положеннях С-2 і С-6, що пояснюється наявністю електронно-акцепторної групи (-СООС₂Н₅) в положеннях С-3 і С-5, спряженої системи подвійних зв'язків С=С-С=О, та легкістю утворення алільного аніону, тому відбувається заміщення атомів гідрогену СН₃- групи в положеннях С-2 і С-6, а не приєднання по подвійному зв'язку С=С.

Бромуванням 4-арил-1,4-дигідропіридинів (2.1) N-бромсукцинімідом при кімнатній температурі в хлороформі або спирті протягом 1 год. та замиканням:

а) фуранового циклу при кип'ятінні розчинів бромопохідних (2.3, 2.4) протягом 1 год. одержуються 4-арилфуро- (2.5) та 4-арилдифуро- 1,4-дигідропіридини (2.7);

б) пірольного циклу настоюванням бромопохідних (2.3, 2.4,) з водними розчинами амінів при кімнатній температурі одержуються 4-арилпіроло- (2.8) та 4-арилдипіроло-1,4-дигідропіридини (2.9) [1, 42].



2.8 2.3 2.5

2.3 2.4

2.5 2.6

2.9 2.4 2.7

Утворення пірольного циклу здійснюється за механізмом нуклеофільного заміщення при взаємодії бромопохідних 1,4-дигідропіридину з метиламіном, а синтез лактонів похідних 1,4-дигідропіридину відбувається за таким же механізмом при кип'ятінні в спирті або хлороформі бромопохідних 1,4-дигідропіридину.

На першій стадії утворення пірольного циклу відбувається відщеплення йону Br? з утворенням алільного карбкатіону:

Наступна стадія полягає в тому, що до алільного карбкатіону приєднується нуклеофільний реагент - амін (RNH₂) з утворенням проміжного катіону:

Далі відбувається внутрішньомолекулярний амоноліз естерної групи. Протон, відщеплюючись від атома нітрогену, може приєднуватись до карбонільного атома оксигену естерної групи:

Амін нуклеофільно приєднується до атома карбону, що несе позитивний заряд. Атом гідрогену може переміститися до атома оксигену алкоксігрупи з наступним відщепленням молекули спирту та протону аніоном Br^? та утворенням подвійного зв'язку >С=О.

Утворення лактонів похідних 1,4-дигідропіридину відбувається за таким же механізмом: відщеплення аніону Br^? з утворенням стійкого алільного карбкатіону, нуклеофільне приєднання спирту, міграція протону до атома оксигену алкоксігрупи естерного угрупування, відщеплення молекули спирту та внутрішньомолекулярна нуклеофільна атака атома карбону карбонільної групи з відщепленням алкільної групи [40]:

Також синтезують похідні 1,4-ДГП, що містять у своїй молекулі як лактамне, так і лактонне кільця (2.11) [14].

2.10 2.11

R = -CH₃.

Слід зазначити, що наявність замісника в орто-положенні бензенового кільця робить більш стійкою конденсовану гетероциклічну систему, оскільки виходи продуктів у випадку орто-заміщених сполук майже на всіх стадіях вищі, а смолоутворення помітно знижується [1].

2.2 Експериментальна частина

дигідропіридин синтез трифлуорометилбензальдегід

2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл) - 1,4-дигідропіридин

У круглодонну колбу (V=100 см³) зі зворотнім холодильником додати 4,72 мл (0,036 моль) о-трифлуорометилбензальдегіду, 3,9 мл (0,036 моль) розчину амоніаку і 9,17 мл (0,072 моль) ацетооцтового естеру і 20 см³ етилового спирту. Вміст колби кип'ятити на пісковій бані протягом 5 год. Осад, що випав відфільтровують у вакуумі водострумного насосу. Осад перекристалізовують з етилового спирту і води.

Вихід 7,92 г (55,4%).

2-бромометил-3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл)- 6-метил-1,4-дигідропіридин

У круглодонну колбу (V=50 см³) зі зворотнім холодильником та магнітною мішалкою поміщають 1 (0,0025 моль) г 2,6-диметил- 3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,445 г N-бромсукциніміду (0,0025 моль), додають 8 см³ етанолу. Перемішують реакційну суміш протягом 1 год. при кімнатній температурі. Додають воду, залишають на холоді. Осад, що випав відфільтровують у вакуумі водострумного насосу. Осад перекристалізовують з етилового спирту і води.

Вихід 0,52 г (43,697%).

2,6-дибромометил-3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридин

У круглодонну колбу (V=50 см³) зі зворотнім холодильником та магнітною мішалкою поміщають 1 г (0,0025 моль) 2,6-диметил- 3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,89 г (0,005 моль) N-бромсукциніміду, додають 10 см³ етанолу. Перемішують реакційну суміш протягом 1 год. при кімнатній температурі. Додають воду, залишають на холоді. Осад, що випав відфільтровують у вакуумі водострумного насосу. Осад перекристалізовують з етилового спирту і води.

Вихід 0,57 г (41,08%).

6-метил-7-карбоетокси-1-оксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро(фуро)-[3,4-b]-піридин

У круглодонну колбу (V=50 см³) зі зворотним холодильником помістити 1 г (0,0025 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,445 г (0,0025 моль) N-бромсукциніміду і 7 мл хлороформу. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Після цього її кип'ятять протягом 1 год. Осад, що випав відфільтровують у вакуумі водострумного насосу. Осад перекристалізовують з етилового спирту.

Вихід 0,49 г (53,4%).

1,7-диоксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,5,7-тетрагідро(дифуро) [3,4-в; 3,4-е]-піридин

У круглодонну колбу (V=50 см³) зі зворотним холодильником помістити 1 г (0,0025 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,89 г (0,005 моль) N-бромсукциніміду і 8 мл хлороформу. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Після цього її кип'ятять протягом 1 год. Осад, що випав відфільтровують у вакуумі водострумного насосу. Осад перекристалізовують з етилового спирту.

Вихід 0,46 г (54,59%).

6-метил-7-карбоетокси-1-оксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро (піроло)-[3,4-b]-піридин

У круглодонну колбу (V=50 см³) зі зворотним холодильником помістити 1 г (0,0025 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,445 г (0,0025 моль) N-бромсукциніміду і 7 мл етилового спирту. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Потім мішалку замінюють на електроплитку і додають до реагуючої суміші 0,5 см³ розчину метиламіну (w(CH₃NH₂) = 40%, с = 0,91 г/см³). Суміш перемішують протягом 1 год., додають воду, залишають на холоді. Утворюється осад, який перекристалізовують із суміші ацетон - гексан.

Вихід 0,33 г (34,74%).

2,6-диметил-1,7-диоксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро(дипіроло)-[3,4,3,4-b,е]-піридин

У круглодонну колбу (V=50 см³) зі зворотним холодильником помістити 1 г (0,0025 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,89 г (0,005 моль) N-бромсукциніміду і 8 мл етилового спирту. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Потім мішалку замінюють на електроплитку і додають до реагуючої суміші 1 см³ розчину метиламіну (w(CH₃NH₂) = 40%, с = 0,91 г/см³). Суміш перемішують протягом 1 год., додають воду, залишають на холоді. Утворюється осад, який перекристалізовують із суміші ацетон - гексан.

Вихід 0,29 г (32,2%).

6-етил-7-карбоетокси-1-оксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро(піроло)-[3,4-b]-піридин

У круглодонну колбу (V=50 см³) зі зворотним холодильником помістити 0,397 г (0,001 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,178 г (0,001 моль) N-бромсукциніміду і 7 мл етилового спирту. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Потім мішалку замінюють на електроплитку і додають до реагуючої суміші 0,5 см³ розчину етиламіну (w(C₂H₅NH₂) = 70%, с = 0,803 г/см³). Суміш перемішують протягом 1 год., додають воду, залишають на холоді. Утворюється осад, який перекристалізовують із суміші ацетон - гексан.

Вихід 0,30 г (30,46%).

2,6-диетил-1,7-диоксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро(дипіроло)-[3,4,3,4-b,е]-піридин

У круглодонну колбу (V=50 см³) зі зворотним холодильником помістити 0,397 г (0,001 моль) 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси- 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, 0,356 г (0,002 моль) N-бромсукциніміду і 8 мл етилового спирту. Закріпити колбу на магнітній мішалці і перемішувати реакційну суміш протягом 1 год. Потім мішалку замінюють на електроплитку і додають до реагуючої суміші 1 см³ розчину етиламіну (w(C₂H₅NH₂) = 70%, с = 0,803 г/см³). Суміш перемішують протягом 1 год., додають воду, залишають на холоді. Утворюється осад, який перекристалізовують із суміші ацетон - гексан.

Вихід 0,32 г (32,74%).

Фуро [3,4-в] - піроло [3,4-е] - (о-трифлуорометилфеніл) - 1,4-дигідропіридин

У круглодонну колбу (V=50 см³) зі зворотнім холодильником та магнітною мішалкою поміщають 2,936 г (0,008 моль) 6-метил- 7-карбоетокси-1-оксо-8-(о-трифлуорометилфеніл)-1,3,4,5,7,8-гексагідро- (фуро)-[3,4-b]-піридину, 1,424 г N-бромсукциніміду (0,008 моль), додають 10 см³ етанолу. Перемішують реакційну суміш протягом 1 год. при кімнатній температурі. Потім мішалку замінюють на електроплитку і додають до реагуючої суміші 6 см³ розчину метиламіну (w(CH₃NH₂) = 40%, с = 0,91 г/см³). Суміш перемішують протягом 1 год., додають воду, залишають на холоді. Утворюється осад, який перекристалізовують із суміші ацетон - гексан.

Вихід 0,896 г (33,53%).

Таблиця 2.1 Виходи та константи одержаних 4-арил-1,4-дигідропіридинів

Сполука	Брутто формула	М, г/моль	Вихід,%	Т. пл., 0С	Розчинник для кристалізації
2.1	C20H22O4N1F3	397	55,4	144-147	етиловий спирт-вода
2.3	C20H21O4N1F3Br1	476	43,697	170	етиловий спирт-вода
2.4	С20H20O4N1F3Br2	555	41,08	129	етиловий спирт-вода
2.5	C18H16O4N1F3	367	53,4	180	етиловий спирт
2.7	C16H10O4N1F3	337	54,59	292-293	етиловий спирт
2.8 а	C19H19O3N2F3	380	34,74	216	ацетон - гексан
2.8 б	C20H21O3N2F3	394	30,46	274	ацетон - гексан
2.9 а	C18H16O2N3F3	363	32,2	223	ацетон - гексан
2.9 б	C21H20O2N3F3	403	32,74	287	ацетон - гексан
2.11 а	C17H13O3N2F3	350	33,53	259	ацетон - гексан

Таблиця 2.2 Данні елементного аналізу деяких 4-арил-1,4-дигідропіридинів

Сполука	Брутто формула	Знайдено,%	Розраховано,%
		С	H	N	F	C	H	N	F
2.1	C20H22O4N1F3	58,9	5,51	5,47	14,29	60,45	5,54	3,53	14,36
2.5	C18H16O4N1F3	58,8	4,38	3,79	15,57	58,86	4,36	3,81	15,53
2.7	C16H10O4N1F3	57,1	2,92	4,17	16,87	56,97	2,97	4,15	16,91
2.8 а	С19H19O3N2F3	58,6	5,08	7,33	14,4	60	5	7,37	15

2.3 Дослідження рістрегулюючої активності похідних 4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину

Проведено вивчення біологічної активності синтезованих похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину на проростках озимої пшениці та томату.

Математична обробка даних

Статистична обробка отриманих результатів включала обчислення середньої арифметичної величини (x), середнього квадратичного відхилення (у), помилки середньої арифметичної (m), різниці між середніми арифметичними варіантів (d), достовірності за критерієм Ст'юдента середньої арифметичної (t_x), та різниці між варіантами (t_d). Визначення цих параметрів проводилось за наступними формулами:

х =

n - кількість отриманих даних.

у

m =

d = x₁ - x₂

де х₁ та х₂ - середні арифметичні величини контрольного та дослідного варіантів.

T_x =

t_d =

де m₁ та m₂ - помилки середньої арифметичної контрольного та дослідного варіантів [47, 48].

Вплив передобробки насіння озимої пшениці розчинами одержаних гетероциклів

Для з'ясування впливу передобробки насіння розчинами досліджуваних речовин на проростання та ріст проростків озимої пшениці, насіння стерилізували у розчині Са(ОСl)₂ (15 хв.), замочували протягом п'яти хвилин в розчинах досліджуваної речовини, з додаванням плівкоутворювача; у контрольному варіанті насіння замочували у дистильованій воді, а також у розчині етилового спирту (5 см³ спирту і 95 см³ дистильованої води), після чого культивували в універсальній ґрунтосуміші, протягом 2-х тижнів при 9-годинному фотоперіоді. Ріст та розвиток проростків оцінювали за такими біометричними показниками: висота пагону, довжина кореня, маса проростків [45, 46].

Дослід №1

 2.1

Контроль №1 - дистильована вода.

Контроль №2 - дистильована вода та етиловий спирт.

1. - 1•10^-4 моль/дм³ (2.1);

2. - 1•10^-5 моль/дм³ (2.1);

3. - 1•10^-6 моль/дм³ (2.1);

4. - 1•10^-7 моль/дм³ (2.1);

5. - 1•10^-8 моль/дм³ (2.1).

Спостереження показали, що досліджувана сполука (2.1), в залежності від концентрації, проявляє рістрегулюючу дію різного ступеня вираженості. За результатами проведених випробувань встановлено:

1) показник «висота пагону» достовірно зменшувався у варіантах з сполукою (2.1) у всіх концентраціях;

2) сполука (2.1) сприяє збільшенню маси проростків пшениці, але варіант (2.1) з С = 1•10^-5 моль/дм³ у цьому відношенні переважає над іншими сполуками;

3) сполука (2.1) з С = 1•10^-6 моль/дм³ здійснює негативний вплив на масу проростків пшениці.

Результати дослідження представлені в таблиці 2.3 та рис. 2.1.

Таким чином, при замочуванні насіння пшениці у розчині 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4-(о-трифлуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину, найбільший вплив спостерігався на масу рослин.

Таблиця 2.3 Зміна біометричних параметрів при передобробці насіння озимої пшениці розчинами 2,6-диметил-3,5-дикарбоетокси-4-(о-три- флуорометилфеніл)-1,4-дигідропіридину (2.1) при вирощуванні у ґрунті

Варіант	Висота пагону	Довжина кореня	Маса
	мм	%	мм	%	мг	%
(Контроль №1)	181,2±10,3		181,3±12,9		353±33,6
(Контроль №2)	198,4±5,2		178,8±14,7		389±27,9
1. 2.1	155,3±6,63	-21	219,7±11,8	18,7	359±29,5	-6,9
2. 2.1	159,4±5,31	-17,8	243,4±19,7	30,8	548,6±90,72	38,8
3. 2.1	157,5±4,41	-22,1	236±14,36	22,78	221,8±16,2	-41,7
4. 2.1	162,5±8,04	-14,5	225,7±13,45	21,4	408±42,3	3,5
5. 2.1	160,7±7,84	-13,7	223,7±12,66	20,5	403±41,7	3,1

Рис. 2.1 Зміна біометричних параметрів при передобробці насіння озимої пшениці розчинами похідних 1,4-дигідропіридину (Контроль №1), (Контроль №2), (1. 2.1), (2. 2.1), (3. 2.1), (4. 2.1), (5. 2.1) при вирощуванні у ґрунті

Дослід №2

2.1 2.3 2.5 2.8 а

Контроль №1 - дистильована вода.

Контроль №2 - дистильована вода та етиловий спирт.

1. - 1•10^-4 моль/дм³ (2.1);

2. - 1•10^-4 моль/дм³ (2.3);

3. - 1•10^-4 моль/дм³ (2.5);

4. - 1•10^-4 моль/дм³ (2.8 а);

5. - 1•10^-5 моль/дм³ (2.1);

6. - 1•10^-5 моль/дм³ (2.3);

7. - 1•10^-5 моль/дм³ (2.5);

8. - 1•10^-5 моль/дм³ (2.8 а).

Спостереження показали, що досліджені сполуки проявляють рістрегулюючу дію різного ступеня вираженості. За результатами проведених випробувань встановлено:

1) параметр «висота пагону» зростав, але у варіантах зі сполукою (2.8 а) з С = 1•10^-4 моль/дм³ і С = 1•10^-5 моль/дм³ цей показник виражається у збільшенні ростової активності пагонів проростків пшениці;

2) речовини ряду (2.1-2.8 а) з С = 1•10^-4 моль/дм³ і С = 1•10^-5 моль/дм³ позитивно впливають на ростову активність коренів проростків пшениці, особливо цей вплив проявляється у сполуці (2.8 а) з С = 1•10^-4 моль/дм³ і С = 1•10^-5 моль/дм³ та у сполуці (2.1) з С = 1•10^-5 моль/дм³ ;

3) показник «маса проростку» достовірно збільшувався у варіантах зі сполукою (2.1) з С = 1•10^-4 моль/дм³ і С = 1•10^-5 моль/дм³;

4) речовина (2.5) з С = 1•10^-4 моль/дм³ і С = 1•10^-5 моль/дм³ здійснює негативний вплив на довжину коренів проростків пшениці.

Результати дослідження представлені в таблиці 2.4 та рис. 2.2.

Таблиця 2.4 Зміна біометричних параметрів при передобробці насіння озимої пшениці розчинами 1,4-дигідропіридину (1. 2.1), (2. 2.3), (3. 2.5), (4. 2.8), (5. 2.1), (6. 2.3), (7. 2.5), (2. 2.8) при вирощуванні у ґрунті

Варіант	Висота пагону	Довжина кореня	Маса
	мм	%	мм	%	мг	%
(Контроль №1)	282,5±6,16		165,9±10,94		423±25,74
(Контроль №2)	239,3±19,02		137,5±11,81		283,3±19,61
Речовини з концентрацією С = 1•10-4 моль/дм3
1. 2.1	300,57±23,57	25,6	239±7,77	73,81	424,6±0,57	49,88
2. 2.3	250±17,71	4,44	236,3±13,37	71,85	322,1±1,60	13,695
3. 2.5	308,6±19,20	28,96	183±18,20	33,09	309,5±18,56	9,25
4. 2.8 а	393,6±17,86	64,48	371,6±17,19	170,25	359,3±19,70	26,8
Речовини з концентрацією С = 1•10-5 моль/дм3
5. 2.1	290±25,36	21,19	283,75±26,56	106,36	422,3±3,42	49,06
6. 2.3	277,6±17,62	16	226,7±14,98	64,87	259,16±25,70	-8,52
7. 2.5	296±20,38	23,69	151,75±7,97	10,36	298,25±29,09	5,28
8. 2.8 а	411,8±7,45	72,085	346,4±25,63	151,9	400,4±22,15	42,33

Рис. 2.2 Зміна біометричних параметрів при передобробці насіння озимої пшениці розчинами похідних 1,4-дигідропіридину (Контроль №1), (Контроль №2), (1. 2.1), (2. 2.3), (3. 2.5), (4. 2.8 а), (5. 2.1), (6. 2.3), (7. 2.5), (2. 2.8 а) при вирощуванні у ґрунті

Таким чином, при замочуванні насіння у розчинах монозаміщених 1,4-дигідропіридинів найбільший вплив спостерігався на масу рослин та на висоту пагона.

Дослід №3

Контроль №1 - дистильована вода.

Контроль №2 - дистильована вода та етиловий спирт.

1. - 1•10^-4 моль/дм³ (2.1);

2. - 1•10^-4 моль/дм³ (2.4);

3. - 1•10^-4 моль/дм³ (2.7);

4. - 1•10^-4 моль/дм³ (2.9 а);

5. - 1•10^-5 моль/дм³ (2.1);

6. - 1•10^-5 моль/дм³ (2.4);

7. - 1•10^-5 моль/дм³ (2.7);

8. - 1•10^-5 моль/дм³ (2.9 а).

2.1 2.4 2.7 2.9 а

Спостереження показали, що досліджені сполуки проявляють рістрегулюючу дію різного ступеня вираженості. За результатами проведених випробувань встановлено:

1) речовини ряду (2.1-2.9 а) з С = 1•10^-4 моль/дм³ і С = 1•10^-5 моль/дм³ позитивно впливають на ростову активність коренів проростків пшениці, особливо цей вплив проявляється у речовині (2.1) з С = 1•10^-4 моль/дм³ і С = 1•10^-5 моль/дм³ та у речовині (2.9 а) з С = 1•10^-4 моль/дм³;

2) речовини ряду (2.1-2.9 а) з С = 1•10^-4 моль/дм³ і С = 1•10^-5 моль/дм³ не здійснюють суттєвого впливу на ростову активність пагонів проростків пшениці;

3) речовини ряду (2.1-2.9 а) з С = 1•10^-4 моль/дм³ і С = 1•10^-5 моль/дм³ суттєво не впливають на збільшення маси рослин пшениці;

4) сполука (2.4) з С = 1•10^-4 моль/дм³ негативно впливає на масу проростків пшениці.

Результати дослідження представлені в таблиці 2.5 та рис. 2.3.

Таблиця 2.5 Зміна біометричних параметрів при передобробці насіння озимої пшениці розчинами 1,4-дигідропіридину (1. 2.1), (2. 2.4), (3. 2.7), (4. 2.9 а), (5. 2.1), (6. 2.4), (7. 2.7), (8. 2.9 а) при вирощуванні у ґрунті