Синтез цис-2,6-диаллил-4-метокси-1,2,3,6-тетрагидропиридина (100).

транс-2,6-Диаллил-4-метокси-1,2,3,6-тетрагидропиридин (3,93 г,20 ммоль) по каплям добавляли триаллилборан (2,95 г, 3,8 мл, 22 ммоль) при перемешивании в атмосфере аргона при температуре 130-135⁰С в течении 6 часов. Затем смесь обрабатывали 1,8 мл МеОН и 5,2 мл 20% -ного NaOH, разбавляли гексаном, отделяли органический слой, сушили K₂CO₃, упарили на роторном испарителе, перегоняли под вакуумом. Получено 3,36 г (86%).1H ЯМР (300 MHz, CDCl₃): д = 5.96-5.73 (м, 2H), 5.22-5.12 (м, 4H), 4.58 (уш. с, 1H), 3.57 (с, 3H), 3.53-3.47 (м, 1H), 2.95-2.86 (м, 1H), 2.43 - 2.16 (м, 4H), 2.06-2.03 (м, 2H) 2.00 (уш. с, 1H, NH) ppm.

Синтез транс-3,3'- (4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2,6-диил) дипропан-1-ола (102).

К BH₃?Me₃S (6,916 г, 8,8 мл, 91 ммлоль) в атмосфере аргона при 0-5⁰С прибавляли тетраметилэтилен (7,31 г, 10,5 мл, 87 ммоль), перемешивали 30 минут при постепенном повышении температуры. Затем смесь упарили на водоструе и разбавили в 12,3 мл ТГФ, прибавляли ее к раствору транс-2,6-диаллил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 41 мл ТГФ при 0⁰С, перемешивали 4 часа при этой температуре. Затем добавили 16,5 мл MeOH и окисляли при 0-5⁰С смесью 16,5 мл 30% -ой Н₂О₂, 84,4 мл 20% -ного NaOH и 62 мл воды. Далее перемешивали 30 минут при температуре 40⁰С, час кипятили при перемешивании. Затем к реакционной смеси прибавили смесь этилацетата и эфира (15 млЧ2 р), экстрагировали. Экстракты промыли концентрированным раствором NaCl, сушили K₂CO₃, упарили под вакуумом. Получено 6,257 г (74%). Методом ЯМР контролировали полноту гидроборирования по исчезновению сигналов олефиновых протонов. Соединение 102 использовали далее без дополнительной очистки.

Синтез транс-3,3' - [1-Boc- (4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2,6-диил)] дипропан-1-ола (103).

К 1,266 г (5,54 ммоль) транс-3,3'- (4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2,6-диил) дипропан-1-ола в растворе 11,3 мл ТГФ и 11,3 мл H₂O прибавили K₂CO₃ (1,0615 г, 7,72 ммоль), затем прибавляли Boc₂O (2,7 мл, 11,89 ммоль) при 0⁰С. Перемешивали 5 часов, упарили на роторном испарителе. К полученной смеси добавили 20% -ный KHSO₄, экстрагировали этилацетатом, выделили хроматографически (элюент: этилацетат/гексан=1/1) Получено 1,54 г (83%).1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): д = 5.51 (c, 1H); 4.09 (c, 1H); 3.90 (c, 1H); 3.65-3.62 (m, 4H); 2.60 (уш. с, 2H, 2OH); 2.25 (д, J = 15.1, 1H); 1.95 (дд, J = 2.6, 16.0, 1H); 1.75-1.72 (m, 1H); 1.73 (c, 3H); 1.64-1.50 (m, 7H); 1.45 (c, 9H) ppm.1³C ЯМР (75 МГц,, CDCl₃): д = 155.70; 132.05; 122.87; 79.74; 62.55; 62.32; 52.13; 51.28; 32.32; 31.90; 29.92; 29.83; 28.50; 23.85 ppm.

Синтез транс-1-Boc-2,6-бис (3-хлорпропил) - 4-метил-3,6-дигидропиридина (104).

К раствору транс-3,3' - [1-Boc- (4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2,6-диил)] дипропан-1-ола (2,86 г, 8,17 ммоль) в 53 мл ССl₄ прибавили Ph₃P (4,28 г, 16,34 ммоль) и кипятили. Полноту прохождения реакции проверяли по ТСХ (элюент: этилацетат/гексан=1/2). Выделяли хроматографически. Получено 1,677 г (59%).1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): д = 5.46-5.44 (m, 1H); 4.12-4.10 (m, 1H); 3.90-3.86 (m, 1H); 3.54-3.50 (m, 4H); 2.24 (дм, J = 16.3, 1H); 1.94 (дд, J = 3.6, 16.3, 1H); 1.75 (c, 3H); 1.87-1.58 (m, 8H); 1.47 (c, 9H) ppm.1³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃): д = 155.42; 132.37; 122.74; 79.72; 52.24; 51.29; 45.22; 44.99; 32.74; 32.60; 31.10; 30.42; 28.60; 28.49 3C; 23.72 ppm.

Синтез смеси 106 и 107.

При перемешивании в атмосфере аргона добавили йод (1,52 г, 2 ммоль) к магнию (0,15 г, 6,17 ммоль) в 35 мл THF, затем 1,2-дибромэтан (0,772 г, 0,35мл, 4,1 ммоль). Нагревали до полного растворения магния. Далее добавили металичесский калий и кипятили 3 часа. К полученному коллоидному магнию Райки по каплям добавили дихлорид 104 (0,282 г, 0,8 ммоль) в 3 мл THF. Полноту прохождения реакции проверяли по ТСХ (элюент: этилацетат/МеОН/NH₃=90/1/0,2). Далее обработали смесь раствором K₂CO₃ (4 г, 29 ммоль), осадок отфильтровали, экстрагировали гексаном, экстракты сушили K₂CO₃, упарили на роторном испарителе, выделяли хроматографически.

Синтез этил транс-2,6-бис (3-хлорпропил) - 4-метил-3,6-дигидропиридин-1 (2H) - карбоксилата (109).

К раствору аминодиола 102 (8.5 гр, 40 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) добавили раствор HCl 4M в диоксане (10 мл, 40 ммоль), затем прибавили по каплям SOCl₂ (23.8 гр, 14.4 мл, 0.2 моля) при перемешивании. Полученный раствор кипятили 1 час, затем удалили растворители при пониженном давлении, разбавили CCl₄ (15 мл) и вновь упарили. Остаток растворили в CH₂Cl₂ (50 мл), добавили этилхлорформиат (6.51 гр, 5.73 мл, 60 ммоль) остудили до 0 ⁰С в бане со льдом и прибавили i-Pr₂NEt (12.9 гр, 17 мл, 0.1 моль). Перемешивали в течение ночи. Промыли водой, сушили поташем, упаривали, а остаток перегоняли в вакууме т.к.156-158 ⁰С (0.1 ммHg). Получено: 4 гр (31%) 109 в виде желтоватого масла.1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): д = 5.47 (c, 1H);

4.20-4.09 (m, 3H); 3.91-3.89 (m, 1H); 3.58-3.47 (m, 4H); 2.75 (дм, J = 16.5, 1H); 1.98 (дд, J = 3.5, 16.2, 1H); 1.81-1.71 (m, 8H); 1.76 (c, 3H); 1.28 (т, J = 7.0, 3H) ppm.1³C ЯМР (100 МГц,, CDCl₃): д = 156.90; 133.19 br.; 123.22; 61.69; 53.11; 52.02; 45.72; 45.53; 33.49; 32.90; 31.65; 30.92; 29.17; 24.33; 15.28 ppm.

цис-2,6-бис (3-хлорпропил) - 4-метил-3,6-дигидропиридин-1 (2H) - карбоксилат (112) получали аналогично транс-изомеру 109. Сигналы в протонном спектре уширены вследствие затрудненного вращения в амидной группе ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): д = 5.41 (c, 1H); 4.50 (уш. с, 1H); 4.30 (уш. c, 1H);

4.20-4.18 (m, 2H); 3.62-3.58 (m, 4H); 2.38 (дм, J = 15.4, 1H); 1.97-1.77 (m, 10H); 1.66-1.56 (m, 2H); 1.31 (т, J = 7.0, 3H) ppm.1³C ЯМР (75 МГц,, CDCl₃): д =155.89; 129.91; 119.38; 61.28; 51.07; 47.77; 44.86; 44.77; 34.01; 33.78; 31.75; 30.03; 29.71; 23.77; 14.66 ppm.

Синтез 4,4-диэтоксибутил-1-ена (116).

Метод А. Колбу заполнить аргоном, поместили в нее триэтилортоформиат (20,55 г, 23,1 мл, 0,1389 моль) и BF₃*Et₂O (5 мол %, 0,979 г, 0,87 мл, 6,9 ммоль). При охлаждении и перемешивании (6-7⁰С) по каплям прибавили триаллилборан (8,46 г, 10,9 мл, 0,063 моль). Перемешивали при этой температуре 20 часов. Полученную смесь по каплям прибавили к 96 мл 10% -ого NaOH. Экстрагировали эфиром, сушили K₂CO₃, перегнали в вакууме (t_кип=69⁰С при 45 мм рт ст). Получено 11,181 г (56%).

Метод B. Колбу заполнили аргоном, поместили в нее триэтилортоформиат (1,78 г, 2 мл, 12,03 моль) и ZnCl₂ (6 мол %, 0,98 г, 0,722 ммоль). При охлаждении и перемешивании (0⁰С) по каплям прибавили триаллилборан (0,733 г, 0,95 мл, 5,5 моль). Перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Полученную смесь по каплям прибавили к 8,4 мл 10% -ого NaOH. Экстрагировали эфиром, сушили K₂CO₃, перегнали в вакууме (t_кип=69⁰С при 45 мм рт ст). Получено 1,08 г (62%)

Метод С. Колбу заполнили аргоном, поместили в нее триэтилортоформиат (1,78 г, 2 мл, 12,03 моль) и InCl₃ (5 мол %, 0,113 г, 0,6015 ммоль). При охлаждении и перемешивании (0⁰С) по каплям прибавили триаллилборан (0,733 г, 0,95 мл, 5,5 моль). Перемешивали при комнатной температуре сутки. Полученную смесь по каплям прибавилиь к 8,4 мл 10% -ого NaOH. Экстрагировали эфиром, сушилиь K₂CO₃, перегнали в вакууме (t_кип=69⁰С при 45 мм рт ст). Получено 0,87 г (50%).

Метод D. Колбу заполнили аргоном, поместили в нее триэтилортоформиат (1,78 г, 2 мл, 12,03 моль) и Zn (OTf) ₂ (5 мол %, 0,22 г, 0,6015 ммоль). При комнатной температуре по каплям прибавили триаллилборан (0,733 г, 0,95 мл, 5,5 моль). Перемешивали при комнатной температуре сутки. Полученную смесь по каплям прибавили к 8,4 мл 10% -ого NaOH. Экстрагировали эфиром, сушили K₂CO₃, перегнали в вакууме (t_кип=69⁰С при 45 мм рт ст). Получено 1,34 г (77%).1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): д = 5.86 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.0, 1H); 5.21-5.10 (m, 2H); 4.57 (t, J = 5.8, 1H); 3.73 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 2.45 (tt, J = 1.0, 5.8, 2H); 1.26 (t, J = 7.1, 6H) ppm.1³C ЯМР (75 МГц, DMSO - [D6]): д = 133.76 CH=; 116.94 CH₂=; 101.55 CHO₂; 60.44 2CH₂O; 38.07 CH₂; 15.12 CH₃ ppm.

Синтез 1,1-диэтокси-4-йодбутана (117).

К раствору 116 (16,584 г, 0,1052 моль) в 60 мл THF при 0⁰С прибавили BMS (2,985 г, 3,73 мл, 39,3 ммоль) за 10 минут, перемешивали еще 10 минут, затем убрали охлаждение и перемешивали еще час при комнатной температуре. Далее прибавили 1,2 мл этанола для удаления избытка гидрида. Охладили смесь до - 5⁰С и прибавили йод одной порцией, затем по каплям раствор t-BuOK (13,85 г, 0,1236 моль) в EtOH (25 мл) за 10 минут. Перемешивали сутки, затем прибавили к смеси Na₂SO₃ (7,3 г, 58 ммоль). Экстрагировали пентаном, сушили K₂CO₃, перегнали под вакуумом.1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): д = 4.54 (t, J = 5.6, 1H); 3.73-3.63 (m, 2H); 3.58-3.47 (m, 2H); 3.25 (t, J = 6.9, 2H); 2.00-1.90 (m, 2H); 1.79-1.72 (m, 2H); 1.24 (t, J = 7.1, 6H) ppm.1³C ЯМР (75 МГц,, CDCl₃): д = 101.87; 61.19 2C; 34.46; 28.82; 15.32 2C; 6.74 ppm.

Синтез транс-2-аллил-6- (4,4-диэтоксил) - 4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (120).

В атмосфере аргона к раствору йодида 117 (4,3 г, 16,7 ммоль) в смеси пентан/эфир (78 мл/45 мл) при - 78⁰С довольно быстро прибавили t-BuLi (22,2 мл 1,5 М раствора, 33 ммоль). Перемешивали полтора часа при - 20⁰С, затем прибавили 4-пиколин (1,55 г, 1,62 мл, 16,7 ммоль), перемешивали час при комнатной температуре. Далее смесь охладили до - 10⁰С и по каплям прибавили триаллилборан (2,57 г, 3,3 мл,19 ммоль), смесь нагрели до 0⁰С, прибавили 3 мл МеОН, затем 6,1 мл 20% -ого NaOH. Экстрагировали гексаном, сушили K₂CO₃, упарили на роторном испарителе, выделяли хроматографически (элюент: этилацетат/метанол/ NH₃=100/2/0,42). Получено 2,93 г (64%).1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): д = 5.87-5.73 (m, 1H); 5.40 (c, 1H); 5.15-5.08 (m, 2H); 4.49 (т, J = 5.5, 1H); 3.70-3.60 (m, 2H); 3.54-3.44 (m, 2H); 3.32 (уш. с, 1H); 3.01-2.93 (m, 1H); 2.75 (уш. с, 1H, NH); 2.21-2.17 (m, 2H); 1.96 (дд, J = 3.5, 17.3, 1H); 1.78 (дд, J = 8.1, 17.4, 1H); 1.68 (c, 3H); 1.67-1.62 (m, 2H); 1.45 (уш. с, 4H); 1.21 (т, J = 7.0, 6H) ppm.1³C ЯМР (75 MHz, CDCl₃): д = 135.31; 131.79; 123.44; 117.21; 102.58; 60.78; 60.75; 51.89; 46.94; 39.91; 35.99; 35.09; 33.43; 28.29; 23.30; 21.51; 15.18 ppm. МС (70 eV, EI): m/z 382/381 (M⁺, 0,08/0,28); 336 (12); 236 (30); 194 (43); 190 (15); 180 (40); 151 (10); 150 (100); 148 (46); 138 (17); 107 (10); 94 (59); 93 (21); 88 (9); 57 (10). Найдено (%): С, 72.46; H, 11.18; N, 4.79. С₁₇Н₃₁NO₂. Вычислено (%): С, 72.55; Н, 11.10; N, 4.98.

Синтез трет-бутил транс-2-аллил-6- (4,4-диэтоксибутил) - 4-метил-3,6-дигидро-1 (2H) - пиридинкарбоксилата (121).

В колбу поместили раствор 121 (3,4 г, 12,36 ммоль) в 10 мл THF, затем Boc₂O (3,67 г, 16,8 ммоль). Полноту прохождения реакции проверяли по ТСХ (элюент: этилацетат/гексан=1/15). Упарили, выделяли хроматографически. Получено 2,45 г (53%).1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): д = 5.84-5.70 (m, 1H); 5.56 (уш. с, 1H); 5.04-5.00 (m, 2H); 4.48 (т, J = 5.6, 1H); 4.05-4.01 (m, 2H); 3.70-3.60 (m, 2H); 3.55-3.45 (m, 2H); 2.37-2.23 (m, 2H); 2.16 (дд, J = 9.0, 13.3, 1H); 1.98 (д, J = 15.1, 1H); 1.76 (c, 3H); 1.74-1.60 (m, 4H); 1.49 (c, 9H); 1.39-1.28 (m, 2H); 1.22 (т, J = 7.0, 6H) ppm.1³C ЯМР (75 MHz, CDCl₃): д = 155.17; 136.29; 131.71; 122.94; 116.71; 102.87; 79.22; 60.91; 60.84; 52.32; 51.47; 38.23 br.; 35.64 br.; 33.67; 31.34; 29.68; 28.49 3C; 23.67; 20.66; 15.32 ppm. МС (70 eV, EI): m/z 337/336 ([M-EtO] ⁺, 3/11); 237 (5); 236 (32); 194 (50); 190 (15); 180 (36); 151 (14); 150 (100); 148 (48); 138 (16); 136 (6); 122 (6); 107 (9); 94 (46); 93 (23); 88 (12); 80 (7); 57 (8); 41 (10). Найдено (%): С, 70.06; H, 10.38; N, 3.57. С₂₂Н₃₉NO₄. Вычислено (%): С, 69.25; Н, 10.30; N, 3.67.

Синтез трет-бутил транс-2-аллил-4-метил-6- (4-оксобутил) - 3,6-дигидро-1 (2H) - пиридинкарбоксилата (122).

Раствор 121 (3,103 г, 8,24 ммоль) в смеси 4 мл THF, 3 мл H₂O и 5 мл AcOH нагревали 14 часов при температуре 50⁰С. Полноту прохождения реакции проверяли по ТСХ (элюент: этилацетат/гексан=1/4). Экстрагировали гексаном, сушили K₂CO₃, упарили на роторном испарители, выделяли хроматографически. Получено 1,78 г (72%).1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): д = 9.74 (т, J = 1.6, 1H); 5.73 (дддд, J = 6.1, 8.6, 11.4, 17.7, 1H); 5.52 (м, 1H); 5.00-4.97 (м, 2H); 4.06 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 2.42 (тт, J = 1.2, 7.5, 2H); 2.29-2.20 (m, 2H); 2.15 (дт, J = 8.8, 13.4, 2H); 1.96 (дд, J = 1.6, 15.9, 1H); 1.73 (s, 3H); 1.72-1.68 (m, 2H); 1.64-1.53 (m, 2H); 1.46 (c, 9H) ppm.1³C NMR (100 MHz, CDCl₃): д = 202.61; 155.22; 136.17; 132.19; 122.52; 116.83; 79.45; 52.02; 51.49; 43.90; 38.21 br.; 35.00 br.; 31.44; 28.48 3C; 23.67; 17.86 ppm. МС (70 eV, EI): m/z 308 (MH⁺, 5,8); 252 (5); 190 (8); 180 (25); 166 (100); 148 (38); 138 (17); 131 (15); 122 (22); 94 (54); 93 (32); 91 (17); 79 (10); 41 (9). Найдено (%): С, 70.26; H, 9.48; N, 4.60. С₁₈Н₂₉NO₃. Вычислено (%): С, 70.32; Н, 9.51; N, 4.56.

Синтез трет-бутил транс-2-аллил-6- (4-гидрокси-5-гексенил) - 4-метил-3,6-дигидро-1 (2H) - пиридинкарбоксилата (123).

К охлажденному до - 78⁰С альдегиду 122 в атмосфере аргона по каплям прибавили раствор винилмагнийбромида. Прохождение реакции контролировали по ТСХ (элюент: этилацетат/гексан=1/2). Далее разбавили водой, экстрагировали гексаном, сушили K₂CO₃, упарили на роторном испарителе, выделяли хроматографически. Получено 0,422 г (27%).1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): д = 5.87 (дддд, J = 2.3, 6.2, 10.4, 16.7, 1H); 5.80-5.70 (m, 1H); 5.55 (c, 1H); 5.24 (ддд, J = 1.5, 3.1, 17.2, 1H); 5.10 (дт, J = 1.4, 1.9, 10.4, 1H); 5.02-4.98 (m, 2H); 4.16-4.06 (m, 2H); 4.02-3.95 (m, 1H); 2.33 (дм, J = 13.3, 1H); 2.26 (дм, J = 15.9; 1H); 2.16 (дт, J = 8.9, 13.3, 1H); 1.97 (дд, J = 2.3, 15.9, 1H); 1.74 (c, 3H); 1.73 (м, 1H); 1.69 (уш. с, 1H); 1.56-1.50 (м, 2H); 1.48 (с, 9H); 1.39-1.30 (м, 2H) ppm.1³C ЯМР (100 MHz, CDCl₃): д = 155.27; 141.28 и 141.20; 136.31; 131.18; 122.96; 116.76; 114.49; 79.35; 73.21 и 73.05; 52.26; 51.53; 38.26; 37.02 и 36.95; 35.64 br.; 31.41 и 31.38; 28.53 3C; 23.71; 21.09 ppm. МС (70 eV, EI): m/z 336/335 (M⁺, 0.5/2.2); 243 (4); 236 (4); 195 (8); 194 (76); 192 (12); 180 (51); 177 (9); 176 (66); 174 (47); 138 (29); 136 (11); 134 (16); 120 (18); 107 (12); 96 (20); 95 (17); 94 (100); 93 (40); 88 (16); 80 (17); 78 (6); 77 (10); 41 (10). Найдено (%): С, 71.65; H, 9.85; N, 4.16. С₂₀Н₃₃NO₃. Вычислено (%): С, 71.60; Н, 9.91; N, 4.18.

Синтез трет-бутил транс-6 - [4- (ацетилокси) - 5-гексенил] - 2-аллил-4-метил-3,6-дигидро-1 (2H) - пиридинкарбоксилата (124).

Спирт 123 (0,422 г, 1,28 ммоль) смешали с пиридином (0,64 мл) и Ac₂O (0,39 г, 0,37 мл, 3,84 ммоль) и грели на водяной бане. Прохождение реакции контролировали по ТСХ (элюент: этилацетат/гексан=1/2). Экстрагировали гексаном, экстракты промыли раствором водой и раствором соды, сушили K₂CO₃, упарили на роторном испарителе, выделяли хроматографически. Получено 0,478 г (99%) ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): д = 5.84-5.70 (m, 2H); 5.55 (уш. с, 1H); 5.34-5.16 (m, 3H); 5.04-4.99 (m, 2H); 4.06-4.00 (m, 2H); 2.37-2.12 (m, 3H); 2.08 (c, 3H); 1.98 (дд, J = 1.4, 15.9, 1H); 1.71-1.60 (m, 4H); 1.50 (c, 9H); 1.36-1.24 (m, 2H) ppm.1³C ЯМР (100 MHz, CDCl₃): д = 170.33, 155.16, 136.52 и 136.47; 136.25; 131.92; 122.84; 116.76; 116.61 и 116.50; 79.29; 74.83 и 74.75; 52.18; 51.47; 38.22; 35.45; 34.20 и 34.16; 31.37; 28.49 3C; 23.67; 21.20 и 20.97 ppm. МС (70 eV, EI): m/z 379/378 (MH⁺, 0.2/1.5); 266 (5); 237 (10); 236 (63); 180 (38); 177 (14); 176 (100); 174 (47); 147 (5); 146 (5); 138 (20); 134 (11); 120 (12); 108 (8); 96 (17); 95 (12); 94 (75); 93 (31); 91 (11); 88 (13); 80 (12); 44 (6). Найдено (%): С, 70.15; H, 9.45; N, 3.66. С₂₂Н₃₅NO₄. Вычислено (%): С, 69.99; Н, 9.34; N, 3.71.

Синтез 1-{3 - [ (2R*,6R*) - 6-аллил-4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-2-ил] пропил}проп-2-ен-1-ил ацетата (125).

К 124 (0,478 г, 1,448 ммоль) прибавили трифторуксусную кислоту (2 мл), перемешивали. Прохождение реакции контролировали по ТСХ (элюент: этилацетат/гексан=1/2). Кислоту отогнали на роторе, разбавили CH₂Cl₂, промыли раствором K₂CO₃, сушили K₂CO₃, упарили на роторе, выделялил хроматографически (элюент: этилацетат/метанол=100/1). Получено 0,28 г (70%). Использовали далее без дополнительной очистки.1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): д = 5.86-5.74 (m, 2H); 5.45 (c, 1H); 5.32-5.19 (m, 5H); 3.65 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 2.63-2.59 (m, 1H); 2.38 (дт, J = 7.9, 13.7, 1H); 2.26 (дд, J = 3.3, 17.9, 1H); 2.15 (c, 3H); 2.09-2.05 (m, 1H); 1.87-1.75 (m, 2H); 1.78 (c, 3H); 1.73-1.60 (m, 2H); 1.53-1.45 (m, 2H) ppm. МС (70 eV, EI): m/z 279/278 (MH⁺, 0.12/0.71); 266 (2); 236 (26); 214 (14); 176 (47); 174 (35); 149 (10); 147 (10); 136 (20); 134 (10); 132 (9); 131 (9); 120 (15); 107 (14); 105 (10); 96 (15); 95 (14); 94 (100); 91 (11); 77 (12); 43 (12); 41 (12).

Синтез (4R*,6S*,9aS*) - и (4S*,6S*,9aS*) - 6-Аллил-8-метил-4-винил-1,3,4,6,7,9a-гексагидро-2H-хинолизина (126-minor) и (126-major).

К раствору трифенилфосфина (32 мг, 0,122 ммоль) в CH₂Cl₂ при перемешивании в атмосфере аргона прибавили All₂Pd₂Cl₂ (10 моль/%, 23 мг, 0,06 ммоль), затем раствор 125 в CH₂Cl₂ и порошок K₂CO₃ (для удаления образующейся AcOH). Прохождение реакции контролировали по ТСХ (элюент: этилацетат/метанол=100/1). Добавили K₂CO₃, разбавили CH₂Cl₂, промыли водой, сушили K₂CO₃, упарили на роторном испарителе. Выделяли хроматографически два изомера.

(4R*,6S*,9aS*) - 126-minor R_f max ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): д = 5.80-5.75 (br. m, 1H); 5.68 (dddd, J = 5.8, 8.5, 10.7, 16.2, 1H); 5.23-5.17 (m, 2H); 5.09 (br. d, J = 9.5, 1H); 5.00-4.97 (m, 2H); 3.24 (br. s, 1H); 3.24 (br. s, 1H); 3.04 (br. s, 1H); 2.83 (br. s, 1H); 2.35 (dd, J = 5.4, 13.0, 1H); 2.31 (br. s, 1H); 1.95 (dd, J = 10.6, 20.9, 1H); 1.87 (d, J = 17.4, 1H); 1.79-1.72 (m, 2H); 1.68 (s, 3H); 1.66-1.58 (m, 3H); 1.46-1.38 (m, 1H) ppm.1³C NMR (100 MHz, CDCl₃): д = 141.08 br; 136.81 br; 130.74; 123.68 br; 116.50; 115.77 br; 63.82; 54.65; 53.16; 33.55 br; 32.90 br; 32.43 br; 27.37; 24.26; 23.18 ppm. MS (70 eV, EI): m/z 217 (M⁺,

4); 216 (5); 199 (5); 183 (16); 177 (13); 176 (96); 175 (16); 174 (100); 172 (7); 163 (5); 152 (6); 149 (24); 146 (14); 134 (17); 132 (18); 120 (17); 107 (18); 94 (27); 83 (31); 67 (11); 57 (8); 41 (10).

(4S*,6S*,9aS*) - 126-major R_f min ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): д = 5.90-5.84 (m, 1H, CH=_vinyl); 5.80 (dddd, J = 6.0, 7.9, 10.2, 16.9, 1H, CH=_allyl);

5.20-5.16 (m, 2H, CH₂=_vinyl); 5.05 (d, J = 11.1, 1H, CH=); 5.04-5.00 (m, 2H, CH₂=_allyl); 3.63 (br. s, 1H, CHNCH=); 3.18-3.15 (m, 1H, CHNAll); 3.05 (td, J = 1.9, 9.2, 1H, CHNVinyl); 2.39 (br. s, 1H, CH_AH_{B allyl}); 2.17 (dt, J = 9.0, 13.5, 1H, CH_AH_{B allyl}); 2.07 (dm, J = 19.0, 1H, CH_AH_BCCH₃); 1.80-1.74 (m, 1H, CH_AH_BCHNCH=); 1.70 (s, 3H, CH₃); 1.65-1.62 (m, 1H, CH_AH_BCHNCH=); 1.58-1.48 (m, 4H, CH_AH_BCCH₃, CH₂CHNVinyl, CH_AH_B); 1.42-1.34 (m, 1H, CH_AH_B) ppm.1³C NMR (150 MHz, CDCl₃): д = 142.21; 136.64; 132.48; 122.52; 116.20; 115.25; 59.62; 53.81; 48.49; 37.49; 33.16; 30.64; 26.43; 23.53; 19.84 ppm.

Синтез (3aS*,6aS*,9aR*) - 5-Метил-2,3,3a,6,6a,7,9a,9b-октагидро-9b-азафеналена (127).

К дегазированному раствору диену 126-minor (40 мг, 0.18 ммоля) в толуоле (5 мл) добавили катализатор Граббса второго поколения (6 мг) и полученный раствор нагревали при 60 ⁰C в течение 20 минут. За ходом реакции следили с помощью метода ТСХ (n-C₆H₁₄: EtOAc = 3:

1). По окончании реакции раствор пропустили через колонку с силикагелем, продукт элюировали смесью EtOAc: Et₃N = 60: 1, что дает 29 мг (84%) азафеналена 127.1H NMR (300 MHz, CDCl₃): д = 5.78-5.67 (m, 2H, CH=CH); 5.47-5.45 (m, 1H, CH=); 3.52-3.43 (br. m, 2H, 2CHNCH=); 3.43-3.33 (m, 1H, CHN (CH₂) ₂); 2.39 (dt, J = 17.7, 5.0, 1H, CH_AH_BCH=); 2.25 (dd, J = 5.0, 17.5, 1H, CH_AH_BCCH₃); 2.08 (td, J = 1.8, 9.4, 1H, CH_AH_BCH=); 2.00 (dd, J = 9.4, 17.7, 1H, CH_AH_BCCH₃); 1.86-1.75 (m, 1H, CH₂CH_AH_BCH₂); 1.71 (s, 3H, CH₃); 1.56-1.36 (m, 5H, CH₂CH_AH_BCH₂, 2CH₂) ppm.1³C NMR (100 MHz, CDCl₃): д = 129.80 CH=CH; 129.40 br. C=; 123.63 br. CH=C; 122.38 CH=CH; 57.12 CHNCH=; 56.82 CHNCH=; 41.83 CHN (CH₂) ₂; 38.89 CH₂CCH₃; 34.27 CH₂CH=; 27.75 CH₂; 27.69 CH₂; 24.48 CH₂CH₂CH₂; 22.76 CH₃ ppm. MS (70 eV, EI): m/z 189 (M⁺, 30); 188 (100); 186 (14); 184 (7); 174 (31); 160 (15); 149 (12); 146 (21); 144 (16); 132 (12); 131 (15); 120 (10); 94 (25); 81 (10); 67 (10); 57 (9); 41 (12).

4. Выводы

1. Разработан подход к синтезу соединений пергидро- и декагидро [9b] азафеналенового ряда.

2. Усовершенствована методика получения транс-диаллилированных тетрагидропроизводных гетероциклов.

3. Разработан новый метод получения 1,1-диэтоксибутил-1-ена.

Список литературы

1. Яблоков-Хнзорян С.М. Обзор семейства жуков-кокцинеллид фауны СССР. // Зоологический сборник. Институт зоологии АН Армянской ССР. с.94-161.

2. King A. G., Meinwald J. Review of the Defensive Chemistry of Coccinellids. // Chem. Rev. 1996, Vol.96, No.3, p.1105-1122.

3. Tursch B.; Daloze D.; Dupont M.; Pasteels J. M.; Tricot M. - C. A defense alkaloid in a Carnivorous Beetle. // Experientia 1971, Vol.27, p.1380-1381.

4. Karlsson R.; Losman D. J. The crystal structure of the hemihydrochloride of coccinellin, the defensive N-oxide alkaloid of the beetle Coccinella Septempunctata, a case of symmetrical hydrogen bonding. // Chem. Soc., Chem.commun. 1972, p.626-627.

5. Tursch B.; Daloze D.; Pasteels J. M.; Cravador A.; Braekman J. C.; Hootele C.; Zimmermann D. Two Novel Alkaloids from the American Ladybug Hippodamia Convergens (Coleoptera, Coccinellidae) // Bull. Soc. Chim. Belg. 1972, Vol.81, p.649-650.

6. Tursch, B.; Daloze, D.; Braekman, J. C.; Hootele, C.; Pasteels, J. M. Chemical ecology of arthropods - X. The structure of myrrhine and the biosynthesis of coccinelline. // Tetrahedron 1975, Vol.31, p.1541-1543.

7. Lalonde R. T.; Auer E.; Wong C. F.; Muralidharan P. J. Polonovski transformation of (+) - nupharidine. Stereochemistry and utility in synthesis. // J. Am. Chem. Soc. 1971, Vol.93, p.2501-2506.

8. Ayer, W. A.; Jenkins, J. K.; Valerde-Lopez, S.; Burnell, R. H. Can. The alkaloids of Lycopodium cernuum L.I. The structures of cernuine and lycocernuine. // J. Chem. Soc. 1967, Vol.45, p.433-443.

9. Mueller R. H.; Thompson M. E. Synthesis of the ladybug alkaloids (±) - propyleine and (±) - isopropyleine. Modification of the published structure of propyleine. // Tetrahedron Lett. 1980, Vol.21, p.1097-1100.

10. Ayer W. A.; Dawe R.; Eisner R. A.; Furuichi K. A total synthesis of myrrhine, (±) - hippodamine, and (±) - convergine. // Can. J. Chem. 1976, Vol.54, p.473-481.

11. Ayer W. A.; Furuichi K. The total synthesis of coccinelline and precoccinelline. // Can. J. Chem. 1976, Vol.54, p.1494-1495.

12. Menzies R. C.; Robinson R. J. A synthesis of ш-pelletierine. // Chem. Soc. 1924, Vol.125, p.2163-2168.

13. Schopf, V. C. Die Synthese von Naturstoffen, insbesondere von Alkaloiden, unter physiologischen Bedingungen und ihre Bedeutung fьr die Frage der Entstehung einiger pflanzlicher Naturstoffe in der Zelle. // Angew. Chem. 1937, Vol.50, p.779-797.

14. Schopf V. C.; Lehmann G. Die Aldolkondensation zwischen Aldehyden und в-Ketosдuren und ihre Bedeutung fьr die Biogenese einiger Naturstoffe // Justus Liebigs Ann. Chem. 1935, Vol.518, p.127-155.

15. Stevens R. V.; Lee A. W. M. J. Stereochemistry of the Robinson-Schoepf reaction. A stereospecific total synthesis of the ladybug defense alkaloids precoccinelline and coccinelline. // J. Am. Chem. Soc. 1979, Vol.101, p.7032-7035.

16. Langlois M.; Yang D.; Soulier J. - L.; Florac C. Synthesis of Derivatives of 1, 2, 6-Trisubstttuted-4-Piperidones. // Synth.commun. 1992, Vol.22, p.3115-3127.

17. Mueller R. H.; Thompson M. E. Synthesis of the ladybug defensive agents (±) - hippodamine, (±) - convergine, (±) - hippocasine and (±) hippocasine oxide // Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1093-1096.

18. Mueller R. H.; Thompson M. E.; DiPardo R. M. Stereo - and regioselective total synthesis of the hydropyrido [2,1,6-de] quinolizine ladybug defensive alkaloids. // J.org. Chem. 1984, Vol.49, p.2217-2231.

19. Mueller R. H.; Thompson M. E. Stereoselective total synthesis of the ladybug defensive agents coccinellin and precoccinellin. // Tetrahedron Lett. 1979, p. 1991-1994.

20. Rotermund G. W.; Koste, R. Isomere des 9b-Bora-perhydrophenalens. // Liebigs Ann. Chem. 1965, Vol.686, p.153-166.

21. Brown, H. C.; Dickason, W. C. Synthesis of the cis,cis,cis-perhydro-9b-phenalenol, a very highly strained system, via the carbonylation reaction. High rate of solvolysis of the corresponding p-nitrobenzoate. // J. Am. Chem. Soc. 1969, Vol.91, p.1226-1228.

22. Bredereck H.; Effenberger F.; Simchen G. Sдureamid-Reaktionen, XLVI: Synthese von N. N. N?-Trimethyl-formamidin und Bis-dimethylamino-methoxy-methan (Aminalester) // Chem. Ber. 1965, Vol.98, p.1078-1080.

23. Adams, D. R.; Carruthers, W.; Crowley, P. J. Chem. Soc., Chem.commun. 1991, p.261-263.

24. Yue C.; Nicolay J. - F.; Royer J.; Husson H. - P. A new stereoselective synthesis of ladybug defense alkaloid precoccinelline. // Tetrahedron 1994, Vol.50, p.3139-3148.

25. Bonin M.; Grierson D. S.; Royer J.; Husson H. - P. A stable chiral 1,4-dihydropyridine equivalent for the asymmetric synthesis of substituted piperidines: 2-cyano-6-phenyloxazolopiperidine. // Org. Synth. 1992, Vol.70, p.54-59.

26. Yue C.; Royer J.; Husson H. - P. Asymmetric synthesis 26. An expeditious enantioselective synthesis of the defense alkaloids (-) - euphococcinine and (-) - adaline via the CN (R,S) method. // J.org. Chem. 1992, Vol.57, p.4211-4214.

27. Rejzek M.,, Stockman R. A., Hughesb D. L.combining two-directional synthesis and tandem reactions: an efficient strategy for the total syntheses of (±) - hippodamine and (±) - epi-hippodamine. // Org. Biomol. Chem., 2005, Vol.3, p.73-83.

28. Kitching W., Lewis J. A., Perkins M. V., Drew R.,. Moore C. J, Schurig V., Konig W. A., Francke W. Chemistry of fruit flies.composition of the rectal gland secretion of (male) Dacus cucumis (cucumber fly) and Dacus halfordiae. Characterization of (Z,Z) - 2,8-dimethyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undecane. // J.org. Chem., 1989, Vol.54, p.3893-3902.

29. Dэaz-Gavila M.,ґ Galloway W. R. J. D., O'Connell K. M. G., Hodkingson J. T., Spring D. R. Diversity-oriented synthesis of bicyclic and tricyclic alkaloids. // Chem.commun., 2010, Vol.46, p.776-778.

30. Boyer F. D.; Hanna I. Substituent effects in tandem ring-closing metathesis reactions of dienynes // Eur. J.org. Chem. 2006, Vol.2, p.471-482.

31. Колхаун Х.М., Холтон Д., Томпсон Д., Твигг М. Новые пути органического синтеза. Практическое использование переходных металлов. (Пер. с англ. М.С. Ермоленко, В.Г. Киселева; Под ред. М.Н. Пастушенко). М.: Химия, 1989, 400 с.

32. Nicolaou K. C., Bulger P. G., Sarlah D. Metathesis Reactions in Total Synthesis. // Angew. Chem. Int. Ed. 2005, Vol.44, p.4490-4527.

33. Harmon R. E., Parsons J. L., Cooke D W., Gupta S. K., Schoolenberg J. Homogeneous catalytic hydrogenation of unsaturated organic compounds. // J.org. Chem., 1969, Vol.34, p.3684-3685.

34. William F. Bailey, Jason D. Brubaker, Kevin P. Jordan Effect of solvent and temperature on the lithium-iodine exchange of primary alkyl iodides: reaction of t-butyllithium with 1-iodooctane in heptanes-ether mixtures. // J.organometallic Chem., 2003, Vol.681, p.210-214.

35. Бубнов Ю.Н., Климкина Е.В., Игнатенко А.В. Получение транс - и цис-2-аллил-6-алкил (арил) - 1,2,3,6-тетрагидропиридинов на основе восстановительного транс-2,6-диалкилирования пиридина. Синтез (±) - эпидигидропиридина и (±) - дигидропиридина. // Изв. АН. Серия хим., 1998, № 3, с.467-474.

36. Бубнов Ю.Н. Аллилбораны. Принципы реагирования и применение в органическом синтезе. // Вестн. Моск. Ун-та, Сер.2, Химия, 2005, т.46, с.140-154.

37. Kuznetsov N. Yu., Khrustalev V. N., Godovikov I. A., Bubnov Yu. N. Synthesis of Bridged Azabicycles from Pyridines and Pyrrole by a Diallylboration - Ring Closing Metathesis Sequence. // Eur. J.org. Chem., 2006, p.113-120.

38. Sanchez-Sancho F., Herradon B. Short syntheses of (S) - pipecolic acid, R-coniine, and (S) - д-coniceine using biocatalytically-generated chiral building blocks. // Tetrahedron: Asymmetry. 1998, Vol.9, p. 1951-1965.

Размещено на Allbest.ru