Ассортиментный перечень противогрибковых препаратов, реализуемых через аптечную сеть

Размещено на http://www.allbest.ru/

ВВЕДЕНИЕ

В условиях ограниченного финансирования учреждений здравоохранения, низкой платежеспособности населения страны с одной стороны, и номенклатурного многообразия лекарственных средств (JIC) на отечественном фармацевтическом рынке с другой стороны, возрастает роль рационального использования лекарственных средств и оценки экономической эффективности лекарственной терапии.

За последнее десятилетие произошло насыщение российского рынка лекарственными препаратами различных фармакотерапевтических групп, однако из-за дороговизны большинства зарубежных препаратов решение важнейшей социально-экономической задачи по оздоровлению населения остается проблематичным.

Вопросам совершенствования лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ), анализа и прогнозирования рынка JIC на основе методов маркетинга и фармацевтического менеджмента посвящены научные работы ведущих ученых (B.JI. Базарного, О.В. Васнецовой, В.В. Гацана, Г.Т. Глембоцкой, З.С. Дементьевой, Н.Б. Дремовой, В.А. Егорова, Н.Н. Каревой, JI.B. Кобзаря, В.А. Куркина, Г.Ф. Лозовой, П.В. Лопатина, Е.Е. Лоскутовой, Л.А. Лошакова, Е.А. Максимкиной, Л.В. Мошковой, Г.А. Олейник, С.Г. Сбоевой, Р.С. Скулковой, А.В. Солонининой и др.).

Потребление лекарственных препаратов населением и ЛПУ напрямую зависит от уровня и структуры заболеваемости. Структура заболеваний верхних дыхательных путей (ВДП) в последние десятилетия претерпела существенные изменения, выражающиеся, в том числе и в увеличении количества грибковых поражений. Причинами такого нозо- и патоморфоза считают последствия применения антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков лучевой терапии. Под их воздействием изменяются взаимоотношения организма человека и его микрофлоры, что ведет к активизации грибов, находящихся на слизистых оболочках у 60% населения в сапрофитном состоянии. Активизации грибковой флоры способствуют и другие факторы, воздействующие на резистентность организма. Состояние экологии, образ жизни, качество питания влияют на увеличение числа грибковых поражений слизистых оболочек верхних дыхательных путей или самостоятельно провоцируют развитие заболевания. Вследствие этого противогрибковые лекарственные средства (ПГЛС) становятся все более востребованными.

Анализ научных литературных данных показал, что остается без должного внимания проблема повышения эффективности использования лекарственных средств, применяющихся в терапии грибковых заболеваний. Кроме того, изучение состояния лекарственного обеспечения больных с микотическими поражениями не проводилось, поэтому рассмотрение данной темы работы актуально в настоящее время.

Таким образом, вышеперечисленные факты предопределили выбор темы, позволили очертить круг исследуемых проблем, постановку целей и задач.

Цель исследования -- повышение продаж через аптекарские сети противогрибковых лекарственных средств, применяемых для лечения микозов в амбулаторной и стационарной практике.

Для достижения поставленной цели планировалось решить следующие задачи:

- изучить современное состояние фармацевтических рынков группы противогрибковых лекарственных средств на основе анализа номенклатуры, ценовых характеристик и объемов продаж антимикотических лекарственных препаратов;

- выявить факторы, влияющие на потребительский выбор амбулаторными больными противогрибковых лекарственных средств;

- проанализировать ассортимент лекарственных средств, назначаемых врачами при лечении различных видов микозов в условиях стационара;

Объектами исследования явились: отчеты статистического отдела Департамента здравоохранения Администрации, данные на 2012 г. о зарегистрированных ПГЛС на территории Российской Федерации (РФ), базы данных Центра фармацевтической информации и маркетинга о ПГЛС, материалы социологических исследований.

В процессе исследования использовались методы системного, логического, маркетингового, экономико-статистического анализов.

На основе проведенного комплексного сравнительного анализа номенклатуры противогрибковых лекарственных средств для лечения микозов были сформулированы критерии формирования рационального ассортимента лекарственных средств данной группы: международное непатентованное наименование (МНН) и торговое название (ТН) препарата, лекарственная форма препарата, цена, известность препаратов среди врачей и потребителей. С использованием исследований установлены основные демографические черты реальных потребителей противогрибковых препаратов. Выявлены факторы и основные характеристики лекарственных средств, влияющие на потребительский выбор амбулаторными больными ПГЛС: врачебные назначения, бюджет потребителя, эффективность, безопасность и стоимость JIC. Определены основные источники получения информации о противогрибковых препаратах покупателями и их отношение к новым лекарственным препаратам.

Практическая значимость и внедрение результатов исследований.

На основе проведенных исследований в фармацевтическую практику внедрены:

- методические рекомендации для руководителей аптечных организаций и маркетологов «Формирование оптимального ассортимента группы противогрибковых лекарственных средств для лечения микозов»;

- методические рекомендации для провизоров-консультантов «Современное состояние фармацевтического рынка противогрибковых лекарственных средств для лечения микозов.

Глава 1. Исследование организации реализации через аптечные сети противогрибковых лекарственных препаратов

1.1 Сущность и классификация противогрибковых препаратов, реализуемых через аптечную сеть

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп ЛС.

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.

Противогрибковые средства (антимикотики) -- лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.

В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом[5, c. 87]:

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.

2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол.

3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.

4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.

5. Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин.

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):

- антибиотики (амфотерицин В, микогептин);

- производные имидазола (миконазол, кетоконазол);

- производные триазола (итраконазол, флуконазол).

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):

- антибиотики (гризеофульвин);

- производные N-метилнафталина (тербинафин);

- производные нитрофенола (хлорнитрофенол);

- препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):

- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);

- производные имидазола (миконазол, клотримазол);

- бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).

В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3. Препараты для лечения кандидозов.

Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX в. полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик -- амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола -- антимикотики II поколения -- клотримазол (1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол -- синтезирован в 1980 г., флуконазол -- синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-е годы, и аллиламины (тербинафин, нафтифин). Антимикотики IV поколения -- новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний, -- липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол -- создан в 1995 г., позаконазол -- зарегистрирован в России в конце 2007 г., равуконазол -- в России не зарегистрирован) и эхинокандины (каспофунгин).

Полиеновые антибиотики -- антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин)[6, c. 128].

Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.

Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших -- трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi и др.

Нистатин, леворин и натамицин применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.

Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.

Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании -- раздражение и ощущение жжения кожи.

В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В -- Амбизом, липидный комплекс амфотерицина В -- Абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В -- Амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.

Липосомальный амфотерицин В -- современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.

Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.

В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4-6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.

Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Азолы (производные имидазола и триазола) -- наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.

Эта группа включает[11, c. 18]:

- азолы для системного применения -- кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол;

- азолы для местного применения -- бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол.

Первый из предложенных азолов системного действия (кетоконазол) в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы -- итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.

Все азолы имеют одинаковый механизм действия. Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола -- основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (стерол-14-деметилаза), катализирующей реакцию превращения ланостерола в эргостерол, что и приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.

Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам мало чувствительны или резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). На бактерии и простейших азолы не действуют (за исключением Leishmania major).

Самый широкий спектр действия среди пероральных антимикотиков имеют вориконазол и итраконазол. Оба отличаются от других азолов наличием активности в отношении плесневых грибков Aspergillus spp. Вориконазол отличается от итраконазола высокой активностью в отношении Candida krusei и Candida grabrata, а также большей эффективностью против Fusarium spp. и Pseudallescheria boydii.

Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) и Malassezia furfur (син. Pityrosporum orbiculare). Они действуют также на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы, на некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол проявляет умеренную активность в отношении анаэробов (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), в высоких концентрациях -- в отношении Trichomonas vaginalis.

Вторичная резистентность грибов при использовании азолов развивается редко. Однако при длительном применении (например, при лечении кандидозного стоматита и эзофагита у ВИЧ-инфицированных больных на поздних стадиях) к азолам постепенно развивается устойчивость. Возможны несколько путей развития устойчивости. Основной механизм устойчивости у Candida albicans обусловлен накоплением мутаций гена ERG11, кодирующего стерол-14-деметилазу. В результате ген цитохрома перестает связываться с азолами, но остается доступным для естественного субстрата -- ланостерола. Перекрестная устойчивость развивается ко всем азолам. Кроме того, у Candida albicans и Candida grabrata устойчивость может быть обусловлена выведением ЛС из клетки с помощью переносчиков, в т.ч. АТФ-зависимых. Возможно также усиление синтеза стерол-14-деметилазы.

Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.

Фармакокинетика азолов. Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи. Триазолы метаболизируются медленнее, чем чем имидазолы.

Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол -- только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной -- при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.

Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50-90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер[3, c. 54].

Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T1/2 кетоконазола -- около 8 ч, итраконазола и флуконазола -- около 30 ч (20-50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде -- 80-90%).

Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают в эпидермисе и нижележащих слоях кожи высокие концентрации, которые превосходят МПК для основных патогенных грибов. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19-32 ч). Системная абсорбция через кожу минимальна. Например, при местной аппликации бифоназола 0,6-0,8% абсорбируется здоровой и 2-4% -- воспаленной кожей. При вагинальном применении клотримазола абсорбция составляет 3-10%.

Общепризнанные показания к назначению азолов системного действия: кандидоз кожи, включая интертригинозный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области); онихомикоз, кандидозная паронихия; кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз); дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию; субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз); псевдоаллешериоз; кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит; кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника; системный (генерализованный) кандидоз, в т.ч. кандидемия, диссеминированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз мочевыводящих путей); глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и бластомикоз; криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит; профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.

Показания к назначению азолов местного действия: кандидоз кожи, кандидозная паронихия; дерматофитии (эпидермофития и трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз); отрубевидный (разноцветный) лишай; эритразма; себорейный дерматит; кандидоз полости рта и глотки; кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит; трихомониаз.

Побочные эффекты азолов системного применения включают[7, c. 85]:

- нарушения со стороны органов ЖКТ, в т.ч. боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор, повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха;

- со стороны нервной системы и органов чувств, в т.ч. головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, тремор, судороги, нарушение зрения;

гематологические реакции -- тромбоцитопения, агранулоцитоз;

аллергические реакции -- кожная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.

При наружном применении азолов в 5% случаев появляются сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, редко -- контактный дерматит.

При интравагинальном применении азолов: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.

Взаимодействие азолов. Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).

Аллиламины -- синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно и внутрь, нафтифин -- только местно.

Эхинокандины. Каспофунгин -- препарат из новой группы противогрибковых средств -- эхинокандинов. Исследования веществ этой группы начались примерно 20 лет назад. В настоящее время в России зарегистрированы каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза (1,3)-?-D-глюкана -- составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Каспофунгин активен в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к азолам (флуконазол, итраконазол), амфотерицину В или флуцитозину, имеющих иной механизм действия. Обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus, а также вегетативных форм Pneumocystis carinii. Устойчивость к эхинокандидам возникает в результате мутации гена FKS1, который кодирует большую субъединицу (1,3)-?-D-глюкансинтазы.

Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%.

Назначают каспофунгин для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, при кандидозе ротоглотки и пищевода, инвазивном кандидозе (в т.ч. кандидемии), инвазивном аспергиллезе при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).

Поскольку в клетках млекопитающих (1,3)-?-D-глюкан не присутствует, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не требующих отмены терапии), в т.ч. лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота. Имеются сообщения о случаях возникновения на фоне применения каспофунгина аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и анафилаксии.

ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного (аморолфин, циклопирокс) применения.

Гризеофульвин -- одно из первых противогрибковых средств природного происхождения -- антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин имеет узкий спектр активности -- эффективен только в отношении дерматомицетов. Применяется внутрь при лечении тяжелых форм дерматомикозов, которые плохо поддаются лечению наружными противогрибковыми средствами.

Аморолфин -- синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).

Циклопирокс -- синтетическое ЛС для местного применения.

Флуцитозин -- фторированный пиримидин, по механизму действия отличается от других противогрибковых средств. Применяется в/в для лечения системных инфекций, в т.ч. генерализованного кандидоза, криптококкоза, хромобластоза, аспергиллеза (только в сочетании с амфотерицином В).

Выбор противогрибкового препарата основывается на клинической картине и результатах лабораторных методов исследований на грибки. К этим исследованиям многие авторы относят следующие[8, c. 13]:

1. Микроскопию нативных препаратов мокроты, экссудата, крови, соскобов с языка, миндалин, микробиоптатов и т.п.

2. Микроскопию окрашенных препаратов (биосубстратов). При этом важно обнаружить не просто клетки грибков, а их вегетирующие формы -- почкующиеся клетки, мицелий, псевдомицелий.

3. Культуральное микроскопическое исследование с посевом материала на питательные среды для выявления вида и штамма грибка-возбудителя.

4. Цитологическое исследование биосубстратов.

5. Гистологическое исследование биоптатов (оценка инвазивности процесса).

6. Иммунологические методы диагностики используют с целью выявления антител к грибкам, а также сенсибилизации, повышенной чувствительности к ним.

7. Определение метаболитов-маркеров грибков рода кандида с помощью азохроматографического мониторинга. Основной метаболит-маркер -- Д-арабинитол (фоновая концентрация в крови составляет от 0 до 1 мкг/мл, в ликворе -- 2-5 мкг/мл). Другие маркеры-компоненты клеточной стенки грибков рода кандида -- манноза (в норме в сыворотке крови детей -- до 20-30 мкг/мл) и маннитол (в норме -- до 12-20 мкг/мл).

8. Обнаружение специфических антигенов кандида (методом латекс-агглютинации и с помощью иммуноферментного анализа для определения маннана) характерно для больных с генерализованными и висцеральными формами кандидоза и редко встречаются при поверхностных формах.

При глубоких микозах использование перечисленных методов лабораторной диагностики обязательно.

Концентрации противогрибковых препаратов в крови определяют только в рамках научных исследований. Исключением является флуцитозин его побочное действие зависит от дозы, а при почечной недостаточности концентрация в крови быстро достигает токсической. Эффективность и нежелательные эффекты азолов и амфотерицина В напрямую не зависят от их сывороточных концентраций.

В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.

1.2 Развитие рынка противогрибковых препаратов

Кожные болезни - обширная группа заболеваний, общим признаком которых являются патологические изменения кожи, ее придатков и видимых слизистых оболочек. Многие из них - экзема, дерматит, нейродермит, крапивница, опоясывающий лишай, стрептодермия, бактериальные, грибковые и вирусные поражения, демодекоз (демодекс), контагиозный моллюск и др. - в наши дни успешно поддаются лечению.

Наиболее распространенными являются грибковые заболевания, или микозы, в основе которых лежит инфицирование кожи, слизистых оболочек, ногтей, волос болезнетворными грибками. Общие проявления микозов - шелушение, воспалительные явления, наслоение чешуек, сильный зуд, утолщение и изменение структуры кожи, ногтей, волос. Заражение происходит при контакте с больным человеком или с предметами, обсемененными спорами; часть грибковых заболеваний вызывает сапрофитная микрофлора, которая является патогенной при снижении защитных функций организма.

В настоящее время на прилавках российских аптек представлено более 50 торговых наименований противогрибковых средств, производимых более чем 40 компаниями.

Данные исследовательского агентства IMS Health1 позволяют считать рассматриваемый рынок препаратов динамично растущим. По итогам I полугодия 2011 г. объем реализации этих ЛС в аптечном сегменте составил 11,3 млн. упаковок, что превысило продажи аналогичного периода прошлого года на 26,7%. В денежном выражении рост был еще значительнее (+51,2%). Объем продаж достиг 3,1 млрд. руб[5, c. 43].

Лидерами на российском рынке являются ЛС, производимые в странах Западной Европы, преимущественно в Австрии. Важно отметить, что доля западных препаратов в общем объеме реализации значительно выросла в I полугодии 2011 г. по сравнению с аналогичным периодом прошлого года. Второе место занимают отечественные препараты, однако продажи их сократились, и в I полугодии 2011 г. их доля составила менее 10% в денежном и менее 20% в натуральном выражении.

Противогрибковые ЛС представлены препаратами для системного (группа D01B) и местного применения (D01A). На российском фармацевтическом рынке наиболее востребованы местные ЛС, обеспечивающие более 90% продаж в натуральном и стоимостном выражении. По итогам I полугодия 2011 г. объем их реализации достиг 10,9 млн. упаковок, или 2,8 млрд. руб. (прирост по сравнению с прошлым годом +27,3% и 57,1% соответственно).

Противогрибковые препараты для системного использования представляют собой небольшой, но развивающийся сегмент. Продажи этих средств в I полугодии текущего года составили 381,6 тыс. упаковок, или 264,2 млн. руб., при росте +11,1% и +8,1% соответственно[19, c. 65].

Структура ценовых сегментов терапевтических подгрупп противогрибковых препаратов имеет существенные отличия. Так, группа D01А представлена как дорогими, так и дешевыми средствами. При этом максимум продаж приходится на препараты стоимостью от «300 до 500 руб.». Доля ЛС этого ценового сегмента значительно выросла благодаря активной реализации препаратов Ламизил и Экзодерил.

Группа D01B представлена только в средне-и высокостоимостном сегментах. Основная доля продаж в денежном выражении приходится на препараты дороже 500 руб. за упаковку, однако зафиксировано некоторое ее сокращение относительно показателя прошлого года.

В группе местных противогрибковых средств лидером по объему продаж в натуральном и стоимостном выражении является Экзодерил компании Sandoz Group. Вторая позиция принадлежит препарату Ламизил (Novartis), третью занимает Лоцерил (Galderma). Ведущие торговые наименования данной группы представлены в основном продуктами зарубежных корпораций. Исключение составляют только Термикон и Тербинафин, производимые российскими компаниями. Последний показал наибольший прирост продаж (почти в 2 раза по сравнению с прошлым годом) после Микосептина и Экзодерила. Наибольшее снижение реализации наблюдалось у препарата Тербизил (Gedeon Richter).

Что касается лекарственных форм местных противогрибковых средств, то самыми востребованными являются растворы и кремы (в совокупности - около 70% продаж). По итогам I полугодия 2011 г. доля растворов выросла на +10,5 п.п. в натуральном и на +13,1 п.п. в денежном выражении.

В группе противогрибковых препаратов для системного использования представлено всего 14 торговых наименований (табл. 2). Лидирующую позицию по объему продаж в денежном выражении занимает Ламизил компании Novartis, вторую - Эксифин (Dr Reddy's Lab). На третьей строчке рейтинга находится российский Термикон производства «Фармстандарт», продажи которого значительно выросли в I полугодии 2011 г.: на 38,9% в натуральном и на 40,4% в денежном выражении. Наибольший рост реализации продемонстрировал препарат Тербифин (Cipla). Важно отметить появление новых торговых наименований в рассматриваемом сегменте - Экситер («Озон»), Тербинафин-Тева (Teva).

Таким образом, характерными чертами отечественного рынка противогрибковых ЛС для лечения заболеваний кожи являются:

- Высокая динамика продаж в натуральном и денежном выражении: по итогам 6 месяцев текущего года рост составил +26,7% и +51,2%, соответственно, относительно I полугодия 2010 г.

- Зависимость от импорта. Группа представлена преимущественно зарубежными, прежде всего европейскими, препаратами.

- Основной объем продаж приходится на препараты для местного применения.

1.3 Аптечные продажи противогрибковых препаратов для лечения заболеваний кожи

Грибковые заболевания - это широко распространенная патология, имеющая повсеместное распространение. А кроме этого и потенциально опасная, потому как, во-первых, некоторые из грибковых инфекций легко передаются, а во-вторых, грибковая инфекция имеет свойство быстро распространяться в организме человека, когда его состояние характеризуется как иммунодефицитное.

Процедура лечения грибка определяется клинической формой и локализацией поражения. В меньшей степени способ лечения зависит от вида возбудителя. Таким образом, в соответствии с классификацией грибковых инфекций по критерию глубины проникновения их в организм человека, можно выделить 2 типа противогрибковых препаратов: лекарственные средства наружного применения (местные препараты) и медикаменты для внутреннего применения, так называемые системные препараты. Для лечения грибковых заболеваний кожи применяются лекарственные средства обоих типов, относящиеся к АТХ-группе D01 (противогрибковые препараты для лечения заболеваний кожи): D01A (противогрибковые препараты для наружного применения); D01B (противогрибковые препараты для системного применения).

За рассматриваемый период (I квартал 2011 года) объем рынка аптечных продаж противогрибковых препаратов, по данным отчета «Мониторинг розничных продаж ГЛС в РК» компании Vi-ORTIS Group Consulting, составил 288,8 млн. руб. в стоимостном выражении и 365,0 тыс. упаковок в натуральном выражении, средняя цена упаковки - 791 руб. Индекс роста объема продаж противогрибковых препаратов за I квартал 2010 года по сравнению с аналогичным периодом прошлого 2009 года равен 134,6% (млн. руб.), что можно определить как динамичный рост рассматриваемого рынка. Одновременно с этим индекс роста объема продаж в натуральном выражении имеет значение 91,2% (тыс. уп.), т.е. очевидно сокращение объема реализуемых упаковок. Основная причина - тенденция к удорожанию условной упаковки при наличии постоянного устойчивого спроса на противогрибковые препараты (рис. 1) и одновременное сокращение объемов импорта препаратов из группы D01, ввозимых на территорию Казахстана (рис. 2)[17, c. 43].

Рис. 1. Поквартальная динамика рынка противогрибковых препаратов

Рис. 2. Поквартальная динамика объема импорта противогрибковых препаратов за 2009-2010 гг., тыс. упаковок

Ситуация на рынке розничных продаж препаратов, предназначенных для лечения грибковых заболеваний кожи, в I квартале 2010 года сложилась следующим образом: основной объем продаж приходится на средства наружного применения. Доля системных препаратов от общего объема продаж лекарственных средств группы D01 составляет 16,7% в денежном выражении.

Из всего многообразия препаратов, лечащих грибковые инфекции, в I кв. 2010 г. наибольшим спросом пользовались препараты с такими торговыми наименованиями, как Ламизил, Тербизил, Низорал, Экзодерил, Клотримазол.

В стоимостном выражении объем продаж препаратов составил половину объема аптечных продаж противогрибковых препаратов, применяемых для лечения кожи, а именно 52%.

Особое внимание привлекает тот факт, что, согласно таблице 3, уровень розничных продаж лекарственного препарата Миконаз, производителем которого является египетская компания Medical Union Pharmaceuticals Co, значительно увеличился в I кв. 2010 по сравнению с I кв. 2009 г. Такой резкий скачок популярности среди продаваемых противогрибковых препаратов обеспечен тем, что данный препарат отпускается без рецепта врача и сравнительно дешевле других, относящихся к группе с МНН миконазол (классические противогрибковые препараты), таких как Гинезол (Bayer Schering Pharma) и Кандизол (United Pharmaceuticals Mfg Co Ltd.). А также увеличению уровня продаваемости препарата Миконаз послужил рост импорта его на территорию России. В IV квартале 2009 года прирост импорта Миконаза по отношению к III кварталу 2009 года составил практически 50% в стоимостном выражении (с учетом входных цен)[17, c. 48].

Если говорить о том, какие из препаратов пользуются б?льшим спросом в разрезе стран-производителей (рис. 3), то лидерами продаж являются швейцарские препараты (Ламизил, Ламизил Дермгель, Ламизил Уно). На долю отечественных препаратов пришлось 3,2% объема продаж в стоимостном выражении, это препараты для местного применения производства компаний Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика АО (Терфалин) и Рауан ТОО НПЦ (Феборцин). Общий объем продаж препаратов, произведенных в странах СНГ, включая и Россию, составляет 5,8%.

Рис. 3. Доля стран-производителей в стоимостном выражении от общего объема розничных продаж противогрибковых препаратов (в порядке убывания)

Медикаменты, экспортируемые из 6 стран-производителей (рис. 3), удовлетворяют б?льшую часть платежеспособного спроса, предъявляемого на противогрибковые препараты: 68,5% в стоимостном выражении от аптечных продаж препаратов данной группы. Иностранные компании-производители реализуемых в России противогрибковых препаратов широко известны на фармацевтическом рынке.

По объему продаж в денежном выражении лидером рынка, чьи препараты пользуются наибольшим спросом, можно признать корпорацию Novartis Pharma services Inc. с объемом продаж 66,0 млн. руб.

Фармацевтическая фабрика Нобел занимает 9 место в общем рейтинге компаний-производителей по объему аптечных продаж противогрибковых препаратов. Объем продаж противогрибковых препаратов, произведенных компанией, составляет 8,3 млн. руб.

Учащающееся в терапевтической практике применение антибиотиков широкого спектра действия, лекарственных средств, угнетающих иммунные реакции организма, а также распространение инвазивных методов диагностики увеличивает вероятность грибковых поражений населения. Этот факт делает противогрибковые препараты центром внимания не только со стороны врачей-дерматологов, но и ведущих компаний-производителей фармацевтической отрасли.

На данный момент на территории России зарегистрировано порядка 80 торговых наименований противогрибковых препаратов для лечения кожи. По объему аптечных продаж сегмент противогрибковых препаратов является достаточно стабильным: ежеквартально в течение анализируемого временного периода с I квартала 2011 года по I квартал 2012 года доля аптечных продаж противогрибковых препаратов группы D01 составляет около 1% в денежном выражении от общего объема рынка лекарственных средств в России. Позиция производителей на внутреннем рынке противогрибковых препаратов также достаточно устойчива, хоть и не составляет существенной доли от общего объема реализации: около 3% в денежном выражении.

Подводя итог, нужно отметить, что под воздействием всего многообразия факторов, влияющих на объем рынка розницы противогрибковых препаратов, можно ожидать дальнейшего стабильного увеличения уровня продаж. Во втором и третьем кварталах 2012 года для роста спроса на препараты, применяемые для лечения грибковых инфекций, добавляется еще одна весомая причина: сезонность распространения грибковых заболеваний.

аптекарский ценовый противогрибковый препарат

Глава 2. Ассортиментный перечень противогрибковых препаратов, реализуемых через аптечную сеть

2.1 Атифин 1% 15,0 крем

D01AE15 Противогрибковое средство

Торговое название: АТИФИН

Международное непатентованное название: тербинафин

Лекарственная форма: крем для наружного применения.

Состав:

1 г крема содержит:

Активное вещество: тербинафина гидрохлорид 10 мг.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, спирт бензиловый, сорбитана стеарат, цетила палмитат, спирт цетиловый, спирт стеариловый, полисорбат 60, изопропила миристат, вода, дистиллированная.

Описание:

Гомогенный крем белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство.

Код ATX: D01AE15.

Фармакологические свойства:

Противогрибковый препарат для наружного применения, обладающий широким спектром противогрибковой активности. В небольших концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов (Trychophyton rubrum, T.mentagrophytes, T.verrucosum, T.violaceum, T.tonsurans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), плесневых (в основном C.albicans) и определенных диморфных грибов (Pityrosporum orbiculare). Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, происходящего в грибах. Это ведет к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба.

Тербинафин не оказывает влияния на систему цитохрома Р450 у человека и, соответственно, на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Фармакокинетика:

При наружном применении абсорбция - менее 5 %, оказывает незначительное системное действие.

Показания к применению:

Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, в том числе микозов стоп («грибок» стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea corporis), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в том числе, T.rubrum, T.mentagrophytes, T.verrucosum, T.violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum.

Дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость.

Разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к тербинафину или к другим ингредиентам препарата.

С осторожностью:

Печеночная и/или почечная недостаточность, алкоголизм, угнетение костномозгового кроветворения, опухоли, болезни обмена веществ, окклюзионные заболевания сосудов конечностей, детский возраст до 12 лет (отсутствие достаточного клинического опыта).

Применение при беременности и кормлении грудью:

В экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития при применении Атифина. Однако, поскольку клинический опыт применения препарата у беременных женщин очень ограничен, его следует применять только по строгим показаниям.

Тербинафин выделяется с грудным молоком. Однако, в случае применения кормящей матерью Атифина крема через кожу всасывается небольшое количество активного вещества, поэтому неблагоприятное воздействие на ребенка маловероятно.

Способ применения и дозы:

Взрослые и дети с 12 лет.

Побочное действие:

В местах нанесения препарата может появиться покраснение, ощущение зуда или жжения. Аллергические реакции.

Передозировка:

О случаях передозировки препарата не сообщалось. Если же случайно Атифин крем будет принят внутрь, можно ожидать развития побочных явлений: головная боль, тошнота, боли в эпигастрии и головокружение.

Лечение: активированный уголь, при необходимости - симптоматическая поддерживающая терапия.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами:

Какие-либо лекарственные взаимодействия для тербинафина - крема, не известны.

Особые указания:

Уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного лечения или преждевременного его прекращения имеется риск рецидива инфекции.

Атифин крем предназначен только для наружного применения. Следует избегать попадания его в глаза, возможно появления раздражения. При случайном попадании препарата в глаза, их следует немедленно промыть проточной водой, а в случае развития стойких явлений раздражения необходимо проконсультироваться с врачом. При развитии аллергических реакций необходимо отменить препарат.

Форма выпуска:

Крем для наружного применения 1 %. По 15 г крема в алюминиевой тубе. 1 туба в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

2.2 Вифенд 0,05 № 14 табл п/о

ATX J02AC03 Противогрибковое средство

ВИФЕНД (VIFEND)

Регистрационный номер: P N015540/01

Торговое название препарата: ВИФЕНД / VIFEND

Международное непатентованное название (МНН): ВОРИКОНАЗОЛ / VORICONAZOLE

Химическое название: (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол.

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые оболочкой.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Состав:

Таблетки

Активное вещество: вориконазол, 50 мг и 200 мг;

Вспомогательные вещества: ядро -лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат; оболочка - гипромеллоза, титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, глицерола триацетат.

Лиофилизат

Активное вещество: вориконазол 200 мг;

Вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфир бета-циклодекстрина (SBECD).

Описание:

Таблетки 50 мг белые или почти белые, стандартные круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "VOR50" на другой.

Таблетки 200 мг - белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, для приема внутрь, покрытые оболочкой, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "VOR200" на другой.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий - лиофилизат белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противогрибковое средство

Код ATX J02AC03

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия:

Вориконазол - это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14?-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus sp. а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. dubliniensis, С. glabrata, С. inconspicua, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Показания к применению

инвазивный аспергиллез

тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая С. krusei), устойчивые к флуконазолу.

кандидоз пищевода, вызванный С. albicans, у больных с иммунодефицитом.

тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp.

тяжелые грибковые инфекций при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.

Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больных с рецидивом лейкоза).

Противопоказания

Вориконазол противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любым компонентам препарата.

Одновременное применение вориконазол и субстратов CYP3A4 - терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, так как повышение концентраций последних в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию трепетания/мерцания желудочков (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).

Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано, так как вориконазол значительно повышал концентрации сиролимуса в плазме здоровых людей (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Одновременное применение вориконазола с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например, фенобарбиталом) противопоказано, так как эти лекарственные средства вызывают значительное снижение концентраций вориконазола в плазме (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий

Вориконазол выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже). В конечном итоге получают раствор вориконазола, содержащий 0,5-5 мг/мл.