Анализ качества лекарственных препаратов и лекарственных форм группы ненаркотических анальгетиков, содержащих производные пиразола (анальгин), пара-аминофенола (парацетамол)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Курсовая работа

Анализ качества лекарственных препаратов и лекарственных форм группы ненаркотических анальгетиков, содержащих производные пиразола (анальгин), пара-аминофенола (парацетамол)

Подгурская Д.А



Введение

парацетамол анальгетик анальгин лекарственный

Актуальность темы. Боль - одна из самых распространенных жалоб, заставляющих больного обратиться к врачу, - почти всегда свидетельствует о наличии патологического процесса. В любую терапевтическую схему должно входить как лечение основного заболевания, так и устранение боли. Адекватное лечение острой боли важно для того, чтобы предупредить ее переход в хроническую форму.

Ненаркотические анальгетики - препараты, относящиеся к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), но основными эффектами которых являются обезболивающий и жаропонижающий.

Последние годы отмечены появлением многочисленных препаратов ненаркотических (ННА) или неопиоидных анальгетиков. Более 200 торговых названий ННА прошли регистрацию в Фармакологическом комитете Минздрава РФ и активно внедряются на фармацевтический рынок России. Из них половину средств составляют препараты анальгина (около 40%) и парацетамола (более 50%). Оставшаяся половина представлена менее распространенными средствами (ибупрофен, напроксен, кеторолак и пр.). Четкая ориентация во всем многообразии ННА осложняется еще и тем, что многие агенты, обладающие в частности выраженным жаропонижающим эффектом (так называемые анальгетики - антипиретики, например, парацетамол или анальгин), входят в состав комбинированных препаратов, которые предназначены для симптоматической терапии «простудных» заболеваний (ОРЗ). Среди данных препаратов наибольшее распространение получили «Колдрекс», «Колдрекс найт», «Колдрекс хотрем», «Инфлубене», «Лорейн», «Фервекс», «Аспирин-С» и др.

Упоминания о фальсифицированных препаратах встречаются в документах, датируемых еще IV веком до нашей эры. Проблема фальсификации лекарств прошла через века и дошла до наших дней.

Поэтому анализ качества и безопасности данной продукции является весьма актуальной проблемой.

Цель работы: исследовать некоторые показатели качества таблеток анальгина и парацетамола различных производителей и на основании проведенных испытаний сделать выводы о соответствии лекарственных средств Нормативной Документации.

Задачи исследования:

1. Изучение литературных источников и Нормативно-технической документации (Фармакопейных статей) по теме исследования

2. Изучение различных методов определения качественного и количественного состава, а также показателей чистоты лекарственных форм анальгина и парацетамола.

3. Определение подлинности таблеток анальгина и парацетамола различных производителей при помощи характерных качественных реакций.

4. Оценка полученных результатов в соответствии с Нормативно-технической документацией.

Объекты исследования: таблетки

1) Анальгин -500 мг, №10, ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод», Россия, г. Ирбит

2) Анальгин -500 мг, №10, Украина, г. Тернополь

3) Анальгин - 500 мг, №10, Молдова, с. Долинное

4) Парацетамол - 500 мг №20 - производитель «RNP Pharmaceuticals» ООО Р. Молдова

5) Парацетамол - 500 мг №10 - производитель ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод» Россия, г. Тюмень.



1. Обзор литературы

1.1 Классификация ненаркотических анальгетиков

Анальгетики - препараты, избирательно подавляющие болевую чувствительность, они не выключают сознания и не угнетают другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики, их подразделяют:

I. Средства преимущественно центрального действия.

А. Наркотические (опиоидные) анальгетики

Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью.

II. Средства преимущественно периферического действия.

В отличие от наркотических, ненаркотические анальгетики не обладают седативным и снотворным эффектами. Эйфория, привыкание и лекарственная зависимость при их применении не возникают.

Большинство препаратов этой группы характеризуются 3 основными видами действия: анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим.

Ненаркотические анальгетики - средства, снижающие восприятие боли без заметного нарушения других функций центральной нервной системы и лишенные (в отличие от наркотических анальгетиков) психотропного действия (а значит, и наркогенности), угнетающего влияния на нервные центры, что позволяет их применять более широко и длительно. Однако их обезболивающее действие существенно слабее, а при болях травматического и висцерального характера они практически неэффективны.

Классификация ненаркотических анальгетиков

I. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), салицилат натрия, ацелизин, салициламид, метилсалицилат. Представители этой группы характеризуются низкой токсичностью, но заметным раздражающим действием (опасность язвообразования и кровотечений). Препараты данной группы противопоказаны детям до 12 лет.

II. Производные пиразолона: анальгин (метамезол), амидопирин (аминофеназон), бутадион (фенилбутазон), антипирин (феназон). Препараты имеют малую широту терапевтического действия, угнетают кроветворение, поэтому не назначаются длительно. Анальгин ввиду хорошей водорастворимости применяется внутримышечно, подкожно и внутривенно для экстренного обезболивания и лечения гипертермии, амидопирин повышает судорожную готовность у детей младшего возраста и уменьшает диурез.

III. Производные пара-аминофенола: фенацетин и парацетамол. Представители этой группы лишены противовоспалительной активности, антиагрегантного и антиревматического действия. Практически не вызывают язвообразования, не угнетают функцию почек, не повышают судорожную активность мозга. Парацетамол является средством выбора при лечении гипертермии, особенно у детей. Фенацетин при длительном применении вызывает нефрит.

IV. Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, стодолак. Индометацин является эталоном по части противовоспалительной активности (максимальная), но вмешивается в обмен медиаторов мозга (снижает уровень ГАМК) и провоцирует бессонницу, возбуждение, гипертонию, судороги, обострение психозов. Сулиндак превращается в индометацин в организме больного, имеет более длительное и замедленное действие.

V. Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен). Этот препарат редко вызывает язвообразование и применяется главным образом как противовоспалительное и противоревматическое средство.

VI. Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, пирпрофен, тиапрофеновая кислота, кетопрофен. Ибупрофен сходен с диклофенаком; напроксен и пиропрофен дают больший противовоспалительный эффект

VII. Производные фенамовой (антраниловой) кислоты: мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота. Мефенамовая кислота применяется главным образом как обезболивающее и жаропонижающее средство; флуфенамовая - как противовоспалительное средство (слабый анальгетик).

VIII. Оксикамы: пироксикам, лороксикам (ксефокам), теноксикам, селективный. Препараты отличаются длительностью (12-24 ч) действия и способностью хорошо проникать в воспаленные ткани.

IX. Разные препараты. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 - набулитон, нимесулид (найз), кислота нифлумовая - по своим свойствам близки к мефенамовой кислоте; высокоактивные ингибиторы ЦОГ-2 - целекоксиб (целебрекс), виокс (дифиунизал - производное салициловой кислоты) - оказывают пролонгированное противовоспалительное и анальгезирующее действие.

Производное пирролизинкарбоксиловой кислоты - кеторолак (кеторол) - обладает выраженным анальгезирующим эффектом.

X. Разные средства, оказывающие противовоспалительное действие: димексид, мефенамина натриевая соль, желчь медицинская, битофит. Эти препараты применяются местно при болевых синдромах в ревматологии и при заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Чистыми антипиретиками являются производные пара-аминофенола и салициловой кислоты.

1.2 История открытия ненаркотических анальгетиков

В народной медицине для снятия боли и жара издавна использовали кору ивы. Впоследствии установили, что активным ингредиентом коры ивы является салицин, который при гидролизе превращается в салициловую кислоту.

Ацетилсалициловая кислота была синтезирована еще в 1853 году, но она не применялась в медицине до 1899 года, пока не были накоплены данные по ее эффективности при артрите и хорошей переносимости. И только после этого появился первый препарат ацетилсалициловой кислоты, который ныне известен во всем мире как Аспирин. С тех пор синтезировано множество соединений различной химической природы, которые подавляют болевые ощущения без нарушения (потери) сознания. Эти средства называются анальгетиками. Те из них, которые не вызывают пристрастия и в терапевтических дозах не угнетают деятельность мозга, называются ненаркотическими анальгетиками.

Немецкий химик Людвиг Кнорр был учеником Эмиля Фишера, лауреата Нобелевской премии по химии в 1902 году. В 1880-х годах Людвиг Кнорр пытался синтезировать из фенилгидразина производные хинолона, а вместо этого синтезировал производное пиразола, которое после метилирования он превратил в феназон, также называемый антипирин. Антипирин считается «отцом» всех современных жаропонижающих анальгетиков. Продажи этого препараты были очень большими, и в 1890-х годах химики из компании TeerfarbenfabrikMeister, Lucius&Co. (предшественник Hoechst AG, которая затем стала фармацевтической компанией Sanofi) создали другое производное, названное пирамидоном, которые было в три раза активнее за антипирин. В 1893 году Фридрихом Штольцем в Hoechst AG было создано производное антипирина - аминопирин. Позже, химики из Hoechst AG создали производное под названием мелубрин (аминометансульфонат натриевая соль антипирина), который начал применяться в 1913 году. В 1920 году, незадолго до смерти, Людвиг Кнорр синтезировал метамизол, который является метиловым производным мелубрина. На фармацевтический рынок метамизол вышел в 1922 году, уже после смерти своего изобретателя, под названием Novalgin. Выпускала препарат фармацевтическая компания Hoechst AG.

История открытия парацетамола. Ацетанилид был первым производным анилина, у которого случайно обнаружились болеутоляющие и жаропонижающие свойства. Он был быстро внедрён в медицинскую практику под названием Antifebrin в 1886 году. Но его токсические эффекты, самым опасным из которых был цианоз вследствие метгемоглобинемии, привели к поиску менее токсичных производных анилина. Harmon Northrop Morse синтезировал парацетамол в Университете Джонса Хопкинса в реакции восстановления р-нитрофенола оловом в ледяной уксусной кислоте уже в 1877 году, но только в 1887 году клинический фармаколог Джозеф фон Меринг испытал парацетамол на пациентах. В 1893 году фон Меринг опубликовал статью, где сообщалось о результатах клинического применения парацетамола и фенацетина, другого производного анилина. Фон Меринг утверждал, что, в отличие от фенацетина, парацетамол обладает некоторой способностью вызывать метгемоглобинемию. Парацетамол затем был быстро отвергнут в пользу фенацетина. Продажи фенацетина начала Bayer как лидирующая в то время фармацевтическая компания. Внедрённый в медицину Генрихом Дрезером в 1899 году, фенацетин был популярен на протяжении многих десятилетий, особенно в широко рекламируемой безрецептурной «микстуре от головной боли», обычно содержащей фенацетин, аминопириновое производное аспирина, кофеин, а иногда и барбитураты. Полвека результаты работ Меринга не вызывали сомнений, пока две команды исследователей из США не проанализировали метаболизм ацетанилида и парацетамола. В 1947 году Дэвид Лестер и Леон Гринберг обнаружили убедительные доказательства, что парацетамол является одним из основных метаболитов ацетанилида в крови человека и по результатам последующих исследований они сообщили, что большие дозы парацетамола, которые получали белые крысы, не вызывают метгемоглобинемии. В трёх статьях, опубликованных в сентябре 1948 в Журнале Фармакологии и Экспериментальной Терапии (англ. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), Бернард Броди, Джулиус Аксельрод и Фредерик Флинн, используя более точные методы, подтвердили, что парацетамол является основным метаболитом ацетанилида в крови человека и установили, что он обладает столь же эффективным болеутоляющим эффектом, как и его предшественник. Они также предположили, что метгемоглобинемия возникает у людей в основном под действием другого метаболита - фенилгидроксиламина. В 1949 году установлено, что фенацетин также метаболизируется в парацетамол. Это привело к «повторному открытию» парацетамола. Было высказано предположение, что загрязнение парацетамола 4-аминофенолом (веществом, из которого он был синтезирован фон Мерингом) могло стать причиной ложных выводов. Парацетамол был впервые предложен к продаже в США в 1953 году компанией Стерлинг-Уинтроп (англ. Sterling-Winthrop Co.), которая позиционировала его как более безопасный для детей и людей с язвами, чем аспирин. В 1955 году в США компанией «McNeil Laboratories» начались продажи парацетамола под одной из самых известных в США торговой маркой «Тайленол», как болеутоляющее и жаропонижающее лекарство для детей (Tylenol Children's Elixir) - слово «tylenol» произошло от сокращения para-acetylaminophenol. В Великобритании парацетамол поступил в продажу в 1956 году, тогда он выпускался отделением Sterling Drug Inc. компании Frederick Stearns & Co под маркой «Панадол». В то время «Панадол» отпускался из аптек только по рецепту (в настоящее время он является безрецептурным препаратом), но его рекламировали как безопасное для слизистой желудка средство, в то время как популярный в те годы «Аспирин» раздражал слизистую. В настоящее время препарат «Панадол» в различных формах (таблетки, растворимые таблетки, суппозитории, суспензия) выпускается группой компаний GlaxoSmithKline. Парацетамол относительно широко стали применять после изъятия из оборота амидопирина и фенацетина. Появилось множество парацетамол содержащих комбинированных лекарственных форм, в том числе в сочетаниях с ацетилсалициловой кислотой, анальгином, кодеином, кофеином и другими препаратами. Исследования осложнений, вызываемых парацетамолом, велись в США несколько лет. Вопрос был поставлен на контроль FDA в связи с участившимися случаями передозировки, вызывающей поражение печени. Согласно официальным данным, употребление парацетамола - самая распространённая в США причина возникновения поражения печени. Ежегодно к врачам с таким диагнозом попадают 56 тыс. человек, в среднем 458 случаев заканчиваются летально.

1.3 Свойства (описание и растворимость) анальгина и парацетамола

Парацетамол - Paracetamolum - n-ацетаминофенол

Белый или белый с кремоватым или розоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Трудно растворим в воде, легко растворим в спирте, практически не растворим в эфире.

Метамизол-натрий (анальгин) - Metamizolum natrium (analginum)-

1-Фенил - 2,3 - диметил-4-метиламино-пиразолон-5-1N-метансульфонат натрия:

Белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок. В присутствии влаги быстро разлагается. Растворим в 1,5 частях воды, 160 частях 95% спирта, практически нерастворим в эфире, хлороформе, ацетоне.



1.4 Получение анальгина и парацетамола

Получение парацетамола

Синтез парацетамола выполняют ацетилированием пара-аминофенола:

п-Аминофенол получают электролитическим восстановлением нитробензола или из п-нитрохлорбензола:

В процессе синтеза п-аминофенола п-нитрохлорбензол частично гидрируется и ацетилируется, образуя весьма токсическое вещество - п-хлорацетанилид:



Известен также способ синтеза парацетамола из фенола:

Получение метамизола натрия (анальгина)

Исходным сырьем для получения анальгина служит антипирин, который также является производным пиразола. Затем получают аминоантипирин.

Далее схема синтеза следующая:



Раствор упаривают. Анальгин перекристаллизовывают из воды, промывают спиртом и сушат.

1.5 Критерии чистоты анальгина и парацетамола

Чистота: В парацетамоле допускаются:

n-аминофенол, который определяют количественно нитритометрически; n-хлорацетанилид; определяют методом ТСХ.

Кислотность. 0,5 г препарата встряхивают в течение 2 минут с 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и фильтруют. К фильтрату прибавляют одну каплю раствора метилового красного. В случае появления розового окрашивания оно должно переходить в желтое от прибавления не более 0,05 мл 0,05 н. раствора едкого натра.

Хлориды. 0,5 г препарата взбалтывают в течение 2 минут с 25 мл воды и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105° до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины: Не более 0,1 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции 10 мг/мл.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Для субстанции анальгина проводят следующие испытания

*Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды должен быть прозрачным.

*Цветность раствора. 6,25 г. субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора свежепрокипяченной и охлажденной водой до метки и перемешивают (испытуемый раствор). Не более чем через 10 мин проводят испытание одним из методов.

А. Окраска испытуемого раствора не должна превышать эталон GY₆. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Степень окраски жидкостей».

Б. Оптическая плотность испытуемого раствора, измеренная в кювете с толщиной слоя 10 мм при длине волны 400 нм относительно воды, должна быть не более 0,1.

рН. От 6,0 до 7,5 (10% раствор). Определение проводят потенциометрически в соответствии с требованиями ОФС «Ионометрия».

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Потеря в массе при высушивании. От 4,7% до 5,5%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1, из точной навески около 0,5 г субстанции.

Хлориды. 0,5 г субстанции помещают в коническую колбу вместимо-стью 50 мл, растворяют в 10 мл воды, прибавляют 5 мл азотной кислоты разведенной 16% и осторожно кипятят в течение 5 мин. После охлаждения раствор переносят в пробирку, содержащую 0,15 мл 0,1 М раствора серебра нитрата, доводят объем раствора водой до 10 мл и через 1 мин просматривают в проходящем свете.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Не должно быть опалесценции, превышающей опалесценцию, наблюдаемую в контрольном опыте.

Примечание. Раздел «Хлориды» вводят при необходимости в зависимости от способа получения субстанции.

Сульфаты. Не более 0,1%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Сульфаты». 0,1 г субстанции растворяют в 10 мл воды.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 0,5 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Предельное содержание не более 0,14 ЕЭ на 1 мг анальгина.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 10 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 4 раза.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

1.6 Количественное определение анальгина и парацетамола

Количественное определение парацетамола

Фармакопейный метод - Нитритометрия.

Около 0,25 г. (точная навеска) субстанции кипятят с обратным холодильником с 10 мл 50% раствора серной кислоты в течение 1 ч. Холодильник промывают 30 мл воды, объём раствора доводят водой до 80 мл, прибавляют 1,0 г калия бромида и титруют нитритометрически (ОФС «Нитритометрия»). Конец титрования устанавливают по йодкрахмальной бумаге.

1 мл 0,1 М раствора натрия нитрита соответствует 15,12 мг парацетамола C₈H₉NO₂.

Количественное определение анальгина

Фармакопейный метод - иодометрия.

Около 0,15 г. (точная навеска) субстанции помещают в сухую колбу, прибавляют 20 мл спирта 96%, 5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и тотчас титруют 0,05 М раствором йода при перемешивании до появления желтой окраски, не исчезающей в течение 30 с.

1 мл 0,05 М раствора йода соответствует 16,67 мг C₁₃H₁₆N₃NaO₄S.

1.7 Показания к применению и условия хранения анальгина и парацетамола

Применение, хранение:

Хранят парацетамол в хорошо укупоренной таре темного стекла, предохраняя от действия света, чтобы не допустить гидролиза.

Применяют парацетамол как жаропонижающее и болеутоляющее средство в составе порошков, виде таблеток по 0,2 г; 0,5 г. При длительном применении и в больших дозах парацетамол может оказать гепатотоксическое действие.

Анальгин требуется хранить в сухом месте вне доступа прямого света, с температурой воздуха 8 -15°С. При ненарушенной герметичности упаковки срок годности составляет 3 года. Беречь от детей!

Анальгин назначают при головных болях, невралгиях, артритах и других заболеваниях внутрь по 0,25-0,5 г на прием. Анальгин ввиду хорошей растворимости в воде и наименьшей токсичности можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно в виде 50% раствора. При длительном применении необходимо контролировать картину периферической крови.

Метамизол натрия применяют в комбинации с питофеноном и фенпивериния бромидом в качестве анальгетического средства со спазмолитическим действием.

С осторожностью применять у детей в первые 3 месяца жизни.

1.8 Лекарственные формы анальгина и парацетамола

Формы выпуска анальгина. Фармацевтические компании выпускают несколько форм метамизола натрия: в виде таблеток, раствора для инъекций и в виде свечей. Каждая из этих форм применяется по-разному и при определенных показаниях. В подробной инструкции по применению есть информация, что ампулы или таблетки могут назначаться для снятия боли при ревматизме, невралгии, урологических или инфекционных болезнях.

Какую форму назначить, решает врач. Это зависит от многих факторов. Таблетки принимают чаще всего, так как во время использования не нужно никаких дополнительных усилий, а просто запить ее водой.

Инъекционная форма применяется при сильных болевых симптомах, например, после операции, или когда необходимо быстро снизить высокую температуру тела.

Формы выпуска парацетамола. Препарат выпускается в таблетках, а также в виде суспензии или сиропа. Таблетки прежде всего предназначены для взрослых, сироп - для детей от 2 лет, а суспензия применения в любом возрасте и подходит даже младенцам с 1 месяца.

Таблетки различаются по содержанию активного вещества: 200, 325 и 500 мг. Они белого цвета, но допускается кремовый оттенок. На таблетках можно различить фаску. Картонная упаковка может содержать от одного до пяти блистеров по 10 таблеток в каждом.

Выпускается также Парацетамол в виде ректальных свечей и инфузионного раствора.



2. Материалы и методы исследований

2.1 Методы установления подлинности метамизола натрия

1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра стандартного образца (Приложение).

2. УФ-спектр. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,002% раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 245 до 280 нм должен иметь максимум при 258 нм.

3. 0,05 г. субстанции растворяют в 1 мл водорода пероксида. Раствор окрашивается в слегка голубой цвет, который быстро исчезает и через несколько минут раствор становится красным.

4. 0,1 г субстанции смачивают 0,1 мл воды, прибавляют 5 мл спирта 96% и 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3%. После растворения субстанции прибавляют 5 мл 0,1 М раствора калия йодата; раствор окрашивается в малиновый цвет; при дальнейшем прибавлении реактива окраска усиливается и выделяется бурый осадок.

5. Субстанция дает характерную реакцию Б на натрий. Определение проводят в соответствии с ОФС «Общие реакции на подлинность».

6. Специфической реакцией на метамизол-натрий (анальгин) является реакция с минеральными кислотами при нагревании. Выделение диоксида серы и формальдегида при при этом можно обнаружить по запаху. В присутствии концентрированной серной и салициловой кислот формальдегид образует ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окрашивание.

7. Серу в метамизол-натрии (анальгине) можно обнаружить также путем прокаливания препарата со смесью карбонатов натрия и калия. Плав растворяют в азотной кислоте и в фильтрате обнаруживают сульфат-ионы с помощью раствора бария хлорида.

2.2 Методы установления подлинности парацетамола

1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца парацетамола или рисунку (Приложение).

2. УФ-спектр. 50 мг субстанции растворяют в 100 мл спирта 96%. К 1 мл полученного раствора прибавляют 1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и доводят спиртом 96% до 100 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора, снятый сразу после приготовления раствора, в области длин волн от 220 до 350 нм должен, так же, как и спектр аналогичного раствора стандартного образца, иметь максимум при 249 нм с удельным показателем поглощения от 860 до 980.

3. Качественная реакция. 0,1 г субстанции встряхивают с 10 мл воды и прибавляют 0,5 мл 3% раствора железа(III) хлорида; должно появиться сине-фиолетовое окрашивание.

4) Реакция бромирования. Образуется белый аморфный осадок дибромпарацетамола, у которого определяют Т пл.

5) Реакция образования азокрасителя. Препарат растворяют в щелочи и добавляют свежеприготовленную соль диазония. Появляется красное окрашивание.

6) Реакция окисления. С аммиачным раствором нитрата серебра образуется серый осадок серебра или серебряное зеркало.

7) Реакция образования ауринового красителя. С реактивом Марки или уротропином в H₂SO₄ конц. при нагревании парацетамол образует буро-красное окрашивание.

8) Гидролитическое разложение. Парацетамол при гидролизе разлагается до n-аминофенола, который затем идентифицируют по образованию индофенола или другими реакциями.

Индофенол - неизменяющееся фиолетовое окрашивание.

9) Гидроксамовая проба. К препарату прибавляют щелочной раствор гидроксиламина. Затем к гидроксамовой кислоте прибавляют меди сульфат и HCl, при этом образуется гидроксамат меди зеленого цвета.



3. Результаты и их обсуждения

3.1 Результаты испытаний подлинности таблеток анальгина

Объекты исследования: таблетки

1) Анальгин -500 мг, №10, ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод», Россия, г. Ирбит

2) Анальгин -500 мг, №10, Украина, г. Тернополь

3) Анальгин - 500 мг, №10, Молдова, с. Долинное

0,1 г исследуемого порошка таблеток анальгина смочили 2 каплями воды, прибавили 1 мл 95% спирта и 0,5 мл разведённой соляной кислоты. После растворение препарата прибавили 5 мл 0,1 н раствора йодата калия. Раствор окрасился в малиновый цвет, но окраска быстро стала бурой и выпал бурый осадок. Все три объекта исследования показали положительную пробу, согласно ФС 42-0215-07 ГФ-12 Российской Федерации - рисунок 1.

Натрия метамизола гидрат (анальгин)



Реакция 1 - Фармакопейная реакция окисления метамизола натрия калия иодатом

Рис. 1 Результаты фармакопейной реакции на анальгин с калия иодатом (пробирка 1 - производитель ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод», Россия; пробирка 2 - Анальгин, 500 мг, Украина, г. Тернополь; пробирка 3 - Молдова, с. Долинное)

Уравнения данных реакций следующие:

5SO₂ + 2KIO₃ + 4H₂O = I₂ + K₂SO₄ + 4H₂SO₄

Диоксид серы и формальдегид обнаружили по резкому специфическому запаху.

Реакция 2 - Реакция окисления метамизола натрия раствором железа (III) хлорида (нефармакопейная)

К 0,2 г порошка растёртых таблеток анальгина прибавили 2 мл воды, перемешали, а затем прибавили 2-3 капли 3% раствора железа (III) хлорида, перемешали, после возникновения окрашивания добавили 3 капли разведённой кислоты хлороводородной и вновь перемешали. Объекты исследования дали при этом темно - синее окрашивание, быстро переходящее в темно зелёное, потом - в жёлтое, что характерно для анальгина - рисунок 2. Данный эффект соответствует эффекту, описанному в литературе (Раменская, Г.В.) и его дали таблетки всех трех производителей анальгина.

Рис. 2 Результат реакции препаратов анальгина с раствором хлорида железа (III)

Реакция 3 - Фармакопейная - на катион натрия

Все проанализированные нами препараты дали характерную реакцию Б на натрий - пирохимическая проба - желтое окрашивание пламени (рисунки 3-5).



Рис. 3 Результат пирохимической реакции на натрий анальгина (г. Ирбит, Россия)

Рис. 4 Результат пирохимической реакции на натрий анальгина (г. Тернополь, Украина)

Рис. 5 Результат пирохимической реакции на натрий анальгина (с. Долинное, Молдова)



3.1 Результаты идентификации таблеток парацетамола

Парацетамол

Объекты исследования: таблетки

1) Парацетамол - 500 мг №20 - производитель «RNP Pharmaceuticals» ООО Р. Молдова

2) Парацетамол - 500 мг №10 - производитель ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод» Россия, г. Тюмень.

Реакция 1 - Фармакопейная с FeCl₃ по фенольному гидроксилу.

К 0,1 г порошка таблеток парацетамола прибавили 3-5 мл воды, взболтали и прибавили 2-3 капли 3% раствора FeCl₃; появилось синее окрашивание в обеих пробирках с образцами - рисунок 6.

Рис. 6 Результат реакции на фенольный гидроксил с FeCl₃ таблеток парацетамола (1 пробирка - Парацетамол - производства Молдова; 2 пробирка - производитель - Россия, Тюмень).



Уравнение данной реакции следующее:

Реакция 2 - на ацетоамидную группу с K₂Cr₂O_7.

К 0,05 г. препаратов парацетамола прибавили 2 мл разведенной HCl, кипятили в течении 1-2 мин, охладили, после чего прибавили 1-2 капли разбавленного раствора бихромата калия, медленно появилось фиолетовое окрашивание в пробирках с обеими образцами - рисунок 7.

Рис. 7 Продукты реакции образцов парацетамола на ацетамидную группу с K₂Cr₂O₇ (1 пробирка - Парацетамол - производства Молдова; 2 пробирка - производитель - Россия, Тюмень)



Это реакция на ароматическую аминогруппу, но предварительно провели кислотный гидролиз:

Продукт гидролиза окислили K₂Cr₂O₇ до хинонимина. Непрореагировавший n-аминофенол при взаимодействии с хинонимином образовал индофенол фиолетового цвета (рисунок 7):

Таким образом, оба объекта исследования таблеток парацетамола соответствуют требованиям Фармакопеи по показателю «Подлинность».



Выводы

1. Исследованы образцы таблеток парацетамола 500 мг двух производителей - России (ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод») и Молдовы («RNP Pharmaceuticals»), а также таблетки Анальгина 500 мг, ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод», Россия, г. Ирбит; Украина, г. Тернополь и Молдова, с. Долинное.

2. Изучены литературные источники и фармакопейные статьи по теме исследования.

3. Изучены различные методы получения, определения качественного и количественного состава и показатели чистоты анальгина и парацетамола.

4. Качественные аналитические реакции доказали подлинность двух объектов исследования парацетамола.

5. Подлинность анальгина в исследованных таблетках была подтверждена специфической реакцией с калия иодатом в солянокислой среде и фармакопейными реакциями с железа (III) хлоридом и пирохимической пробой на натрий.

6. Установлено, что все объекты нашего исследования соответствуют требованиям Фармакопеи по показателю «Подлинность».



Литература

1. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия. - М.: ГЕОТАР МЕД, 2004 - 640 с.

2. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л., Коновалов А.А., Кочин В.Ю. Экспресс-анализ с целью выявления фальсифицированных лекарственных средств. - М., 2003 - 134 с.

3. Арзамасцев А.П. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. - М., Медицина, 2001 - 384 с.

4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Специальная фармацевтическая химия. - Пятигорск, - 1996 - 608 с.

5. Брежнева Т.А., Сафонова Е.Ф. Лабораторные работы по фармацевтической химии. - Воронеж, 2004 - 31 с.

6. Косенко В.В., Быков А.В., Мешковский А.П. // Фальсифицированные лекарства - глобальная проблема. // Журнал Вестник Росздравнадзора, №3, 2009 - с. 14 - 27.

7. Маркова И.В., Михайлов И.Б., Неженцев М.В. Фармакология. - С-Петербург, Фолиант, 2001 - 414 с.

8. Мелентьева Г.А., Антонов Л.А. Фармацевтическая химия. - М., Медицина, 2004 - 480 с.

9. Под ред. Раменской Г.В. Фармацевтическая химия - М., БИНОМ, Лаборатория знаний, 2015 - 470 с.

10. Тыжигирова В.В. Показатели качества и особенности анализа таблеток. Иркутск, 2009 - 97 с.



Приложения

Приложение 1

Парацетамол ФС

Парацетамол

Paracetamolum Взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0268-07

N - (4-Гидроксифенил) ацетамид

C₈H₉NO₂ М.м. 151,16

Cодержит не менее 99,9% и не более 101,0% парацетамола C₈H₉NO₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в спирте 96%, растворим в ацетоне, умеренно растворим в воде.

Подлинность. 1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца парацетамола или рисунку (Приложение).

2. УФ-спектр. 50 мг субстанции растворяют в 100 мл спирта 96%. К 1 мл полученного раствора прибавляют 1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и доводят спиртом 96% до 100 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора, снятый сразу после приготовления раствора, в области длин волн от 220 до 350 нм должен, так же, как и спектр аналогичного раствора стандартного образца, иметь максимум при 249 нм с удельным показателем поглощения от 860 до 980.

3. Качественная реакция. 0,1 г субстанции встряхивают с 10 мл воды и прибавляют 0,5 мл 3% раствора железа(III) хлорида; должно появиться сине-фиолетовое окрашивание.

Температура плавления. От 168 до 172 єС (ОФС «Температура плавления»).

рН. От 5,4 до 6,6 (ОФС «Ионометрия», метод 3). 0,5 г субстанции встряхивают в течение 2 мин с 10 мл воды.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

0,1 М раствор динатрия гидрофосфата. 17,8 г динатрия гидрофосфата дигидрата растворяют в воде и доводят объем раствора до 1000,0 мл.

0,05 М раствор натрия гидрофосфата. 6,9 г натрия дигидрофосфата моногидрата растворяют в воде и доводят объем раствора до 1000,0 мл.

Раствор тетрабутиламмония гидроксида. 4,6 г 40% раствора тетрабутиламмония гидроксида растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до 1000,0 мл.

Подвижная фаза (ПФ). 0,1 М раствор динатрия гидрофосфата - 0,05 М раствор натрия гидрофосфата - раствор тетрабутиламмония гидроксида (37,5:37,5:25).

Испытуемый раствор. Около 0,2 г (точная навеска) субстанции растворяют в 2,5 мл раствора тетрабутиламмония гидроксида в метаноле, доводят объем раствора смесью 0,1 М раствор динатрия гидрофосфата - 0,05 М раствор натрия дигидрофосфата (1:1) до 10,0 мл. Используют свежеприготовленным.

Раствор сравнения А. Около 50 мг (точная навеска) 4-аминофенола (CAS 123-30-8), около 50 мг (точная навеска) хлорацетанилида (N - (4-хлорфенил) ацетамид, CAS 539-03-7) и около 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в метаноле и доводят объем тем же растворителем до 200,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 250,0 мл.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до 50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 100,0 мл.

Раствор сравнения В. 1,0 мл раствора сравнения Б доводят ПФ до 10,0 мл.

Примечание. Все анализируемые растворы должны использоваться сразу после приготовления.

Хроматографические условия

Колонка 25 Ч 0,46 см, октилсилил силикагель (С8), 5 мкм;

Скорость потока 1,5 мл/мин;

Детектор спектрофотометрический, 245 нм;

Объем пробы 20 мкл;

Время хроматографирования 12-кратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют растворы сравнения А, Б, В и испытуемый раствор.

Относительные времена удерживания соединений. Парацетамол - 1,0 (около 4 мин); 4-аминофенол - около 0,8; хлорацетанилид - около 7.

Пригодность хроматографической системы. Разрешение (R) между пиками 4-аминофенола и парацетамола должно быть не менее 4,0. Отношение сигнал/шум для пика хлорацетанилида должно быть не менее 50.

Содержание примесей 4-аминофенола и хлорацетанилида в субстанции в процентах () рассчитывают по формуле:

где: - площадь пика 4-аминофенола (или хлорацетанилида) на хроматограмме испытуемого раствора;

- площадь пика 4-аминофенола (или хлорацетанилида) на хроматограмме раствора сравнения А;

- навеска субстанции, г;

- навеска 4-аминофенола (или хлорацетанилида), г.

Содержание любой неидентифицированной примеси в субстанции в процентах (Х) рассчитывают по формуле:

где: - площадь пика неидентифицированной примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

- площадь пика парацетамола на хроматограмме раствора сравнения Б.

Допустимое содержание примесей:

- 4-аминофенола - не более 0,005%;

- хлорацетанилида - не более 0,001%;

- любой неидентифицированной примеси - не более 0,05%;

- сумма неидентифицированных примесей - не более 0,1%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,01%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС «Хлориды»). 0,5 г субстанции встряхивают в течение 2 мин с 25 мл воды и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Сульфаты. Не более 0,05%. См. ОФС «Сульфаты». Для определения используют 10 мл фильтрата, полученного в испытании «Хлориды».

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины: Не более 0,1 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции 10 мг/мл.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,25 г. (точная навеска) субстанции кипятят с обратным холодильником с 10 мл 50% раствора серной кислоты в течение 1 ч. Холодильник промывают 30 мл воды, объём раствора доводят водой до 80 мл, прибавляют 1,0 г калия бромида и титруют нитритометрически (ОФС «Нитритометрия»). Конец титрования устанавливают по йодкрахмальной бумаге.

1 мл 0,1 М раствора натрия нитрита соответствует 15,12 мг парацетамола C₈H₉NO₂.

Хранение. В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 єС.

*Контроль по показателю качества «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.



Приложение 2

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Метамизол натрия ФС

Анальгин Взамен ФС 42-2085-95;

Metamizolum natricum взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0215-07

[(1,5 - Диметил-3-оксо-2-фенил - 2,3 - дигидро-1H-пиразол-4-ил) (метил) амино] метансульфонат натрия, моногидрат

C₁₃H₁₆N₃NaO₄S H₂O М. м. 351,36

М. м. 333,34 (безводный)

Cодержит не менее 99,0% и не более 101,0% метамизола натрия C₁₃H₁₆N₃NaO₄S в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

Подлинность

1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра стандартного образца (Приложение).

2. УФ-спектр. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,002% раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 245 до 280 нм должен иметь максимум при 258 нм.

3. 0,05 г. субстанции растворяют в 1 мл водорода пероксида. Раствор окрашивается в слегка голубой цвет, который быстро исчезает и через несколько минут раствор становится красным.

4. 0,1 г субстанции смачивают 0,1 мл воды, прибавляют 5 мл спирта 96% и 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3%. После растворения субстанции прибавляют 5 мл 0,1 М раствора калия йодата; раствор окрашивается в малиновый цвет; при дальнейшем прибавлении реактива окраска усиливается и выделяется бурый осадок.

5. Субстанция дает характерную реакцию Б на натрий. Определение проводят в соответствии с ОФС «Общие реакции на подлинность».

*Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды должен быть прозрачным.

*Цветность раствора. 6,25 г. субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора свежепрокипяченной и охлажденной водой до метки и перемешивают (испытуемый раствор). Не более чем через 10 мин проводят испытание одним из методов.

А. Окраска испытуемого раствора не должна превышать эталон GY₆. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Степень окраски жидкостей».

Б. Оптическая плотность испытуемого раствора, измеренная в кювете с толщиной слоя 10 мм при длине волны 400 нм относительно воды, должна быть не более 0,1.

рН. От 6,0 до 7,5 (10% раствор). Определение проводят потенциометрически в соответствии с требованиями ОФС «Ионометрия».

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Буферный раствор рН 7,0. 6,0 г натрия фосфата однозамещенного растворяют в 1000 мл воды, прибавляют 1 мл триэтиламина и доводят рН раствора до 7,0 ± 0,1 с помощью 10% раствора натрия гидроксида.

Испытуемый раствор. 0,050 г. субстанции растворяют в 10 мл метанола. Раствор анализируют тотчас же.

0,05% раствор 4-аминоантипирина. 0,010 г. 4-аминоантипирина (4-амино - 1,5 - диметил-2-фенил - 1,2 - дигидро-3H-пиразол-3-он) растворяют в 20 мл метанола.

Раствор сравнения. 1 мл 0,05% раствора 4-аминоантипирина разводят метанолом до 20 мл.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 0,02 г. субстанции растворяют в 10 мл метанола и кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин, охлаждают и разводят метанолом до 20 мл. К 5 мл полученного раствора прибавляют 5 мл 0,05% раствора 4-аминоантипирина и перемешивают.

Условия хроматографирования

Колонка		25 см Ч 0,46 см с октадецилсилил силикагелем (C18), 5 мкм;
Подвижная фаза (ПФ)		буферный раствор с рН 7 - метанол (72:28);
Скорость потока		1,0 мл/мин;
Детектор		спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы		10 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы. На хроматограмме должно наблюдаться 3 пика с относительными временами удерживания 1,0 (анальгин), около 1,4 (4-аминоантипирин) и около 2,0 (4-метиламиноантипирин). Разрешение (R) между пиками метамизола и 4-аминоантипирина должно быть не менее 2,2; между пиками 4-аминоантипирина и 4-метиламиноантипирина - не менее 3,0.

Последовательно хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 1,5 раза превышать время удерживания пика 4-метиламино-антипирина.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика 4-метиламино-антипирина должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%), площадь пика любой другой примеси должна быть не более 40% от площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%), суммарная площадь пиков примесей должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%). Не учитывают пики, площадь которых составляет 5% и менее от площади пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,025%).

Потеря в массе при высушивании. От 4,7% до 5,5%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1, из точной навески около 0,5 г субстанции.

Хлориды. 0,5 г субстанции помещают в коническую колбу вместимо-стью 50 мл, растворяют в 10 мл воды, прибавляют 5 мл азотной кислоты разведенной 16% и осторожно кипятят в течение 5 мин. После охлаждения раствор переносят в пробирку, содержащую 0,15 мл 0,1 М раствора серебра нитрата, доводят объем раствора водой до 10 мл и через 1 мин просматривают в проходящем свете.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Не должно быть опалесценции, превышающей опалесценцию, наблюдаемую в контрольном опыте.

Примечание. Раздел «Хлориды» вводят при необходимости в зависимости от способа получения субстанции.

Сульфаты. Не более 0,1%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Сульфаты». 0,1 г субстанции растворяют в 10 мл воды.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 0,5 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Предельное содержание не более 0,14 ЕЭ на 1 мг анальгина.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 10 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 4 раза.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,15 г. (точная навеска) субстанции помещают в сухую колбу, прибавляют 20 мл спирта 96%, 5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и тотчас титруют 0,05 М раствором йода при перемешивании до появления желтой окраски, не исчезающей в течение 30 с.

1 мл 0,05 М раствора йода соответствует 16,67 мг C₁₃H₁₆N₃NaO₄S.

Хранение. В защищенном от света месте.

*Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора» и «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанциях, предназначенных для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Размещено на Allbest.ru