37

Содержание

ФЕНОЛ

Химические свойства нафтохиноновых витаминов

Биологическое значение нафтохиноновых витаминов. Зависимость между строением и биологической активностью, антивитамины

Биологическое значение кальциферолов. Зависимость между строением и биологической активностью кальциферолов

Tabulettae Natrii para-arnlnpsalicyiatfs 0,5

Natrii salicylas

Tabulettae Natrii sallcylatis 0,25 aut 0,5

Tabulettae Oxazyli 0,001; 0,005 aut 0,01

Oxylidinum 32

Tabulettae Phenatini 0,05

Phenobarbitalum

ФЕНОЛ (гидроксибензол, карболовая к-та), мол.м. 94,11; бесцв., розовеющие на воздухе кристаллы с характерным запахом; т. пл. 40,8 °С, т. кип. 181,84 °С, 70,9 °С/10 мм рт.ст.; 1,132, (жидкость) 1,0576; 1,5509; р_КРИТ 6,11 МПа; t_KPИT 419 °С; з 2,47*10^-6 (60 °С) и 1,56*10^-6 м²/с (80 °С); г 0,03766 Н/м (50 °С); м 4,736*10^-30 Кл-м;132,7 Дж/(моль*К); 11,5 кДж/моль; 45,923 кДж/моль; 68,594 кДж/моль (25⁰ С); -3051,8 кДж/моль; -162,944 Дж/моль; е 11,60 (жидкость, 40 °С), 2,83 (кристаллы, 20 °С). Ф.- слабая к-та, рКа 9,98 (вода, 25 °С). Хорошо раств. в этаноле, диэтиловом эфире, ацетоне, СНСl₃ и др. орг. р-рителях, умеренно -в воде (6,7 г в 100 мл при 16 ⁰С), при т-ре выше 66 °С раств. в воде в любом соотношении. Образует двухкомпонентные азеотропные смеси, напр., с Н₂О (т. кип. 99,6 °С, 9,2% по массе Ф.), кумолом (т. кип. 170,5 °С, 37% Ф.), анилином (т. кип. 186,22 °С, 42% Ф.) и трехкомпонентные азеотропные смеси, напр., с Н₂О и кумолом (т. кип. 134,3 °С, 79,5% Ф., 20,33% Н₂О и 0,17% кумола).

По хим. свойствам Ф.- типичный представитель фенолов; первый член ряда. При взаимод. с щелочами МОН Ф. образует соли - феноляты ф-лы СбН5ОМ. Взаимод. C₆H₅ONa с диметилсульфатом приводит к простому эфиру Ф.- анизолу. Сложные эфиры образуются при натр. Ф. с хлорангидридами к-т в присут. третичных аминов или с р-ром NaOH (р-ция Шотте-на - Баумана). По Кольбе - Шмитта реакции Ф. при действии NaOH и СО₂ превращается в салициловую к-ту, при действии КОН и СО₂ - в п-гидроксибензойную. Аммонолиз Ф. при 300-600 °С и давлении выше 1,5 МПа (кат. AI₂O₃ или алюмосиликат) приводит к анилину.

Р-ции электроф. замещения протекают по орто- и пара-положениям. Так, нитрование Ф. конц. HNO₃ приводит к 2,4,6-тринитрофенолу (пикриновой к-те), бромирование Вг₂ - к 2,4,6-трибромфенолу, сульфирование - к смеси о- и п-фенолсульфокислот, алкилирование алкилгалогенидами, олефинами или спиртами в присут. кислых катализаторов -к смеси о- и п-алкилфенолов. Ф. легко конденсируется с карбонильными соед., образуя, напр., с формальдегидом феноло-формальдегидные смолы, с ацетоном - бисфенол А [2,2-бмс-(4-гидроксифенил)пропан], с фталевым ангидридом - фенолфталеин. Окисление Ф. О₂ воздуха или персульфатом К в щелочной среде приводит к гидрохинону. При действии LiAlH при 350 °С Ф. превращается в бензол, в условиях жидкофазного гидрирования в присут. Ni- и Pd-катализаторов - в циклогенсанол. Последний (с примесью циклогексанона) образуется также при газофазном гидрировании Ф. в присут. металлов VIII гр. (напр., Pd/AI₂O₃, 120-140 °С, 1-1,5 МПа; Ni-Ренея, 150 °С, 1-2 МПа; Fe-Cr, 100-120 °С, 1-2 МПа).

В промышленности Ф. синтезируют преим. окислением кумола О₂ воздуха при 90-130 °С в присут. щелочных добавок с послед, разложением образующегося гидропероксида кумола (т. наз. кумольный метод, или метод Удриса - Сергеева) по р-ции:

Выход Ф. ок. 96% в расчете на кумол; выделяют Ф. и ацетон ректификацией. Побочные продукты - а-метилстирол и аце-тофенон, от примесей к-рых (окись мезитила, б-метилбензо-фуран и др.) Ф. очищают на катионитах или обработкой H₂SO₄.

Другие пром. способы синтеза Ф: 1) Окисление толуола О₂ воздуха в бензойную к-ту (150-170 °С, 1,5 МПа, кат.- Со) с послед, окислит, декарбо-ксилированием (230-240 °С, кат.- Си) до Ф. (толуольный метод, выход 82%). 2) Окислит, гидрохлорирование бензола (270 °С, кат.- оксиды Fe и Си) с послед, гидролизом образующегося хлорбензола водяным паром при 450-550 °С, кат.- SiO₂ (хлорбензольный метод Хугера - Рашига, выход 90-95%). 3) Сульфирование бензола H₂SO₄ (120-150 °С, 0,25 МПа) с послед, щелочным плавлением образующейся бензолсульфокислоты с NaOH при 320 °С (сульфурационный метод, выход 92%). 4) Окисление циклогексана О₂ воздуха (130-160 °С, 3-4 МПа, кат.-соли Со) в смесь циклогексанола и циклогексанона с послед, дегидрированием при 250--420 °С, кат.- Со, Pt или Ni (циклогексановый метод, выход 95%).

Для обнаружения Ф. используют цветные р-ции, напр., с р-ром FeCI₃ (фиолетовое окрашивание, исчезающее при подкислении), бромной водой (появление белого осадка); для идентификации Ф- кристаллич. производные Ф., напр, феноксиуксусную к-ту (т. пл. 98-99 °С). Количественно Ф. определяют иодометрией, бромометрией или ГЖХ.

Ф.- антисептич. и дезинфицирующее ср-во (карболка черная). Применяют Ф. для произ-ва разл. фенольных смол (феноло-альдегидных, резольных), с-капролактама, адипино-вой к-ты, анилина, бисфенола А, алкилфенолов, пестицидов, пластификаторов, Ф. используется в синтезе многих лек. ср-в, напр, аспирина, салола, фенолфталеина.

Т. всп. 79 °С (в закрытом тигле), 85 °С (в открытом); т. самовоспл. 595 °С; КПВ 0,3-2,4%.

Ф. вызывает нарушение функций нервной системы, дыхания и кровообращения, раздражает слизистые оболочки дыхат. путей и глаз, вызывает ожоги при попадании на кожу. ПДК в атм. воздухе 0,003 мг/м³, в воздухе рабочей зоны 0,3 мг/м³, в воде водоемов рыбохозяйственного и хозяйств.-бытового пользования 0,001 мг/л. ЛД₅₀ 427 мг/кг (мыши, внутрижелудочно).

Мировой объем произ-ва 4,7 млн. т в год (1985); объем произ-ва в США 1,59 млн. тв год (1990).

Филлохинон (I) имеет два асимметрических атома углерода. Так как у оптически активных фитолов асимметрические атомы углерода в положениях 7 и 11, как правило, по знаку удельного вращения однозначны, то, следовательно, для витамина К₁ возможны два оптических антипода и один рацемат. Природный фитол, который входит в молекулу филлохинона, имеет транс-конфигурацию двойной связи и R-конфигурацию; значит, и филлохинон (I) должен быть отнесен к R-конфигурации, т. е. С* 7'R, 11'R [9, 10]

Оптическая активность филлохинона -- 0,4° (57,5%, С₆Н₆) [11]. Помимо филлохинона сприродной 2',3'-транс-конфигурацией [10] синтетически получен из цисфитола [10] 2',3' - цисфиллохинон

Опубликованы правила определения R- и S-конфигураций [12].

Менахиноны (II--VI) оптической активностью не обладают. Все изо-пренологи менахинонов имеют полную транс-конфигурацию двойных связей боковой цепи



Филлохинон -- витамин К₁ (I) -- представляет собой вязкое маслообразное вещество желтого цвета с т. пл. --20° С и т. кип. 115--145° С при 0,0002 мм. Спектр поглощения характеризуется максимумами при 243, 248, 261, 270 и 328 нм [13]; 328 при 248 нм. Для филлохинона характерна способность флуоресцировать при освещении аргоновой лампой [14], что, однако, свойственно и нафтохинонам, лишенным заместителя в положении 3. Филлохинон нерастворим в воде, мало растворим в метиловом спирте, легко растворим в петролейном эфире, бензоле, эфире, ацетоне и многих других органических растворителях. Из растворов он адсорбируется сернокислым магнием, пермутитом и активированным углем. Филлохинон обладает способностью образовывать дисперсные системы с жидкостями, в которых нерастворим.

Менахинон-7 -- витамин К₂₍₃₅₎ (IV) -- представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета с т. пл. 53,5--54,5° С [2, 4] и т. кип. 200° C (с разл. при 0,0002 мм; кристаллизуется из петролейного эфира или метанола. Спектр поглощения менахинона-7 имеет те же максимумы, что и для филлохинона: 243, 249, 260, 270, 320 нм; 350 при 249 нм. Менахинон-7 нерастворим в воде, хорошо растворим в эфире, бензоле, ацетоне, петролейном эфире, а также в безводном этиловом спирте.

Другие менахиноны также являются кристаллическими веществами желтого цвета: менахинон-4 (витамин К₂₍₂₀₎ с т.пл. 35 °С [4], менахинон-6 (витамин К₂₍₃₀₎) с т. пл. 50 "С [4 ], менахинон-9 (витамин К₂₍₄₅₎) ст. пл. 58--59 ⁰С [3]. Спектры поглощения менахинонов характеризуются теми же максимумами, что и для менахинона-7.

Филлохинон (I) широко распространен в природе, главным образом в зеленых частях растений. Он выделен из люцерны [15, 16] и других растений. Менахиноны являются продуктами жизнедеятельности бактерий. Их источниками служат, например, Escherichia coli, обитающие в кишечнике животных, или другие микроорганизмы. Менахинон-6 (III) и менахинон-7 (IV) выделены из гниющей рыбной муки [4, 5], менахинон-8 (V) -- из Proteus Vulgaris и др. [6--8], менахинон-9 (VI) -- из Mycobacteriurn phlei и др. [7, 8], менахинон-4 (II) -- из разных микроорганизмов [5, 17].

Химические свойства нафтохиноновых витаминов

Нафтохиноны не устойчивы к окислителям. При действии света и кислорода воздуха 2-метил-1,4-нафтохинон (менаднон, витамин К₃) (VII) окисляется и фотополимеризуется в «димер» (VIII). Особый интерес вызывает свойство нафтохинонов легко окисляться с присоединением по двойной связи хинона атома кислорода с образованием эпокисей. Так, 2-метил-1,4-нафтохинон (VII) при действии перекиси водорода дает 2,3-перокись 2-метил-1,4-нафтохинона (IX), представляющую собой бесцветные кристаллы с т. пл. 95,5--96,5° С; это соединение имеет достаточно высокую биологическую активность.

Филлохинон (I) в результате окисления перекисью водорода при 75° С дает устойчивую к свету 2,3-эпокись 2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинона (X с выходом 82% [18].



Это почти бесцветное маслообразное вещество с 1,5132, обладающее почти такой же активностью, как и неокисленный витамин.

При умеренном окислении по двойной связи молекулы филлохинона отщепляется боковая алифатическая цепь, а при действии энергичных окислителей образуется фталевая кислота. Под влиянием разбавленной азотной кислоты 2-метил-1,4-нафтохпнон окисляется во фталевый ангидрид. В связи с чувствительностью к окислению нафтохиноновые витамины, включающие в свою структуру парахинойдную группировку и ненасыщенные связи, неустойчивы к действию прямого солнечного света [21], к ультрафиолетовому излучению и к высокой температуре [19]; инфракрасные лучи не расщепляют филлохинон (I), это относится и к 2-метил-1,4-нафтохинону.

При фотолитическом окислении кислородом в циклогексане филлохинон и менахиноны расщепляются но первой двойной связи боковой цепи с образованием кетопроизводного [20].

Нафтохиноны легко претерпевают окислительно-гидролитические превращения [21--23]. Так, длительное нагревание водных растворов 2-метил-1,4-нафтохинона при рН выше или ниже 7 протекает с образованием фтале-вой кислоты и фтиокола( XI), а также с образованием хингидронов и различных продуктов уплотнения его молекулы [21]. Если реакцию проводить точно при рН 7, то нафтохинон изменениям не подвергается. Так как окислительная реакция протекает и в отсутствие кислорода, то, следовательно, окисляющим реагентом служит сам нафтохинон, превращающийся при этом в нафтогидрохинон.

Окислительно-гидролитическое превращение 2,3-перокиси 2-метил-1,4-нафтохинона (IX) протекает при простом кипячении в воде с образованием 2-метил-1,4-нафтохинона (VII), фтиокола (XI) и о-лактилфенилглиоксило-вой кислоты (XII), возникающей в результате окислительно-гидролитического расщепления нафтохинона [22, 23]. Окислителем в этой реакции служит или исходная перокись IX, или образующийся при реакции нафтохинон, который, как и при описанных ниже реакциях присоединения аминов или тиокислот, восстанавливается при этом в нафтогидрохинон.

Окислительно-гидролитическое расщепление филлохинона приводит к образованию (2-метил-1,4-нафтохинонил-3)уксусной кислоты и соответствующего кетона С₁₈.

При действии щелочей нафтохиноновые вита мины испытывают гидролитическое расщепление. Так, филлохинон при этом дает фтиокол (XI) и фитол.

Нафтохинонам свойственны все реакции, типичные для карбонильной функции. Характерной особенностью нафтохшюнов и нафтохиноновых витаминов является их способность к окислительно-восстановительным превращениям. Так, при действии двух протонов и двух электронов они очень легко и количественно восстанавливаются в бесцветные нафтогидрохиноны, которые уже под влиянием кислорода воздуха вновь окисляются в окрашенные хиноны.

Реакция восстановления в водном растворе носит обратимый характер. По-видимому, первоначально к окрашенному 2-метил-1,4-нафтохинону (VII) или фнллохннону (I) присоединяется два электрона, а затем к образовавшемуся дианиону присоединяется два протона и образуется бесцветный 2-метил- 1,4-нафтогидрохинон (XIV) или филлогидрохинон.

R(I и ХШ) = СН₂СН=ССН₂ (СН₂СН₂СНСН₂)₃Н и R (VII и XIV)=H

Окислительно-восстановительный потенциал хинон-гидрохиноновой системы филлохинона (I), характеризующий окислительную способность хи-нона, составляет Е₀ = 0,363 В при 20° С или 0,328 В при 22° С [24]. Для фтиокола (XI), обладающего 1/500 активности витамина K₁, окислительно-восстановительный потенциал понижается: Е_о = 0,256 В при 22° С и 0,300 В при 30° С, а для 2-метил-1,4-нафтохинона (VII), более активного, чем витамин K₁, повышается: Е₀ -- 0,428 В при 25° С и 0,458 В при 28° С.

При восстановительном ацетилировании витамины К образуют диаце-тилдигидровитамины: филлохинон (I) -- филлогидрохинонднацетат с т. пл. 61--62°С [25], обладающий 50%-ной активностью филлохинона; менахи-нон-6 (III) -- гидрохинондиацетат менахинона-6 с т. пл. 56,5--57,5° С [4], обладающей 50%-ной активностью исходного менахинона; менахинон-7 (IV) -- гидрохинондиацетат менахинона-7 с т. пл. 57° С [41]. Филлогидро-хинондибензоат имеет т. пл. 86° С, филлогидрохинондисукцинат -- 182-- 184° С [25]. Известны и другие ацилгидрохиноны витамина K₁ [26, 27]. Нафтохиноновые витамины, например филлохинон (I), под влиянием перхлорной кислоты в дихлорэтане испытывают димеризацию с образованием хроманового спиродимера (XVII) [28, 29]. Реакция протекает через филлохроманол -- нафтотокоферол (XV), образующийся в результате восстановительной внутримолекулярной циклизации филлохинона [30--32] с последующим окислением феррицнанидом калия в щелочной среде [29]

Конденсацию, как правило, проводят под давлением; образуется 2-метил-4а,5,8,8а-тетрагидро-1,4-нафтохинон (LVII), который под влиянием хлористого водорода и хлористого олова [97] или бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте [991 изомеризуется в 2-метил-5,8-дигидро-1,4-наф-тогидрохинон (LVIII).

Это соединение окисляют хромовым ангидридом или окисью серебра и затем тетраацетатом свинца с 58%-ным выходом в 2-ме-тил-1,4-нафтохинон (VII). Конденсация осуществлена также в ледяной уксусной кислоте при 110°С [98], причем образовавшееся вещество LVII одновременно изомеризуется в соединение LVIII с выходом 95%; его без выделения из раствора окисляют в 2-метил-1,4-нафтохинон (VII) в той же среде [98]. Если конденсацию проводить при комнатной температуре, то первоначально получается вещество LVII, которое отделяют от раствора и изомеризуют кипячением с водой в соединение LVIII. В качестве среды для конденсации применяется также нитробензол.

По второму варианту диенового синтеза толухинон (LVI) конденсируют с циклогексадиеном [100] в 5,8-этилен-4а,5,8,8а-тетрагидро-2-метил-1,4-на-фтохинон (L1X), который в результате каталитической изомеризации при действии бромистоводородной кислоты переходит в 5,8-этилен-5,8-дигидро-2-метил-1,4-нафтогидрохинон (LX). Окислением хлорным железом его переводят в 5,8-этилен-5,8-дигидро-2-метил-1,4-нафтохинон (LXI), а затем термической деэтиленизацией -- в 2-метил-1,4-нафтохинон (VII).

Установлено, что2-метил-1,4-нафтохинон может быть получен из 1,4-наф-тогидрохинондиацетата хлорметилированием формалином и соляной кислотой с последующим восстановлением цинком и соляной кислотой [101]. Описан синтез 2-метил-1,4-нафтохинона из итаконовой кислоты [102].

Для очистки сырой 2-метил-1,4-нафтохинон промывают четыреххлористым углеродом [103].

2-Метил-1,4-нафтохинон с радиоактивным ¹⁴С получен в виде ряда соединений, отличающихся положением и количеством радиоактивных атомов углерода: из в-бромнафталина через в-нафталинкарбоновую кислоту [104], из в-нафтилмагниййодироизводного и меченого йодистого метила, из меченой метилянтарной кислоты и бензола, из меченой янтарной кислоты и толуола [93]. Синтез 2-метил-1,4-нафтохшюна-4-¹⁴С осуществлен из бенз-альдегида с применением изотопной углекислоты [105].

Природным источником фитола, необходимого для синтеза филлохино-на, служит хлорофилл, получаемый из зеленых частей растений. Для синтеза фитола известны методы, в которых исходят из псевдоионона и фарнезола [106, 107], и др. (см. с. 278).

Изофитол получают из псевдоионона через гексагидропсевдоионон [84, 108] или из линалоола через геранилацетон [109] и др. (см. с. 282).

Синтез гераниллиналоола (С₂₀) (LXIII), фарнезилнеролидола (С₃₀) (LXIV) и фарнезилгераниллиналоола (С₃₅) (LXV), необходимых для получения менахинона-4, менахинона-6 и менахинона-7, осуществлен из не-ролидола (LXII) путем последовательного наращивания изонреноидных звеньев, что достигалось при использовании трех однотипных методов, включающих синтез кетонов из винилкарбинолов с помощью ацетоуксусного эфира или дикетена, конденсации кетонов с ацетиленом в ацетиленкарбино-лы и их избирательного гидрирования на катализаторе Линдлара в винил-карбинолы [89, 90, 110].

LXY

Описан синтез фарнезилнеролидола (LXIV) из 2-метил-2-гептен-6-она через линалоол [89]. Полный транс, транс-гераниллиналоол синтезирован из псевдоионона с использованием метода гидролиза силикоэфиров, образующихся присоединением триэтоксисилангидрида к б, в-непредельным карбонильным соединениям [111].

Биологическое значение нафтохиноновых витаминов. Зависимость между строением и биологической активностью, антивитамины

Недостаток в животном организме нафтохиноновых витаминов лишает кровь способности свертываться при повреждении ткани -- возникает кровотечение (геморрагия).

Авитаминоз К проявляется у птиц в виде геморрагического диатеза. Авитаминоз К у млекопитающих и человека почти не наблюдается, по-видимому, из-за синтеза витамина К микрофлорой кишечника. Однако в некоторых случаях склонность к кровотечениям вызывается недостаточностью всасывающей способности кишечника из-за малого поступления в кишечник желчи, которая служит эмульгатором витамина К. Лучшая всасываемость витамина К находится в зависимости от наибольшей его дисперсности.

Механизм действия витамина К в регулировании процессов свертывания крови, вероятно, состоит в том, что он, обладая окислительно-восстановительной хинон-гидрохиноновой системой, образует с белковым апоферментом фермент, который катализирует синтез протромбина. При повреждении клеточных тканей из протромбина плазмы крови в присутствии ионов кальция под влиянием фермента тромбокиназы образуется специфический белковый фермент тромбин (не содержащийся в крови); тромбин вызывает свертывание крови путем полимеризации растворимого протеинообразного вещества фибриногена (молекулярная масса 330 000) в нерастворимый протеин фибрин (молекулярная масса около 5 000 000), образующий сгустки и нити, вызывающие тромб.

Возможно, что в процессе свертывания крови принимает участие также тромботропин, получающийся при участии витамина К [112]. Биосинтез протромбина происходит в печени. В случае заболевания печени или закупорки желчных протоков (обтурационная желтуха) поступления витамина К в организм не происходит и наблюдается недостаток протромбина.

Менадион (витамин К_з) имеет значение в птицеводстве, в борьбе против так называемого каннибализма, когда при случайном ранении другие куры расклевывают кровоточащие раны до полной гибели птицы.

Витаминная активность определяется по ускорению свертывания крови цыплят -- до 4--5 мин вместо 1 ч и более при авитаминозе -- и мышей.

Дневная потребность авитаминозных цыплят составляет 1 мкг витамина K₁ или 1,6 мкг витамина К_2(35).

Витамин К имеет значение для предупреждения послеоперационных кровотечений и геморрагии новорожденных.

В настоящее время имеется много данных в пользу того, что нафтохиноновые витамины принимают участие в переносе электронов и протона в биохимических реакциях окислительного фосфорилирования, превращаясь при этом в циклическую хромановую форму замещенного 6-нафтохроманола [30, 113, 114]1.

Нафтохиноновые витамины не обладают высокой специфичностью. Антигеморрагическая активность свойственна не только природным производным 2-метил-1,4-нафтохинона с боковой цепью в положении 3, состоящей из различного количества насыщенных и частично насыщенных изопреноидных звеньев, но и отдаленным природным и синтетическим аналогам.

Гидрирование витамина K₁ двумя атомами водорода, при котором хиноидная группа превращается в гидрохиноновую, почти не связано с потерей антигеморрагической активности [115]. Гидрирование бензольного ядра нафтохиноновой части молекулы витамина снижает активность в 4-- 125 раз. Метилирование этого же ядра (кроме положения 5) ведет к полной потере активности; введение метильной группы в положении 5 еще сохраняет активность, понижая ее в 170 раз. Чрезвычайно важное значение имеет метильная группа в положении 2. Удлинение ее на метиленовый остаток, т. е. замена на этильную группу, приводит к уменьшению активности в 1000 раз; также влияет и ее замещение на аллильную или ацетоксиметильную группу. Удаление метильной группы снижает активность в 50 раз.

Дальнейшее удлинение алкильного остатка в положении 3, имеющего четыре почти полностью насыщенных изопреноидных звена (20 атомов углерода), на одну или две насыщенные изопреноидные группы, т. е. на 5 или 10 атомов углерода (С₂₅С₃₀), приводит к уменьшению антигеморрагической активности на 20 и 50% соответственно. Укорачивание боковой цепи на одну, две или три насыщенные изопреноидные группы уменьшает активность до 30, 10 или 5% по сравнению с активностью филлохинона. Удаление метильной группы в положении 11' и 15'связано с уменьшением активности в 3 и 9 раз, а в положении 3' и 7' с 8-кратным уменьшением активности, так же как и насыщение в, г-lвойной связи.

Синтезированы и испытаны на витаминную активность аналоги филлохинона с одной частично насыщенной изопреноидной группой и остальной неразветвленной цепью с 11--20 атомами углерода [116, 117], с дважды разветвленной боковой цепью [118], 6,7-днметил-и 6,7-диметокси- [119], а также щ-карбокси- и щ-оксианалоги филлохинона [120--122], аналоги без метильной группы в положении 2 [123] и с винильной группой в положении 3 [124, 125], оказавшиеся неактивными или малоактивными соединениями.

О влиянии на активность филлохинона различных модификаций его молекулы можно судить по следующей схеме (за 100% принята активность витамина К₁):

Рацемизация двух асимметрических центров витамина Ki не отражается на его биологической активности [25].

Уменьшение количества частично насыщенных изопреноидных звеньев в боковой цепи положения 3 по сравнению с молекулой менахинона-4 (витамина К₂₍₂₀₎) ведет к многократному уменьшению активности [126] (табл. 1).

Таблица 1

Влияние заместителя в положении 3 молекулы 2-метил-1,4-нафтохинона на антигеморрагическую активность

2-Метил-1,4-нафтохинон (менадион), не имеющий алкильного заместителя в положении 3, обладает высокой витаминной активностью (0,3 мкг)¹ [127], превышающей активность витамина K₁ более чем в 3 раза (при отнесении к единице массы, а на моль вещества оказывается почти равной), по-видимому, вследствие его способности замещаться в живом организме в положении 3 группой фитила с образованием филлохинона. Однако и токсичность 2-метил-1,4-нафтохинона значительно превышает токсичность витамина K_1. При испытании на мышах 2-метил-1,4-нафтохинон токсичен при дозировке 0,8--1 г на 1 кг, в то время как витамин К₁ не токсичен в дозах 25 г на 1 кг (при пероральном применении). Отсутствие также и метильной группы в положении 2 почти полностью лишает это соединение (1,4-нафтохинон) активности [14].

Введение гидроксильной группы в любое положение почти полностью инактивирует молекулу витамина К; активность фтиокола (XI) (гидроксиль-ная группа замещает положение 3) составляет 1/500 активности витамина K₁.

Полный синтез холекальциферола (витамина D₃) осуществили Инхо-фен с сотр. в 1958 г. [174]. Исходным веществом при синтезе служил замещенный циклогексенон (XLIII) [175], который путем присоединения нитрильной группы и последующего гидролиза превращают в циклогекса-нондикарбоновую кислоту (XLIV) [176]. После расщепления на антиподы транс-кислота (XL IV) метилируется с помощью диазометана и восстанавливается в циклогексанолдикарбоновый эфир (XLV), который в виде ацетата или бензоата под влиянием бутилата калия в толуоле циклизуют по Дикма-ну с последующим омылением и декарбоксилированием в транс-8-метил-гидринданол-4-он-1 (XLVI). Полученное соединение с [а [l_D] +109° идентично веществу, образующемуся из альдегида (XIII) -- продукта расщепления эргокальциферола -- в результате озонолиза, восстановительного расщепления озонида и окислительного отщепления боковой цепи (схема 23).

К соединению XLVI по кислороду оксогруппы присоединяют изоокти-ловую боковую цепь с помощью целого ряда реакций. Первоначально гидринданолон (XLVI) вводят в реакцию Гриньяра с кротилмагнийбромидом, в результате чего получают изокротилкарбинол (XLVII) с концевой двойной связью боковой цепи. Один атом углерода боковой цепи удаляют посредством образования гликола и последующим его расщеплением тетраацетатом свинца, а затем в результате гидролиза промежуточного альдоля получают ненасыщенный транс-альдегид (XLVIII) наряду с цис-альдегидом, который подвергают транс-изомеризации. Альдегид (XLVIII) при действии лития в жидком аммиаке превращают в литийенолят и после осторожного гидролиза -- в ненасыщенный нормальный альдегид (XLIX). Для получения структуры боковой цепи, полностью соответствующей природному холекальциферолу, альдегид (XL IX) вводят в реакцию Виттига с изоамилбромидом и затем последующим гидрированием образовавшейся двойной связи превращают в гидриндановый карбинол (L, R = C₈H₁₇) [174, 176].

Для получения ненасыщенного альдегида (LIII, R=C₈H₁₇) карбинол (L, R=C₈H₁₇) окисляют хромовым ангидридом в транс-гидринданон (LI, R=C₈H₁₇) и затем присоединяют диеновую трехуглеродную цепочку по реакции Виттига с аллилбромидом; образовавшееся транс-производное (LII, R=C₈H₁₇) [166] после частичного озонолиза, восстановления алюмо-гидридом лития и окисления двуокисью марганца дает а, (3-ненасыщенный альдегид (LIII, R=C₈H₁₇), идентичный альдегиду, полученному при расщеплении витамина D₃.

Дальнейший путь синтеза холекальциферола (II) аналогичен описанному для эргокальциферола (I), б, в -ненасыщенный альдегид (LIII, R=QH₁₇) конденсирует с n-ацетоксициклогексаном (LIV) в эпимерную смесь диенолона (LV, R=C₈H₁₇). Эпимеры успешно разделяют хроматографически и транс-изомер по реакции Виттига конденсируют с трифенилфос-финметилидом в стабильный 5,6-транс-холекальциферол (LVI), а из него в результате фототраяс, цис-изомеризации получают холекальциферол (II) 164', 174, 177, 1781.

В полном синтезе прекальциферола₃ [179, 180] в качестве исходных веществ послужили: 9а-хлор-дез-АВ-холестан-8-он, [5а-хлор-1 в -[(1R)-1,5-ди-метилгексил]-7ав -метил-траяс-пергидриндан-4-он) (LVI1) и (IS)-3-эти-нил-4-метилциклогекс-3-ен-1-ол (LVIII) в виде литиевого производного тримети лсилилового эфира. В результате конденсации этих веществ получен 9а-хлор-9,10-секохолест-5(10)-ен-6-ин-3в,8в-диол (LIX) с т. пл. 110,5° С, в кольце С которого при действии бис-(этилендиамин) хромия создается 8,9-двойная связь. При этом образуется достаточно чистый диенин (LX). Селективным гидрированием ацетиленовой связи до двойной с палладиевым катализатором Линдлара [181] диенин (LX) превращается в прекальцифе-рол₃ (XXXVII), выделенный в виде 3,5-дшштробензоата с т. пл. 97,5-- 98,5°С; Общий выход из соединения LIX составляет около 21%.

Обычным методом (термической изомеризацией в бгнзоле) прекальцифе-рол₃ превращают в холекальциферол (D₃).

Хлоркетон (LVII) получен из 9а-хлор-дез-АВ-холестан-8Я-ола, который в свою очередь синтезирован из дез-АВ-холестан-8Я-ола через дез-АВ-хо-лест-8-ен [182]. Дез-АВ-холестан-8Я-ол получен полным синтезом [183].

Биологическое значение кальциферолов. Зависимость между строением и биологической активностью кальциферолов

Витамин D принимает участие в регулировании обмена кальция в растущем организме. Он катализирует процессы, связанные с отложением фосфорнокислого кальция на концах растущих костей, в костях молодых животных, в скорлупе яиц; витамин D регулирует содержание солей кальция в молоке. Возможно, что витамин D влияет на активность ферментов, от которых зависят процессы обмена фосфора и кальция, связанные с осци-фикацией [184]. Недостаток витамина D в раннем детском возрасте приводит к развитию рахита, проявляющегося в недостаточном окостенении, искривлении костей, неправильном развитии зубов и других явлениях. В витамине D нуждаются и взрослые люди. Среди домашних животных рахит наблюдается у кур и свиней. К излечению рахита приводит облучение ультрафиолетовыми лучами солнечного света, производящими фотосинтез витамина D из провитамина 7-дегидрохолестерина, содержащегося в коже человека и животных, или питание рыбьим жиром, содержащим витамин D. В настоящее время для лечебных и профилактических целей большое значение имеют синтетические препараты витаминов D₂ и D₃.

Первоначально полагали, что провитамином D является эргостерин, кристаллический продукт облучения которого впоследствии (в 1931 г.) был выделен как витамин D2 (эргокальциферол) [66, 185]. Однако этот витамин почти не обладал (всего около 3%) антирахитической активностью для цыплят [186] и практически не имеет значения для защиты от рахита совсем маленьких цыплят.

Природным витамином, активным для всех животных, является холекальциферол (витамин D₃), выделенный в 1936 г. Брокманом [187] из жира печени тунца и палтуса в форме кристаллического 3,5-динитробензоата, а затем и в свободном кристаллическом виде [20, 188]. Полагают, что в природном витамине D₃ содержится около 10% витамина D₂ [41].

Так как все витамины группы D содержат одну и ту же циклическую структурную часть молекулы из 19 атомов углерода с гидроксильной группой в положении 3 и специфической триеновсш системой, но различаются по строению боковой алифатической цепи при C₍₁₇₎ из 8 -- 10 атомов углерода, то их витаминная активность находится в прямой зависимости от строения этой цепи или, точнее, от части этой цепи с атомами углерода СС_(22)-- СН_(20).

Биологическая активность кальциферолов представлена в табл. 2.

Таблица 2.

Сравнительная биологическая активность витаминов группы D (1 и. е. =0,025 мкг витамина D₃)

Биологическая активность эргокальциферола (5,6-цис) и 5,6-транс-эргокальциферола на цыплятах оказалась практически одинаковой [56].

По некоторым данным, холекальциферол более активен для человека, чем эргокальциферол. В опытах на крысах витамин D₃ был активнее витамина D₂ [186] в 1,31 раза [190].

Наибольшей активностью обладает холекальциферол -- витамин, имеющий насыщенную боковую цепь С₍₂₂₎ -- С₍₂₄₎ без заместителей. Введение метильной группы в положение 24 уменьшает активность почти в 2 раза для крыс и в 5 раз для цыплят (дигидроэргокальциферол). Изменение конфигурации метильной группы в этом положении на противоположную, т.е. на а- конфигурацию, снижает активность еще больше -- в 10 раз (кампекальциферол). Этильная группа в положении 24 уменьшает активность почти в 25 раз (ситокальциферол). Наличие кратной связи С₍₂₂₎ -- С₍₂₃₎ в молекуле витамина, хотя и связано с сохранением активности для крыс, однако почти полностью лишает соединение витаминной активности для цыплят (эргокальциферол) или резко снижает активность для всех животных (стигмакальциферол). Аналоги кальциферолов с боковой цепью желчных кислот при С₍₁₇₎ [191 ].

- СН (СН₃) СН₂СН₂СООН,

или со спиртовой группой при C₍₁₇₎ -- 17-оксиэтиокальциферол [192], или без всякого заместителя при С₍₁₇₎ -- этиокальциферол [1541 почти совсем [87] или совсем биологически не активны [35].

Гомолог с СНСН₃ - группой при С₍₁₀₎ по активности в 40 раз слабее натурального витамина D.

Изменение пространственного расположения гидроксильной группы у асимметрического центра С₍₃₎ на противоположное уменьшает активность в 10 -- 20 раз--эпиэргокальциферол [193] и эпихолекальциферол [194].

Изостер холекальциферол а, в котором гидроксильная группа замещена на тиольную (--SH), неактивен. Гидроксильная группа кальциферолов должна быть свободна. Простые и сложные эфиры витамина D неактивны (например, бензоат, пальмитат, аллофанат, циннамат, дифенилацетат, окса-лат, нафтилуретан, фенилуретан); однако если сложные эфиры в организме легко гидролизуются, то такие производные приобретают активность (например, ацетат, этилкарбонат, фосфат).

IX LXI LXII

Продукт гидратации и окисления холекальциферола --«кетон 250» (IX) отвечает 10%-ной, а его енолят кальция -- полной активности природного витамина _D3. По-видимому, енолят кальция «кетона 250» (растворимый в липидах) участвует в переносе ионов кальция в процессах обмена веществ и способствует известкованию костей [195].

Среди природных продуктов обнаружены биологически активные оксипроизводные кальциферолов, регулирующие обмен кальция. Из плазмы крови выделен 25-оксихолекальциферол (LXI) [196], обладающий более высокой антирахитической активностью в классическом тесте на цыплятах, чем холекальциферол (D₃); это соединение образуется в печени из холекальциферола. Осуществлен его синтез [197, 198]. Получена также другая активная метаболическая форма витамина D₂ -- 25-оксиэргокальциферол [199]. Из кишечника цыпленка выделена еще одна форма витамина D₃, катализирующая транспорт кальция, -- 1,25-диоксихолекальццферол (LXII) [200, 201]; эта форма образуется в почках в результате гидроксилирования 25-оксихолекальциферола ферментами митохондрий. При испытании на животных это соединение показало значительно более высокую активность, чем холекальциферол [202].

Антирахитическая активность 7-дегидрохолестерина (провитамина D₃) в результате его метаболизма составляет 35% активности холекальциферола [203].

Витамин D встречается только в животных организмах в очень малых количествах. Больше всего его содержится в жире печени и внутренностей различных рыб и морских животных -- дельфинов, китов и др. [204].

Для определения витамина D₃ в жире печени рыб и морских животных применяется биологический метод анализа [205]. По своей биологической активности 1 г витамина D₃ принят равным 40 000 000 и. е., т. е. 1 и. е. = 0.025 мкг (USP-стандарт).

Витамин D находит широкое применение для витаминизации пищевых продуктов: молока (в том числе сухого), маргарина и др. У1 Профилактическая доза витамина D для ребенка составляет 17,5--25 мкг (700--1000 и. е.) в день. Суточная потребность для взрослых определяется в 7--12 мкг (для жителей северных районов).

Для лечения рахита применяют по 10 -- 50 мкг кальциферола или холекальциферола (400--2000 и. е.) из расчета на 1 кг тела ребенка [189].

Впервые салициловая кислота была выделена из ивы (Salix)- отсюда и получила свое название. Это произошло еще в XIX столетии, и с тех пор салициловая кислота находит широкое применение, как лекарственный препарат. Самые известные производные салицилата - аспирин или ацетилсалициловая кислота.

Салициловая кислота является одной из трех изомерных гидроксибензойных кислот, относящихся к группе фенолокислот.

Физические и химические свойства кислоты

Внешне салициловая кислота представляет собой бесцветные кристаллы. Кислота является плохо растворимой в холодной воде и имеет температуру плавления t_пл.=159°С.

Внутримолекулярная водородная связь в салициловой кислоте позволяет стабилизировать карбоксилат-ион, что приводит к повышению ее кислотности

рКа=2,98

Легко декарбоксилируется при нагревании с образованием фенола:

С6Н4(ОН)СООНЬ Ь С6Н5ОН + СО2

(салициловая кислота Ь фенол)

С хлоридом железа FeC13 салициловая кислота дает фиолетовое окрашивание. Это свойство проявляется не только в водном, но и в спиртовом растворе.

Под действием гидроксида щелочного металла, салициловая кислота способна растворяется, при этом образуется фенолятосоль щелочного металла:

С6Н4- СООН + 2 NaOH Ь С6Н4- COONa + 2 Н2О

OH ONa

Фенолят натрия.

Под действием карбонатов щелочных металлов, салициловая кислота способна проявлять различные степени кислотности карбоксила и фенольного гидроксила. Реакция проходит с образованием солей.

При этом карбоксильная группа салициловой кислоты разлагает карбонаты щелочных металлов, вытесняя слабую угольную кислоту.

Фенольный гидроксил обладает более слабыми кислотными свойствами по сравнению с угольной кислотой и остается свободным, так как не способен разлагать эти соли.

Химическая реакция выглядит следующим образом:

2 С6Н4- СООН + Na2CO3b 2 С6Н4- COONa + Н2О + СО2

Как и все фенолокислоты, салициловая кислота, способна нитроваться, галогенироваться, сульфироваться с замещением атомов водорода в бензольном ядре.

Производные салициловой кислоты

По каждой функциональной группе салициловая кислота способна давать производные:

1. Салицилат натрия ( лат. Natrium salicylicum)

Na2CO3

С6Н4(ОН)СООН ® C6H4(OH)COONa

Салицилат натрия (Natrium salicylicum) часто применяют как противоревматическое и жаропонижающее средство. В отличие от свободной салициловой кислоты салицилат натрия хорошо растворим в воде и не раздражает кишечник. Эту соль применяют также при получении некоторых двойных солей салициловой кислоты, например с кофеином.

Tabulettae Natrii para-arnlnpsalicyiatfs 0,5.

Таблетки натрия пара-аминосалицилата 0,5 г

Состав на одну таблетку.

Натрия пара-ймииосалипилата ..………………………………… 0,5 г

Вспомогательных веществ …………………. достаточное количество

Описание. Таблетки белого цвета или белого с розоватым или желтоватым оттенком.

Подлинность. Порошок растертых таблеток дает первую и вторую реакцию подлинности, указанные в статье «Natrii para-amuiosaltcylas» и характерную реакцию Б на натрий (стр. 745).

м-Аминофенол. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 0.1 г натрия пара-аминосалицилата вносят в мерную колбу емкостью 50 мл, взбалтывают в течение 2--3 минут с 3 мл метилового спирта, доводят объем раствора эфиром до метки и проводят определение, как указано в статье «Natri para-aminosalicylas». Полученная окраска не должна превышать окраску эталона.

Количественное определение. Около 0,5 г (тонкая навеска) порошки растертых таблеток растворяют в 10 мл нейтрализованной но тимоловому синему смеси из 5 мл метилового спирта, 4 мл ацетона и 1 мл формалина п титруют 0,1 в. раствором соляной кислоты в метиловом спирте до перехода окраски от желтой до розовой.

1 мл 0.1 н. раствора соляной кислоты соответствует 0,02112 г С₇Н₆NNaO₃2H₂O, которого должно быть 0,475--0,525 г, считая на средний нес одной таблетки.

Хранение. В хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте.

Natrii salicylas

Натрия силицилат

Описание. Белый кристаллический порошок или мелкие чешуйки, без запаха, сладковато-соленого вкуса.

Растворимость. Очень легко растворим в воде» легко растворим в глицерине, растворим в спирте, практически нерастворим в эфире.

Подлинность. 0,05 г препарата растворяют в 40 мл воды; 2 мл полученного раствора дают характерную реакцию на салицилаты.

0,5 г препарата растворяют в 10 мл воды, прибавляют 2 мл развезенной азотной кислоты. Выделившийся белый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают 3-4 раза водой но 3 мл и высушивают в эксикаторе над серной кислотой в течение 4 «.асов. Температура плавления вылеченной салициловой кислоту 156--161°.

Препарат дает характерную реакцию Б на натрий.

Прозрачность и цветность раствора. Раствор 2 г препарата в 50 мл свежел прокипяченной и охлажденной волы должен быть прозрачным и бесцветным.

Щелочность или кислотность. К полученному раствору прибавляют несколько капель фенолфталеина. Раствор должен оставаться бесцветным. Розовая окраска должна появиться от прибавления не более 0,4 мл 0,05 к. раствора едкого натра.

Хлориды. 1г препарата растворяют в 16 мл воды, прибавляют 4 мл разведенной азотной кислоты и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).

Сульфаты. 1,5 г препарата растворяют в 28 мл волы, прибавляют 2 мл соляной кислоты и фильтруют. 10 мл. фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).

Тяжелые металлы. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание па тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Органические примеси. 0,25 г препарата растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты. Окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а.

Количественное определение. Около 1,5 г препарата (точная навеска) помещают в колбу с притертой пробкой емкостью 200 -- 250 мл. растворяют в 20 мл воды, прибавляют 45 мл эфира, 3 -- 4 капли смешанного индикатора (1 мл раствора метилового оранжевого и 1 мл раствора метиленового синего) и титруют 0,5 н. раствором соляной кислоты до появления сиреневой окраски в водном слое. В конце титрования содержимое колбы хорошо встряхивают.

1 мл 0,5 п. раствора соляной кислоты соответствует 0,08005 г C₇H₅NaO₃, которого в препарате должно быть не менее 99,5%.

Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом месте.

Противоревматическое, противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающвс средство.

Tabulettae Natrii sallcylatis 0,25 aut 0,5

Таблетки натр и я сал и uii лат а 0,25 г или 0,5 г

Состав на одну таблетку.

Натрия салицилата …………………………………. 0,25г или 0,5г.

Вспомогательных веществ ………………. достаточное количество

Описание. Таблетки белого цвета, сладковато-соленого вкуса.

Подлинность. 0,05-г порошка растертых таблеток растворяют в 40 мл воды. 2 мл полученного раствора дают характерную реакцию на салицилаты.

Хранение. Список А, В хорошо укупоренной таре предохраняющей действия света.

Высшая разовая доза внутрь 0,025г.

Высшая суточная доза внутрь 0,05г.

Антихолинэстеразное вещество; антимиастеничвеское средство.

Tabulettae Oxazyli 0,001; 0,005 aut 0,01

Таблетки оксазила 0,001 г, 0,005 г или 0,01 г

Состав на одну таблетку.

Оксазила ………………………………….0,001 г, 0,005 г или 0,01 а

Вспомогательных веществ ………………… до получения таблеток

весом 0,05 г, 0J г или 0,15 г

Описание. Таблетки белого цвета.

Подлинность. 0.5 г порошка растертых таблеток дают первую и вторую реакции подлинности, указанные в статье «Oxazylum».

0,5 г порошка растертых таблеток взбалтывают с 3 мл воды и фильтруют. Фильтрат дает характерную реакцию на хлориды.

Количественное определение. В точной навеске порошка растертых таблеток, эквивалентной около 0,01г оксазила, проводят извлечение абсолютным спиртом, нагретым до 70°, 4 раза по 5 мл при перемешивании стеклянной палочкой в течение 3--5 минут. Каждое извлечение фильтруют через стеклянный фильтр № 4, на который положен бумажный фильтр, в пробирку для отсасывания. Фильтрат переносят в колбу емкостью 100 мл, обмывая пробирку для отсасывания абсолютным спиртом 2 раза по 5 мл. Спирт отгоняют досуха» остаток подсушивают на кипящей водяной бане 10--15 минут. После охлаждения приливают 20 мл безводной уксусной кислоты, 5 мл раствора ацетата окисной ртути" и титруют 0,02 и. раствором хлорной кислоты до перехода фиолетовой окраски через голубую в голубовато-зеленую (индикатор -- кристаллический фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,02 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,006548 г С₂₈Н₄₂Сl₄O₂*C₂H₅OH, содержание которого соответственно должно быть 0,0009--0,0011 г; 0,0045--0,0055 г или 0,009--0,011 г, считая на средний вес одной таблетки.

Хранение. Список А.

Oxylidinum

Оксилидин

3-Бензоилоксихинуклидагидрохлорид.

HCl

C₁₄H₁₇NO₂*HCl

Описание. Белый кристаллический порошок, без запаха.

Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в 95% спирте практически нерастворим в ацетоне и эфире.

Подлинность. 0.05 г препарата растворяют в 2,5 мл воды, прибавляют 5 мл насыщенного раствора пикриновой кислоты и охлаждают во льду 10--15 минут. Осадок отфильтровывают, промывают 3 раза водой по 3--4 мл, затем 2 мл 95% спирта и сушат при 100--105° в течение 1 часа. Температура плавления полученного осадка 190--195°.

0,05г препарата растворяют в 1 мл воды, прибавляют 1 мл щелочного раствора гидрокемламина, встряхивают и оставляют на 5 минут. Затем прибавляют1 мл разведенной соляной кислоты, встряхивают и прибавляют 0,5 мл 10% раствора хлорида окисного железа в 0,1н растворе соляной кислоты, появляется темно-фиолетовое окрашивание.

Препарат дает характерную реакцию на хлориды.

Температура плавления 246--250° (метод 1а).

Прозрачность и цветность раствора. 5% раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным.

Кислотность или щелочность. 0,5г препарата растворяют в 10 мл све-жепрокипяченной и охлажденной воде и прибавляют 1 каплю раствора метилового красного; появившееся окрашивание должно изменяться от прибавлений не более 0,1 мл 0,05 н. раствора едкого натра или соляной кислоты.

Сульфаты, Раствор 0,5 г препарата в 10 мл воды должен выдержйв&щ» испытание на сульфаты {не более 0,02% в препарате).

3-Оксихинуклидин. На полосу быстрофильтрующей бумаги для хроматографии, размером 9x30 см. наносят 0,04 мл 10% раствора препарата в 95% спирте. Хроматографируют нисходящим методом в системе н-бутиловый спирт -- вода -- уксусная кислота (5:4:1) в течение 3 часов. Подсушенную на воздухе хроматограмму опрыскивают реактивом Драгендорфа.

На хроматограмме должно быть только одно оранжевое пятно с Rt около 0,45--0,5.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в препарате).

Количественное определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 50 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 10 мл раствора ацетата окисной ртути и титруют. 0,1 и. раствором хлорной кислоты до перехода фиолетовой окраски в синевато-зеленую (индикатор -- кристаллический фиолетовый).

Параллельно провопят контрольный опыт.

1 мл 0Л н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02678 г C₁₄Н₁₇NO₂*НCl, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В таре предохраняющей от действия влаги м света.

Дозы см. стр. 1028.

Успокаивающее, гипотензивное средство.

Высшая разовая доза внутрь 0,2 г.

Высшая суточная доза внутрь 0>6 г.

Стимулятор центральной нервной системы.

Tabulettae Phenatini 0,05

Таблетки фенатина 0,05 г

Состав на одну таблетку.

Фенатина ………………………………………………………0,05 г

Вспомогательных веществ ……………… до получение таблетки

весом 0,3 г

Описание. Таблетки белого цвета.

Подлинность. 0,6 г порошка растертых таблеток растворяют в 6 мл спирта и фильтруют. К фильтрату прибавляют 0,1 г динитрохлорбензола и нагревают в течение 1--2 минут. К горячему раствору прмбавдашт 10 капель раствора едкого натра; появляется буро-красное окрашивание.

0,3 г порошка растертых таблеток растворяют в 5 мл воды и фильтруют, К 2 мл фильтрата прибавляют 1мл разведенной азотной кислоты. Полученный раствор дает характерную реакцию В на фосфаты.

Количественное определение. В порошке растертых таблеток в количестве около 0,9г (точная навеска) проводят определение, как указано в статье «Plienatlnum».

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,01091 г С₁₅H₁₆N₂O*2H₃PO₄, которого должно быть 0,045 - 0,055 г, сбитая на средней вес одной таблетки.

Хранение. Список А.

Phenobarbitalum

Фенобарбитал

Luminalurn

Люминал

5-Этил-5-феиилбарбитуровая кислота



C₁₂H₁₂N₂O₃

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.

Растворимость. Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95% спирте и в растворах щелочей, растворим в эфире.

Подлинность. Препарат дает первуш реакцию подлинности» указанную в статье «Barbitalum».

0,1 г препарата взбалтывают с 1 мл 1% раствора едкого натра в течение 1--2 минут, прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл раствора сульфата меди; мгновенно появляется осадок бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии.

Температура плавления 174--178°.