Небензоидные ароматические системы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное агентство по образованию

ГОУ ВПО “Тамбовский государственный университет имени Г. Р. Державина”

Кафедра химии

Курсовая работа:

Небензоидные ароматические системы

Выполнил студент:

Пустынников Я. А.

Научный руководитель:

Балыбин Д. В.

Тамбов 2015 год



План

Введение

Гетероциклические соединения

Ароматические гетероциклы

Шестичленные ароматические гетероциклы

Пятичленные ароматические гетероциклы

Некоторые критерии ароматичности в гетероциклах

Моноциклические системы, подчиняющиеся правилу Хюккеля

Реакционная способность гетероароматических соединений

Синтез гетероциклических систем

Реакции замыкания цикла

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе

Замыкание цикла с участием тройной связи

Радикальные реакции замыкания цикла

Шестичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом

Пиридины

Основные особенности химии пиридинов

Основность

Алкилирование, ацилирование и комплексообразование

Электрофильное замещение при атоме углерода

Нуклеофильное замещение

Хинолины и изохинолины

Общие положения химии хинолинов и изохинолинов

Гетероциклические системы, содержащие кислород

Пятичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом

Пирролы

Фураны

Заключение



Введение

Вопрос о строении ароматических соединений и причинах их особых ароматических свойств почти с момента создания А. М. Бутлеровым теории химического строения явился одним из центральных вопросов теоретической химии.

Предложенная Кекуле циклическая формула строения бензола и успехи синтетической органической химии позволили выделить обширную область производных бензола, названных ароматическими соединениями. Очень скоро понятие «ароматические соединения» было распространено и на производные нафталина, антрацена и другие конденсированные системы. В дальнейшем оказалось, что и многочисленные гетероциклические соединения - производные фурана, пиррола, тиофена, пиридина и др. обладают рядом свойств, общих со свойствами производных бензола и отличающих эти соединения от других гетероциклов.

К этому времени был выведен ряд свойств, общих для ароматических соединений.

1. Легкость образования ароматических колец в самых различных реакциях

2. Стабильность ароматических систем и, в частности, трудное протекание реакции присоединение по кратным связям.

3. Легкость замещения водорода на различные группы в реакциях электрофильного замещения.

4. Характерные свойства некоторых заместителей в ароматических системах.

Совокупность этих свойств, часто обозначаемых как «ароматические свойства» или «признаки ароматического характера», и явилось тем химическим критерием ароматичности, на основании которого определялась принадлежность того или иного класса веществ к ароматическим соединениям.

В действительности же, только для самого бензола характерна вся совокупность перечисленных свойств. При переходе на другие ароматические вещества одни свойства ослабевают или даже исчезают, другие же заметно усиливаются и выступают на первый план. Так, пиррол и фуран вступают в реакции электрофильного замещения значительно легче, чем бензол, и поэтому их обычно считают суперароматическими системами. Однако они мало устойчивы и легко разрушаются при действии сильных кислот и окислителей, легче, чем бензол образуют продукты присоединения и с этой точки зрения являются малоароматическими.

С другой стороны, система пиридина химически более стабильна, чем система бензола, и легче дает продукты замещения при действии нуклеофильных реагентов, но значительно труднее, чем бензол, подвергаются электрофильному ароматическому замещению.

Кроме химических свойств, можно отметить ряд физических свойств и структурных особенностей ароматических соединений, к ним относятся: характер С-С связей, равноценность всех С-С связей в незамещенных моноциклических карбоциклических системах и эквивалентность всех атомов углерода, плоское или почти плоское строение цикла, поглощение света, легкая поляризуемость, анизотропия диамагнитной восприимчивости.

Как будет показано в этой работе, все эти свойства и особенности строения в той или иной степени характерны для самых разнообразных ароматических систем. Рассмотрим гетероциклические соединения как самые яркие представители небензоидных соединений.



Гетероциклические соединения

Для органических соединений характерно огромное разнообразие структур. Многие из них содержат циклические системы. Если циклическая система состоит из атомов углерода и хотя бы одного атома другого элемента, соединение относится к гетероциклическим. В циклических системах наряду с углеродом наиболее часто встречаются такие элементы как азот, кислород и сера. Примерно половина известных органических соединений имеет структуру, содержащую хотя бы один гетероциклический компонент.

Области применения гетероциклических соединений чрезвычайно широки: они преобладают среди лекарственных препаратов, а также средств, используемых в сельском хозяйстве и ветеринарии. Они находят применение как оптические отбеливатели, антиоксиданты, ингибиторы коррозии и разнообразные присадки. Многие красители и пигменты имеют гетероциклическую структуру.

Гетероциклические соединения широко распространены в природе. Так, например, нуклеиновые кислоты, будучи производными пиримидиновой и пуриновой циклических систем, ответственны за механизм репликации. Хлорофилл и гем - производные порфириновой циклической системы - компоненты, необходимые для фотосинтеза в высших растениях и транспорта кислорода у животных соответственно. Важнейшие витамины, такие, как тиамин (витамин B₁), рибофлавин (витамин В₂), пиридоксол (витамин В₆), никотинамид (витамин В₃) и аскорбиновая кислота (витамин С), представляют собой гетероциклические соединения. Из двадцати аминокислот, найденных в белках, три (гистидин, пролин и триптофан) относятся к гетероциклам.

Одна из причин широкого использования гетероциклических соединений - возможность тонко манипулировать их структурой для достижения необходимых модификаций свойств. Разнообразие структур гетероциклических систем обусловлено возможностью замены одного гетероатома на другой и изменения положения одного и того же гетероатома в кольце. Другой вариант модификации структур многих гетероциклов - возможность введения в их структуру функциональных групп либо в качестве заместителей, либо непосредственно в циклическую систему.

Гетероциклические соединения все чаще находят применение в качестве промежуточных соединений в органическом синтезе. Это в основном происходит потому, что относительно стабильную циклическую систему можно провести неизменной через ряд синтетических стадий и затем в необходимый момент раскрыть цикл и высвободить другие функциональные группы.

Многие лекарственные препараты и большинство гетероциклических соединений, имеющих практическое применение, не экстрагируют из природного сырья, а производят промышленным способом.

Ароматические гетероциклы. Шестичленные ароматические гетероциклы

Все шестичленные полностью ненасыщенные гетероциклические соединения можно представить, как бензол, у которого один или более атомов углерода заменены на гетероатом. Пиридин (азобензол) - простейший из подобных соединений - имеет один кольцевой атом азота.

пиридин

Подобно бензолу, молекула пиридина представляет собой плоскую циклическую систему, слегка искаженный шестиугольник из-за меньшей длины связи С--N по сравнению со связями С--С. Её можно представить, как циклическую систему, состоящую из пяти Sр²-гибридизованных атомов углерода, к каждому из которых присоединен атом водорода и одного Sр²-гибридизованного атома азота. Каждый из шести атомов кольца имеет одну р-орбиталь, перпендикулярную плоскости кольца. Эта структура подобна структуре бензола по наличию единого цикла р-орбиталей, содержащего шесть электронов, но отличается тем, что обладает не поделённой парой электронов в плоскости кольца. Согласно правилу Хюккеля, основанному на расчетах простых молекулярных орбиталей, плоские молекулы с полным и неразрывным циклом р-орбиталей стабилизированы по сравнению с ациклическими аналогами, если они содержат (4n + 2) р-электронов, где р равно нулю или целому числу. Таким образом, бензол, пиридин и другие соединения с шестью р-электронами подчиняются правилу Хюккеля. Они составляют наиболее многочисленную и важную группу структур, и их мы относим к «ароматическим». Орбитали пиридина качественно очень похожи на орбитали бензола, но существует два важных отличия. Первое состоит в том, что р-орбитали пиридина имеют более низкую энергию, что обусловлено большей электроотрицательностью атома азота по сравнению с углеродом. Второе отличие заключается в том, что, в то время как высшие занятые молекулярные орбитали бензола вырождены (т.е. равны по энергии), соответствующие орбитали пиридина имеют различные энергии.

Родство структур молекул бензола и пиридина распространяется также и на другие шестичленные сопряженные циклические системы, содержащие более одного атома азота в кольце. Известны восемь гетероциклических систем (включая пиридин), содержащих один или более Sр²-гибридизованных атомов азота в цикле.

Азот - единственный элемент второго периода периодической системы, который может заменить группу СН в бензоле с образованием незаряженного ароматического гетероцикла. В случае кислорода образуется только положительно заряженная частица - катион пирилия. То же самое происходит и с участием атома серы. Все эти циклические системы носят ароматический характер

Пятичленные ароматические гетероциклы

Плоские ненасыщенные гетероциклические соединения, содержащие пять атомов, могут быть отнесены к ароматическим системам, если они имеют единый цикл р-орбиталей, содержащий шесть электронов. В качестве примера пятичленного ароматического гетероцикла приведем пиррол.

Молекула пиррола плоская, что свидетельствует о sp²-гибридизации атома азота. Три у-связи азота лежат в плоскости кольца, а р-орбиталь, перпендикулярная плоскости, несет свободную пару электронов. Эта р-орбиталь атома азота взаимодействует с четырьмя р-орбиталями атомов углерода с образованием циклической р-электронной системы, состоящей из пяти р-орбиталей, но содержащей в общей сложности шесть электронов.

Группа пятичленных ароматических гетероциклов насчитывает гораздо больше представителей, чем группа шестичленных, так как один атом цикла должен быть двухвалентным, и поэтому большее число гетероатомов может быть включено в пятичленный цикл. Гетероцикл фуран представляет собой плоскую молекулу, имеющую подобный пирролу тип делокализованной структуры, где одна из не поделённых пар электронов кислорода участвует в образовании ароматического секстета. Но делокализация в молекуле фурана не столь эффективна, как в молекуле пиррола, поскольку атом кислорода более электроотрицателен и сильнее удерживает свою не поделённую пару. Тиофен, в котором не поделённая пара атома серы вовлечена в ароматический секстет, также может быть отнесен к ароматическим системам.



Некоторые критерии ароматичности в гетероциклах

Основным свойством ароматических соединений можно назвать то, что длины связей в циклах составляют среднее между значениями длин одинарных и двойных связей. Как правило, длины связей имеют тенденцию к чередованию в неароматических соединениях, а не в ароматических структурах. Поскольку в молекулах содержатся различные гетероатомы, было бы неправомерно сравнивать длины связей, но можно сказать, что в кислородсодержащих гетероциклах в большей степени выражена локализация связей. Однако и в этих соединениях длины связей отличаются от длин связей одинарных и двойных связей. Во всех этих пятичленных гетероциклических системах существует циклическая делокализация, но она меньше, чем для шестичленных гетероциклов.

Диамагнитный кольцевой ток тоже является критерием ароматичности в гетероциклах. Когда раствор бензоидного соединения помешают в магнитное поле, молекулы выстраиваются под правильными углами к полю, и возникает диамагнитный кольцевой ток из-за наличия делокализованных р-электронов

Существование диамагнитного кольцевого тока было предложено считать диагностическим тестом на ароматический характер соединения. Но этот критерий следует использовать с осторожностью, так как эффекты кольцевого тока возрастают с увеличением размера цикла и, следовательно, довольно значительны в больших аннуленах и гетероаннуленах.

Моноциклические системы, подчиняющиеся правилу Хюккеля

За последние годы синтезировано много новых гетероциклических соединений, формально подчиняющихся правилу Хюккеля. Это структуры, содержащие (4n + 2) р-электронов в моноциклической ненасыщенной системе. Гетероатомы участвуют в образовании таких структур двумя способами: гетероатом (обычно азот) либо может быть частью формальной двойной связи, подобно атому азота в молекуле пиридина, либо может выступать в качестве донора электронной пары в р-систему молекулы, как атом азота в пирроле.

Трехчленные гетероциклы могут служить яркими примерами гетероциклических соединений второго типа, но не существует доказательства того, что плоская циклическая структура (которая формально содержала бы 6р-электронов) предпочтительна для этих соединений. Например, молекула озона нециклическая, а циклический триазиридин, хотя и был выделен, но стремится к быстрому раскрытию цикла, так как молекула содержит пирамидальные атомы азота. Из четырехчленных циклических систем только дитиет стабилен, но нет доказательств ароматичности этой циклической системы. Синтезированы также гетероциклические соединения несколько иного типа, содержащие десять р-электронов. Моноциклические системы с цис-расположением двойных связей могут быть образованы включением одного «пиррольного» атома азота в девятичленный цикл либо двух - в восьмичленный цикл. Третий тип структуры содержит две трансоидные двойные связи, соединенные метиленовым мостиком. Существует несколько больших «азааннуленов», содержащих четырнадцать и восемнадцать р-электронов в системе, в структуре которых имеются атомы азота различной гибридизации.

Реакционная способность гетероароматических соединений

Концепцию ароматичности первоначально связывали со стабильностью бензола и отличием его реакционной способности от реакционной способности типичных ациклических полиенов. Существует традиционная точка зрения, что ароматические соединения склонны к сохранению ароматичности, т. е. вступают в реакции замещения, а не присоединения или раскрытия цикла. Эта точка зрения имеет силу, так как склонность к сохранению циклической системы в процессе реакции обусловлена большей стабильностью такого состояния. Реакционную способность, однако, нельзя рассматривать как критерий ароматичности, так как она зависит от разницы энергий основного и переходного состояний. Например, пиррол можно считать более ароматичным, чем фуран, однако пиррол более реакционноспособен по отношению к электрофилам. Гетероароматические соединения значительно различаются по своей активности по отношению к реагентам различных типов, им также свойственна региоселективность по определенным положениям циклической системы. Мы можем выделить два основных подхода к объяснению относительной реакционной способности различных гетероциклов и региоселективности процессов.

Первый подход основывается на некоторых свойствах основного состояния гетероциклов. Например, рассматривая атаку положительно заряженным электрофилом р-электронной системы гетероцикла, следует учитывать общее распределение р-электронной плотности невозбужденной молекулы гетероцикла. В этом случае положение с наивысшей электронной плотностью и будет местом первоначальной атаки. Взаимодействие с более «мягкими», более поляризованными реагентами удобно рассматривать с точки зрения энергий и коэффициентов так называемых граничных молекулярных орбиталей гетероциклического соединения и низших свободных (НСМО) молекулярных орбиталей. Атака поляризованной молекулой электрофила включает перекрывание ВЗМО гетероцикла и НСМО электрофила. Энергия активации данного процесса определяется разницей между энергиями этих двух орбиталей: чем меньше разница, тем эффективнее перекрывание орбиталей и тем ниже энергия активации реакции. Для некоторых электрофилов можно ожидать, что они будут вступать в реакцию с тем большей скоростью, чем меньше их потенциал ионизации, т. е. чем выше энергия ВЗМО. Таким же образом можно предсказать, что атака осуществляется по месту с наибольшим коэффициентом ВЗМО. Например, из очевидно, что ВЗМО пиррола имеет наибольший орбитальный коэффициент в положениях 2 и 5; следовательно, электрофильная атака должна идти преимущественно по этим положениям. Наоборот, нуклеофильная атака, по-видимому, включает взаимодействие НСМО гетероцикла с занятой орбиталью нуклеофила: чем ниже энергия НСМО, тем больше скорость реакции с данным нуклеофилом. Атака преимущественно идет по атому, несущему больший коэффициент МО.

Второй подход основывается на использовании интермедиата реакции в качестве подходящей модели переходного состояния. Предположение заключается в следующем: так как у-комплексы, по-видимому, ближе по энергии к переходным состояниям, а не к исходным реагентам, то их относительные энергии отражают порядок энергий активации реакций такого типа. Энергии локализации -- это не что иное, как разница между энергиями исходных гетероциклов и комплексов переходных состояний; таким образом, относительные энергии у-комплексов должны отражать порядок энергий локализации для серии сходных реакций замещения.

ароматический гетероцикл химия пиридин

Синтез гетероциклических систем

Рассмотрим общие методы, применяемые для конструирования гетероциклических соединений из ациклических предшественников. Для большинства кольцевых систем известен широкий спектр практически используемых синтетических подходов. Среди них встречаются как одностадийные, так и сложные многостадийные синтезы. В некоторых случаях новая гетероциклическая система может быть получена из другой при нагревании, облучении или при использовании дополнительных реагентов. Выбор того или иного метода в каждом конкретном случае во многом зависит от того, какие заместители необходимо ввести в образующийся гетероцикл.

Характер химического процесса, лежащего в основе циклообразования, обычно в большей степени зависит от размера кольца и степени его ненасыщенности, чем от природы присутствующего гетероатома. Этим обусловлено применение стандартных методов органической химии при синтезе циклических структур.

Все используемые реакции этого типа можно разделить на две большие группы. Процессы, при которых замыкание цикла связано с образованием одной связи, называют циклизациями или реакциями замыкания цикла. Другой тип циклообразования, связанный с формированием одновременно двух связей будущего цикла, принято относить к реакциям циклоприсоединения. В действительности не существует четкого различия между этими двумя типами процессов, и для синтеза большинства гетероциклов можно успешно использовать оба типа.

При создании оптимального плана синтеза конкретного гетероциклического соединения необходимо решить следующие ключевые задачи: 1) выбрать одну из связей будущей циклической системы, образование которой наиболее удобно на стадии циклообразования; 2) определить степень ненасыщенности образующегося циклического соединения и возможность ее окисления; 3) установить, на каком этапе, т. е. до, на или после стадии циклообразования, целесообразно ввести необходимые заместители в циклическую структуру. Относительно второго пункта следует отметить, что дальнейшее окисление гетероцикла часто проходит успешно, особенно в тех случаях, когда это приводит к ароматическим соединениям. Возможно также восстановление двойной связи без разрыва циклической системы; следовательно, обычно нет необходимости достигать требуемой степени ненасыщенности гетероцикла на стадии циклообразования. При обсуждении третьего пункта необходимо принимать во внимание химические свойства конкретных гетероциклических систем.

Реакции замыкания цикла

Реакции замыкания цикла включают внутримолекулярное образование у-связи. Хотя реакция замыкания цикла включает образование одной связи, обычно интермедиат (Интермедиат -- промежуточное вещество с коротким временем жизни, образующееся в ходе химической реакции и затем реагирующие далее до продуктов реакции. https://ru.wikipedia.org/) получают из двух или более простых реагентов. Пример -- синтез пирролов по Паалю -- Кнорру из 1,4-дикарбонильных соединений и первичных аминов.

Следует отметить, что 1,4-дикетон в данном случае дважды выступает в роли электрофила -- при взаимодействии с амином и с имином. И в большинстве других синтезов первоначально нуклеофил-электрофильное взаимодействие двух реагентов влечет за собой процесс аналогичного типа, приводящий к замыканию цикла.

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе широко используется для синтеза гетероциклических соединений. Нуклеофильная атака по карбонильной группе эфиров и хлороангидридов карбоновых кислот, а также аналогичных соединений сопровождается элиминированием уходящей группы, а карбонильная группа сохраняется в образующемся гетероцикле. Присоединение нуклеофила к карбонильной группе альдегидов и кетонов обычно влечет за собой дегидратацию образующегося циклического интермедиата, особенно в случаях, приводящих к гетероароматическим соединениям. При использовании слабых нуклеофилов циклизацию проводят при кислом катализе, в этом случае нуклеофил атакует активированную протонированием карбонильную функцию.

Различают три типа внутримолекулярного замыкания цикла с участием карбонильной групп альдегидов и кетонов: замыкание цикла по альдольному типу включает атаку нуклеофильным атомом углерода и приводит к гетероароматическому соединению; замыкание цикла происходит при нуклеофильной атаке гетероатомом; нуклеофильная атака орто-углеродного атома производных бензола приводит к бензоконденсированным гетероциклам. Большинство циклизаций требует присутствия слабых оснований, например, карбоната калия. Карбоанион, образующийся при депротонировании метиленовой группы, вступает во внутримолекулярную альдольную конденсацию, а дальнейшая дегидратация приводит к образованию производного бензофурана. При синтезе пирролов по Кнорру замыкание цикла происходит при нуклеофильной атаке в-углеродным атомом енаминного фрагмента по карбонильному атому углерода ацетильной группы.

Замыкание цикла с участием тройной связи

Важный метод получения С-аминопроизводных гетероциклов состоит в нуклеофильном присоединении к тройной связи CN.



MeCOCH₂NH₂ + CH₂(CN)₂

Первоначально в результате замыкания цикла образуется иминопроизводное. Дальнейшая миграция протона приводит к более стабильным ароматическим С-аминопронзводным. В том случае, если такая миграция невозможна, иминная функция обычно гидролизуется до карбонильной при обработке реакционной смеси. Процесс экзо-присоединения не типичен для тройной связи углерод -- углерод, однако все-таки может быть использован для получения некоторых пяти- и шестичленных гетероциклов. Замыкание цикла происходит в результате внутримолекулярного нуклеофильного присоединения к тройной связи. Эндо-Процессы замыкания циклов с участием тройных связей имеют особое значение при синтезе гетероциклов.

Радикальные реакции замыкания цикла

Замыкание цикла происходит также при внутримолекулярном радикальном присоединении к р-связи. Этот метод используется для получения частично или полностью насыщенных пяти- и шестичленных гетероциклов. Обычно к циклизации приводит присоединение углеродного радикального центра к атому углерода р-связи. Гетероцикл образуется только в том случае, если в связующей цепи присутствует гетероатом. Лишь в некоторых случаях замыкание цикла происходит в результате образования р-связи с участием гетероатома (обычно из радикального центра). Внутримолекулярные циклизации необратимы, если радикал, присоединяющийся к р-связи, не отличается высокой стабильностью. Таким образом, этот процесс, кинетически контролируемый. Пяти- и шестичленные циклы получаются главным образом в результате предпочтительного экзо-процесса.

Структура соединения, образующегося в результате радикального замыкания цикла, зависит от способа получения свободного радикала.

Шестичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом

Группа СН бензольного кольца может быть формально заменена на атом азота или другой элемент V группы без существенного изменения характера, р-орбиталей. Таким образом, шестичленные ароматические гетероциклические молекулы, могут рассматриваться как аналоги бензола. Из гетероциклов такого типа наиболее хорошо известен пиридин, в то время как шестичленные гетероциклы с другими элементами V группы все еще составляют лишь предмет лабораторных исследований.

Пиридины

Пиридин шестичленный гетероцикл найденный в древесных шотландских маслах.

(Большая Медицинская Энциклопедия http://bigmeden.ru/article/)

Пиридин и его метил- и этилпроизводные получают из каменноугольной смолы, которая содержит около 0,2% смеси различных пиридиновых оснований. Пиридин и его гомологи могут быть извлечены экстракцией кислотой и затем выделены в свободном состоянии. Кроме того, смесь пиридина и его метилпроизводных может быть получена в результате парофазной реакции ацетальдегида, формальдегида и аммиака на кремниево-алюминиевом оксидном катализаторе. В качестве исходных соединений для этой реакции используются также акролеин и аммиак или бутадиен, формальдегид и аммиак. Другие производные пиридина с большим числом различных заместителей получают с применением разнообразных реакций циклизации.

Пиридин по электронному строению напоминает бензол. Все атомы углерода и атом азота находятся в состоянии sp²-гибридизации, и все у-связи (C-C, C-N и C-H) лежат в одной плоскости. Из трех гибридных орбиталей атома азота две участвуют в образовании у-связей с атомами углерода, а третья орбиталь содержит не поделённую электронную пару электронов и в образовании связи не участвует. Такой атом азота называю пиридиновым, он является участником р,р-сопряженной системы и удовлетворят критериям ароматичности. (http://helpiks.org/3-60955.html)

Пиридин -- жидкость с т. кип. 115 °С, с характерным запахом, смешивается с водой во всех отношениях, широко используется в качестве полярного растворителя, основания и донорного лиганда в металлокомплексах. Все три метилпиридина (тривиальное название -- пиколины) получают из каменноугольной смолы либо синтетически. З-Метилпиридин -- важный синтетический предшественник пиридин-3-карбоновой (никотиновой) кислоты -- представителя витаминов группы В. Диметилпиридины (лутидины) и триметилпиридины (коллидины) также обнаружены в продуктах переработки каменноугольной смолы.

Широко распространенное в природе соединение пиридинового ряда -- пиридоксин (витамин В₆, 2, R = СН₂ОН) -- содержится в дрожжах и зародышах пшеницы и имеет большое значение как добавка к пище. В группу соединений, объединенных общим тривиальным названием витамин В₆ входят также пиридоксаль (R = СНО) и пиридоксамин (R = CH₂NH₂).

Существует ряд других производных пиридина, распространенных в природе; наиболее известен из них алкалоид табака никотин.



никотин

Среди пиридинов, использующихся в качестве лекарственных препаратов, наиболее известны пироксикам, обладающий противовоспалительной активностью, нифедипин и амлодипин, применяемые для лечения стенокардии, а также пинацидил -- препарат для лечения гипертонической болезни.

пироксикам

нифедипин

амлодипин



пинацидил

Существуют многочисленные доказательства того, что пиридин представляет собой ароматическую молекулу с энергией резонанса, сравнимой по величине с энергией резонанса для бензола. Это обусловливает сходство в некоторых аспектах химии пиридина с химией бензола, хотя имеется ряд существенных отличий, связанных с наличием атома азота в цикле. Так, например, реакции электрофильного замещения в молекуле пиридина протекают значительно труднее, чем для бензола.

Основные особенности химии пиридинов

Основываясь на критерии ароматичности, можно заключить, что пиридин является наиболее бензолоподобной молекулой. Энергии резонанса молекул бензола и пиридина довольно близки, но наличие атома азота в ароматическом кольце приводит к существенному различию химических свойств этих соединений. Не поделённая пара электронов атома азота расположена в плоскости кольца и обеспечивает возможность протонирования и алкилирования молекулы пиридина. Такие процессы невозможны для бензола. Во многих отношениях пиридин напоминает третичные амины. Наличие атома азота приводит к перераспределению электронной плотности в системе и р-связей, и у-связей (индуктивный эффект). Еще большее перераспределение электронной плотности характерно для катионов пиридиния. В связи с этим циклическая система пиридина обладает свойствами сопряженных иминов или карбонильных соединений.

На основании сказанного выше при рассмотрении химических свойств пиридина и катиона пиридиния могут быть полезны следующие модельные системы:

1) третичные амины: реакции с участием электронной пары азота (протонирование, алкилирование, анодирование, образование N- оксидов, донорно-акцепторные взаимодействия);

2) бензол: реакции замещения, устойчивость к присоединению и раскрытию кольца;

3) сопряженные имины и карбонильные соединения: реакции с нуклеофилами, протекающие по б- и г-углеродным атомам.

Рассмотрение последней модельной системы особенно важно при обсуждении различных типов реакций замещения в пиридиновом ядре. Для пиридина, в отличие от бензола, реакции электрофильного замещения мало характерны.

Электронодонорные заместители в молекуле пиридина, такие, как алкокси- и аминогруппы, стабилизируют азааренониевые ионы и тем самым облегчают электрофильное замещение.

Введение атома азота в ароматическую 6р-электронную систему обеспечивает возможность протекания нуклеофильного замещения, особенно по положениям 2 и 4.

При наличии хорошо уходящих групп в положениях 2 и 4 нуклеофильное замещение протекает по механизму SnAr (присоединения--элиминирования). Наибольшей стабильностью характеризуются те анионные у-комплексы, для которых в делокализации отрицательного заряда участвует атом азота.

Пиридин, как правило, устойчив к окислителям. однако при действии надкислот легко образует N-оксид пиридина в котором электронная плотность на атомах С-2 и С-4 повышена по сравнению с пиридином. (Общая органическая химия, пер. с англ., т. 8, M., 1985, с. 15-117)

Атом азота в пиридине оказывает также существенное влияние на подвижность у-водородных атомов алкильных заместителей. Так, все три метилпиридина (пиколина) обладают большей СН-кислотностью, чем толуол, а кислотность 2- и 4-метилпиридинов выше кислотности 3-метилпиридина.

В заключение этого раздела следует еще раз отметить, что по химическим свойствам пиридин и замещенные пиридины в некоторой степени аналогичны производным бензола с электроноакцепторными заместителями (нитробензол). Влияние атома азота сводится к активации положений 2 и 4 в реакциях с нуклеофилами, а атака электрофилов предпочтительна по положению 3. Кроме того, это влияние сказывается и на свойствах алкильных заместителей в положениях 2 и 4.

Основность

Пиридин и алкил производные относятся к слабым основаниям и способны образовывать соли с сильными кислотами. Основность пиридина при введении электроноакцепторных заместителей, особенно в положения 2 и 6, понижается. Наличие в положении 4 групп, способных мезомерно стабилизировать катион, приводит к возрастанию основных свойств.

Алкилирование, ацилирование и комплексообразование

Пиридин обладает значительными нуклеофильными свойствами и при взаимодействии с алкилгалогенидами, алкилтозилатами и родственными соединениями образует пиридиниевые соли. Взаимодействие пиридина с хлороангидридам и, ангидридами и другими производными карбоновых кислот приводит к N-ацилпиридиниевым солям. Эти соединения часто используются в качестве катализаторов реакций ацилирования. Последующая атака нуклеофилом N-ацилпиридиниевой соли приводит к образованию продукта ацилирования. Избыток пиридина используют для связывания выделяющегося НХ.

Взаимодействие пиридина с различными кислотами Льюиса приводит к комплексным соединениям, некоторые из которых настолько стабильны, что могут быть выделены. Эти соединения широко используются в органическом синтезе. Взаимодействие пиридина с гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой приводит к N-аминопиридиниевым солям. При нагревании пиридина с ацил- или сульфонилазидами образуются N-имиды пиридиния.

Электрофильное замещение при атоме углерода

Электрофильное замещение в пиридине протекает достаточно трудно. Реакционная способность пиридина в 10⁶ раз меньше, чем бензола. Кроме того, в реакции электрофильного замещения при атоме углерода вступают обычно катионы пиридиния. Заместитель вступает преимущественно в положение 3. Большинство реакций этого типа протекает по механизму присоединения -- элиминирования через промежуточное образование азааренониевых ионов.

Реакции алкилировання и ацилирования по Фриделю--Крафтсу не характерны для пиридинов. Нитрование пиридина в исключительно жестких условиях (нитрат калия или натрия в олеуме при 300 °С) приводит к 3-нитропиридину с очень низким выходом. Бромирование же бромом в олеуме при 130 °С идет с высоким выходом.

Электронодонорные заместители в пиридиновом кольце облегчают электрофильное замещение. Галогенирование метилпиридинов по сравнению с пиридином протекает с большим выходом при тех же условиях. Электрофильное замещение в алкокси- и гидроксипиридинах протекает очень легко по орто- или параположениям относительно этих заместителей.

Нуклеофильное замещение

Реакционная способность пиридина и его производных в реакциях нуклеофильного замещения существенно выше, чем реакционная способность соответствующих производных бензола. Особенно легко нуклеофильное замещение протекает по положениям 2 и 4, причем наиболее вероятный в этом случае механизм - присоединение с последующим отщеплением. Реакционная способность солей пиридиния еще выше, чем у соответствующих пиридинов, так как заряженный атом азота --более сильный акцептор.

Галогены в положениях 2 и 4 пиридинового кольца могут быть замещены при действии сильных нуклеофилов. Нуклеофильное замещение галогена в галогенопиридинах катализируется протонными кислотами и кислотами Льюиса.

Соли N-алкилпиридиния активнее по отношению к нуклеофильным агентам, чем сами пиридины, и реагируют даже с менее сильными нуклеофилами.

Так же существует множество производных пиридина такие как: пиридинкарбоновые кислоты, гидрокси- и аминопиридины, которые тоже являются небензоидными ароматическими соединениями.

Хинолины и изохинолины

Хинолин и изохинолин - гетероциклические соединения, в которых бензольное кольцо аннелировано с пиридиновым через атомы углерода. Оба соединения первоначально были выделены из каменноугольной смолы. Хинолиновая и изохинолиновая циклические системы широко распространены в природе. Хинолиновый скелет в течение длительного времени служил основой для поиска синтетических противомалярийных препаратов. Цианиновые красители также составляют значительную долю в коммерческой продукции на основе хинолинового сырья.

Хинолин - стабильная жидкость, т. кип. 237 °С, часто используется в лаборатории в качестве высококипящего основного растворителя. Изохинолин -- соединение с т. пл. 26,5 °С и т. кип. 243 °С.

хинолин изохинолин

Существует много различных синтетических подходов к построению хинолинового ядра. В классических методах в качестве исходных соединений используются производные бензола, а пиридиновое ядро образуется в результате реакций циклизации. Некоторые же современные методы основаны на использовании производных пиридина в качестве исходных соединений.

Основной недостаток всех методов синтеза хинолинов связан с возможностью образования смеси изомерных хинолинов при использовании в качестве исходных соединений метазамещённых анилинов.

Производные хинолина также могут быть получены при конденсации о-аминобензальдегида или о-аминоацетофенона с карбонильными соединениями, содержащими у-метиленовую группу. Конденсацию обычно проводят в присутствии основания.

Гетероциклическую систему, состоящую из двух конденсированных пиридиновых циклов с общим атомом азота, называют хинолизином.



Общие положения химии хинолинов и изохинолинов

Большинство реакций, характерных для хинолинов и изохинолинов, аналогичны реакциям пиридинов. Так же как пиридин, хинолин и изохинолин координируют различные электрофилы по атому азота, протонируются органическими и неорганическими кислотами с образованием кристаллических солей. Взаимодействие этих азотсодержащих гетероциклов с трифторидом бора, серным ангидридом н другими кислотами Льюиса сопровождается образованием комплексных соединений. Алкилирование хинолина и изохинолина приводит к четвертичным солям. Атом азота избирательно активирует циклическую систему к атаке нуклеофилов. Так, реакции хинолина с нуклеофилами одинаково легко протекают по положениям 2 и 4. В молекуле изохинолина наиболее предпочтительна атака нуклеофильной частицы по положению 1, что приводит к более стабильному анионному интермедиату.

Алкил-, амино- и гидроксипроизводные с заместителями в положениях 2 и 4 хинолина и в положении 1 изохинолина проявляют те же свойства, что и соответствующие пиридины.

Электрофильное замещение в хинолине и изохинолине протекает гораздо легче, чем в молекуле пиридина.

Основное отличие пиридина от его бензоаналогов заключается в том, что для хинолина и изохинолина характерны реакции присоединения по кольцу, содержащему гетероатом. Нуклеофильная атака бензоаналогов пиридина также часто приводит к продукту присоединения, а не замещения.

В сильно кислых средах реакции электрофильного замещения в хинолине и изохинолине преимущественно идут в положения 5 и 8.

Замещение атома хлора в положениях 2 и 4 хинолина и в положении 1 изохинолина такими нуклеофилами, как алкоксиды, тиофеноксиды и вторичные амины, протекает по механизму присоединения - элиминирования.

Окислительное расщепление карбоциклического кольца приводит к пиридин-2,3-дикарбоновой кислоте.

При действии пероксида водорода в уксусной кислоте или пер- кислот иа хинолин и изохинолин образуются соответствующие N- оксиды.

Гетероциклические системы, содержащие кислород

Катион пирилия полностью ненасыщенный шестичленный гетероцикл, содержащий положительно заряженный атом кислорода. Катионы оксония, как правило, обладают высокой реакционной способностью и очень легко атакуются нуклеофилами, однако соли пирилия, в основном, устойчивы к действию нуклеофилов. Например, катион пирилия устойчив даже в нуклеофильных растворителях в кислой среде. Такая низкая реакционная способность согласуется с ароматическим характером этих гетероциклических соединений. Соли пирилия, однако, более реакционноспособны в реакциях с нуклеофилами, чем соли пиридиния, что связано, по-видимому, с большей электроотрицательностью кислорода. Алкильные и арильные заместители в положениях 2, 4 и 6 уменьшают электрофильные свойства. Большинство известных производных пирилия замешено по этим положениям.

Тризамещенные соли пирилия служат удобными исходными соединениями для синтеза различных карбо- и гетероциклических соединений.

Пятичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом

Пятичленные соединения с одним гетероатомом такие как пиррол, фуран, тиофен в большей или меньшей степени могут быть отнесены к ароматическим. Они имеют избыток р-электронов, так как шесть электронов распределены на пяти атомах. По этой причине их химические свойства в некоторой степени похожи на свойства производных бензола с донорными заместителями, таких, как фенол и анилин. Другой моделью для сравнения могут служить сопряженные диены, замещенные в положении 1 подходящим гетероатомом. Оба типа систем нуклеофильны и предпочтительно реагируют с электрофилами, однако соединения, образующиеся при замещении в ароматических моделях и при присоединении к неароматическим системам, относятся к различным классам.

Пирролы

Это соединение впервые открыл в 1834 г. в продуктахперегонки костяного масла Рунге. Название свое П. получил от греческого слова. Рас (огонь) по той причине, что его пары окрашивают сосновую лучинку, смоченную сол-яной кислотой, в ярко-красный цвет.

Пиррол представляет собой жидкость с т. кип. 129 °С, темнеющую на воздухе и свету. Дипольный момент полярной молекулы пиррола направлен от азота к углероду.



пиррол

Для построения пиррольного кольца чаще всего применяют разнообразные реакции замыкания цикла. Наиболее важным и широко используемым методом служит синтез Кнорра. Использование в синтезе Кнорра бензилового или трет-бутилового эфира вместо этилового облегчает последующее удаление алкоксикарбонильных групп.

Пиррол представляет собой слабую кислоту, сравнимую по силе со спиртами. Натриевая или калиевая соль пиррола может быть получена реакцией пиррола с амидом металла в жидком аммиаке или с металлом в инертном растворителе. Магниевое производное 12 получают взаимодействием пиррола с этилмагнийбромидом в эфире; действием алкиллития синтезируют 1-литийпиррол.

Пиррол способен к быстрому обмену протона у атома азота в нейтральных, основных или кислых средах, тогда как обмен у атома углерода происходит гораздо медленнее. N-Замещенные производные легко получить только при взаимодействии пиррил-анионов с электрофилами.

Пиррол представляет собой электроноизбыточную систему и поэтому легко вступает в реакции с широким набором электрофилов. Замещение преимущественно идет по положению 2, хотя можно получить и продукты замещения по положению 3 и полизамещенные соединения.

Влияние заместителей на реакционную способность и на направление электрофильного замещения можно легко предсказать. Электронодонорный заместитель в положении 2 направляет электрофильную атаку по положению 3 или 5, тогда как электроноакцепторная группа - в основном по положению 4 и в незначительной степени по положению 5.

Наличие сопряженной электроноакцепторной группы в цикле понижает реакционную способность пирролов по отношению к электрофилам и позволяет лучше контролировать замещение.

Циклическая система пиррола выступает в качестве прекрасного донора р-электронов, и это оказывает влияние на свойства заместителей в кольце.

Фураны

Фурановая циклическая система обнаружена во многих природных соединениях либо в виде ненасыщенной структуры, либо в восстановленной или частично восстановленной формах.

фуран

Фуран-2-карбоксальдегид, будучи легкодоступным, используется в качестве исходного материала для синтеза других простых фуранов. Его можно декарбонилировать нагреванием в газовой фазе, а также восстанавливать, окислять и вводить заместители.

Система фурана также может быть получена радикальным замыканием цикла.

Электроноизбыточная молекула фурана реагирует с электрофилами в некоторых аспектах аналогично пирролу. Основные отличия заключаются в следующем:

1. Фуран значительно менее ароматичен, чем пиррол, и, следовательно, имеет гораздо большую склонность к образованию с электрофилами продуктов присоединения, а не замещения. Даже в случае получения продуктов замещения продукты присоединения, как было показано, могут иногда выступать в качестве интермедиатов.

2. Замещение по положению 2, как и для пиррола, преобладает над 3-замещением, но с гораздо большей степенью селективности. Например, обе циклические системы подвергаются трифтороацетилированию, но для пиррола соотношение 2- и 3-замещенных изомеров составляет 6:1, а для фурана оно равно 6000:1.

3. Фуран менее реакционноспособен в отношении электрофилов, чем пиррол, хотя гораздо более активен, чем бензол.

Обработка фурана концентрированной серной кислотой или хлоридом алюминия приводит к полимеризации.

Некоторые фураны, содержащие электроноакцепторные заместители, могут подвергаться нуклеофильному замещению, причем они в основном гораздо более реакционноспособны, чем соответствующие производные бензола.

Фуран принимает участие в процессах циклоприсоединения различных типов. Наибольшее значение имеет реакция Дильса--Альдера, в которой фуран выступает в качестве диена.

Фурановый цикл раскрывается гораздо легче, чем пиррольный. Наиболее распространенный гип - кислотно катализируемое расщепление.



Фуран применяют для получения ТГФ, тиофена, пиррола, селенофена и малеинового ангидрида, а также в качестве экстрагента масел и жиров.

Тиофены

Тиофен (жидкость с т. кип. 84 °С) встречается в каменноугольной смоле. Он сопровождает бензол в продуктах перегонки каменноугольной смолы, где и был впервые обнаружен В. Мейером в 1882 г., который дал новому соединению название «тиофен». В настоящее время существуют эффективные промышленные методы получения тиофена и алкилтиофенов из алифатических синтонов.

тиофен

На основе структуры и свойств тиофен относят к электроноизбыточным ароматическим соединениям. Как и другие представители этой группы циклическая система тиофена оказывает р-электронодонорное и у-электроноакцепторное влияние на заместители в положениях 2 и 5. d-Орбитали атома серы, по-видимому, незначительно влияют на свойства основного состояния. Таким образом, химию тиофенов можно сравнить с химией пирролов и фуранов.

Наиболее важные промышленные способы получения основаны на синтезе из алифатических соединений, содержащих линейный четырехуглеродный фрагмент, и источника серы, такого, как элементная сера или сероуглерод, над катализатором при 200--700 °С.

По отношению к электрофилам тиофен проявляет меньшую реакционную способность, чем фуран, и гораздо меньшую, чем пиррол, но он значительно более активен, чем бензол. Реакции электрофильного замещения, следовательно, предпочтительны для тиофенов. Из-за своей повышенной ароматичности тиофен скорее вступает в реакции замещения, чем присоединения, и не подвержен столь быстрому раскрытию цикла под действием кислот, как фуран.

Тиофены с электронодонорными заместителями в положении 2 подвергаются электрофильной атаке в основном или исключительно по положению 5.

Тиофены, содержащие в качестве заместителей сопряженные электроноакцепторные группы (особенно нитро), вступают в реакции с нуклеофилами гораздо легче, чем соответствующие бензолы.

Тиофен, хотя и очень слабый диен, может вступать в реакцию Дильса--Альдера с сильноактивированными диенофилами.

Трудно провести реакцию восстановления тиофена водородом в присутствии благородных металлов, так как при этом происходит отравление катализатора.

Тиофен и его замещенные сравнительно устойчивы к действию окислителей. Однако при действии окислителей Н₂О₂ или надкислот происходит окисление до сульфоксида или до сульфона.



Заключение

Понятие ароматичности возникло почти 100 лет назад как чисто качественное и не имеющее физического обоснования. С тех пор круг ароматических систем значительно расширился и охватил соединения самых разнообразных классов.

Успехи теоретической и синтетической органической химии в этой области позволяют теперь по-новому и более строго определить, какие соединения относятся к ароматическим.

В 1945 г. Бейкер в своем обзоре по ароматическим небензоидным соединениям писал, что «молекула относится к ароматическому типу, если это -- циклическое ненасыщенное соединение, содержащее при изображении ее обычными символами по крайней мере две сопряженные двойные связи в кольце и если эти связи в большей или меньшей мере взаимодействуют друг с другом».

Более строгое определение, широко в последнее время, цитируемое в ряде работ, дал в 1949 г. Дьюар, который считает, что ароматическими являются циклические соединения с большой энергией сопряжения, в которых все атомы цикла принимают участие в образовании единой сопряженной системы. Однако, и это определение недостаточно.

В соответствии со сделанными замечаниями, можно дать следующее определение ароматических соединений: «Ароматическими являются такие ненасыщенные циклические соединения, у которых все атомы цикла принимают участие в образовании единой сопряженной системы, причем р-электроны этой системы образуют замкнутую электронную оболочку».



Список литературы

1. Т. Джилкрист. Химия гетероциклических соединений. 1996 год.

2. http://www.uspkhim.ru/php/getFT.phtml?jrnid=rc&paperid=1224&year_id=1960 НЕБЕНЗОИДНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ПОНЯТИЕ АРОМАТИЧНОСТИ М. Е. Вольпин

3. https://ru.wikipedia.org/

4. http://helpiks.org/3-60955.html

5. Общая органическая химия, пер. с англ., т. 8, M., 1985, с. 15-117

6. Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона. -- С.-Пб.: Брокгауз-Ефрон. 1890--1907

7. Иванский В.И., Химия гетероциклических соединений, M., 1978

8. Гетероциклические соединения, под ред. Р. Элъдерфилда, пер. с англ., Т. 1, М., 1953

9. Большая Энциклопедия Нефти Газа http://www.ngpedia.ru/id429362p2.html