МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ТОМАШЕВСЬКА Олександра Яремівна

УДК 616.379-008.64+616.1):616-056.52]-073-078

ЗВ'ЯЗОК МІЖ МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ ТА ВИНИКНЕННЯМ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ І СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ХВОРОБ: КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПРЕДИКТОРИ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Львів - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті

імені Данила Галицького МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор ПАНЧИШИН Марія Володимирівна, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України, член-кореспондент НАН України та РАМН КОРКУШКО Олег Васильович, Державна установа “Інститут геронтології АМН України”, керівник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів

доктор медичних наук, професор ЗАРЕМБА Євгенія Хомівна, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини

доктор медичних наук, професор МАНЬКОВСЬКИЙ Борис Микитович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, завідувач відділу профілактики та лікування цукрового діабету

Захист дисертації відбудеться «27» травня 2008 р. о 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.05 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України за адресою: 79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6.

Автореферат розісланий «25» квітня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Г.В. Світлик

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу та серцево-судинні хвороби (ССХ), зокрема ішемічна хвороба серця (ІХС), є провідними причинами інвалідності та смертності в розвинених країнах. Не дивлячись на проведення численних профілактичних заходів, захворюваність на ЦД і ССХ зростає, що розцінюється як епідемія (S.H. Wild et al., 2004). Ці хвороби у значній мірі пов'язані між собою, бо мають спільні етіологічні чинники, як генетичні, так і набуті, зумовлені урбанізацією, шкідливими звичками, зниженням фізичної активності. Крім того, вони нерідко поєднуються та мають низку однакових ускладнень (M. Stern, 1995; ATP III NCEP, 2002).

Особливо часто ЦД 2-го типу та асоційовані з атеросклерозом ССХ виникають на фоні метаболічного синдрому (МС), який поєднує у собі такі фактори ризику їх розвитку, як ожиріння, артеріальна гіпертензія (АГ), інсулінорезистентність (ІР), гіперглікемія, дисліпідемія, ендотеліальна дисфункція, прозапальний та протромботичний стан (A. Festa et al., 2000; N. Sattar et al., 2003; Є.Х. Заремба та ін., 2003; О.В. Коркушко та ін., 2003; О.І. Мітченко, 2007). МС також асоціюється з іншими хворобами, зокрема з неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) (S. Chitturi, G.C. Farrell, 2001; G. Pagano еt al., 2002). Частота випадків ожиріння та МС постійно зростає в світі (А.С. Аметов и др., 2001; S.H. Wild et al., 2004). Тому опрацювання методів раннього виявлення МС та асоційованих з ним розладів і хвороб має важливе медичне та соціальне значення.

Багато питань стосовно механізмів розвитку і прогресування МС та його зв'язків із ССХ та ЦД достатньо не вивчено. У науковій медичний літературі дискутується питання про те, чи доцільно МС вважати самостійною хворобою, чи лише сукупністю симптомів (R. Kahn et al., 2005; Б.М. Маньковський, 2007), і яке значення мають окремі компоненти МС та їх поєднання для розвитку ССХ (D.A. Lawlor et al., 2006). Тому визначення суті МС та його впливу на виникнення ЦД і ССХ, а також пошук певних клініко-лабораторних предикторів вказаних хвороб має велике значення як для клінічної, так і для профілактичної медицини. Все це є підставою для поглибленого вивчення МС, включаючи расові та етнічні аспекти цієї проблеми (N.G. Forouhi, 2005; T. Tillin et al. 2005). З огляду на значну поширеність і високу захворюваність населення на АГ, ожиріння, ЦД та ССХ, проблема МС є актуальною і для України (П.Г. Прудіус, 2000; І.М. Горбась, 2005; Е.А. Кваша, 2005; О.Й. Бакалюк та ін., 2006; Ю.О. Гайдаєв, М.М. Корнацький, 2007).

На даний час запропоновано декілька варіантів ідентифікації МС (B. Balkau, M.A. Charles, 1999; WHO, 1999; ATP III NCEP, 2001; IDF, 2005), з урахуванням його специфіки в окремих країнах (K.G. Alberti K.G., 2005). В Україні переважно застосовуються критерії NCEP ATP III (Є.П. Свіщенко та ін., 2004), відповідно до яких одна з провідних патогенетичних ланок МС - абдомінальне ожиріння має таке ж діагностичне значення, як і інші ознаки цього синдрому. Проте МС без ожиріння зустрічається рідко - лише в окремих осіб та в деяких етнічних групах (P.Z. Zimmet, G. Alberti, 2005). Тому важливим є вивчення доцільності застосування в Україні критеріїв діагностики МС Міжнародної федерації з вивчення діабету (IDF, 2005), за якими наявність абдомінального ожиріння визначається як його обов'язковий компонент. Потрібно також з'ясувати зв'язок між МС, діагностованим за цією системою, та ризиком його трансформації в ЦД чи виникнення ССХ.

До діагностичних критеріїв МС належить, поряд з підвищеним рівнем глюкози натще, наявність ЦД 2-го типу. Проте, в наукових дослідженнях МС часто вивчають, відокремлюючи хворих на ЦД (N. Sattar et al., 2003; G. Jermendy et al., 2004; D.B. Panagiotakos et al., 2004), а деякі автори виключають також і хворих на ССХ (J.L. Anderson et al., 2004; D.B. Panagiotakos et al., 2004). Для цього, очевидно, є серйозні підстави, зокрема - проблема з неоднорідністю груп пацієнтів (B. Goldfarb, 2005; R. Kahn et al., 2005; Ю.М. Сіренко та ін., 2006; D.A. Lawlor et al., 2006), яку намагаються нівелювати. Тому виникає потреба в науковому обґрунтуванні уніфікації діагностичних критеріїв МС.

У наукових дослідженнях для діагностики та вивчення МС часто застосовуються складні методи виявлення ІР, розладів гемостазу, системного запалення та ендотеліальної дисфункції (R.A. DeFronzo et al., 1979; J.C. Chan et al., 2002; A. Mavri et al., 2004; P.M. Ridker et al., 2004). Вони є малодоступними для широкого застосування. Тому важливим є опрацювання простих, але інформативних діагностичних тестів, які б дозволяли ефективно та стандартизовано оцінювати розлади обміну речовин, а також функції різних органів і систем у пацієнтів з МС та асоційованою з ним патологією. Зокрема, це стосується клінічних критеріїв ІР, а також виявлення протромботичного стану, характерного для МС.

Таким чином, проблема МС вимагає подальшого вивчення для уточнення його патогенезу, оптимізації діагностики, а також з'ясування питань, що стосуються прогнозу його перебігу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану наукових досліджень Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького. Вона є фрагментом комплексної науково-дослідної теми кафедри факультетської терапії «Клінічний перебіг, якість життя і особливості метаболізму ліпідів і системи згортання крові у пацієнтів з внутрішньою патологією на фоні гіпохолестеролемії» (№ державної реєстрації 0101U009234), співвиконавцем якої є здобувач.

Мета роботи. Вдосконалити діагностику МС і поєднаної з ним патології, а також з'ясувати передумови розвитку ЦД 2-го типу та ССХ у пацієнтів з МС.

Завдання дослідження:

1. У людей молодого віку встановити особливості анамнезу і фізикальних показників, взаємозв'язки між ними, а також поширеність спадкових та набутих факторів ризику розвитку МС, ЦД 2-го типу й ІХС.

2. На основі клініко-лабораторних показників та структурно-функціональних параметрів серця проаналізувати передумови виникнення ЦД 2-го типу та ІХС у пацієнтів з однією-двома ознаками МС.

3. З'ясувати особливості клініки, антропометричних показників, вуглеводного, ліпідного та пуринового обміну, системного запалення, розладів гемостазу, структури й функції серця в пацієнтів з МС (за виключенням ЦД та ССХ). Встановити прогностичне значення МС у виникненні гострих серцево-судинних ускладнень.

4. Визначити стан метаболізму, гемостазу та активності системного запалення, структурно-функціональні показники серця при поєднанні МС з ЦД 2-го типу або ССХ, зокрема з ІХС, а також з НАЖХП. Виявити відмінності цих показників у порівнянні з наявністю лише МС та з'ясувати їх зв'язок з ризиком ішемічного інсульту.

5. Встановити, які клініко-лабораторні показники найбільше пов'язані з ІР у пацієнтів з МС і відповідальні за виникнення ЦД 2-го типу.

6. Визначити, які чинники, характерні для МС, асоціюються з патологією серця та розвитком ССХ.

7. Розкрити ключові патогенетичні механізми МС, відповідальні за виникнення ЦД та ССХ, простеживши взаємозв'язок між ознаками МС та іншими показниками антропометрії, метаболічного статусу, системного запалення, гемостазу й ехокардіографії.

8. Розробити критерії та комплекс діагностики МС і асоційованих з ним розладів.

Об'єкт дослідження: фактори ризику виникнення МС та ССХ у молодих людей; стан метаболізму, гемостазу, ехоструктури та функції серця і печінки в пацієнтів з МС із різною кількістю ознак, а також з МС у поєднанні з ЦД 2-го типу і/або ССХ.

Предмет дослідження. Клінічні, лабораторні та функціональні ознаки МС та предиктори виникнення на його фоні ЦД 2-го типу та ССХ.

Методи дослідження. Загальноклінічні, антропометричні, метод біоелектричного імпедансу, лабораторні дослідження: ферментні, імуноферментні, гемостазіологічні, біохімічні, імунорадіометричні; ультрасонографічні, прогностичні, епідеміологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні на основі проведеного епідеміологічного обстеження студентів-медиків встановлено частоту чинників ризику МС, ССХ та ЦД 2-го типу в людей молодого віку та їх відмінності в залежності від статевої приналежності.

Окреслено важливість виділення групи пацієнтів з 1-2 критеріями МС на основі наявності підвищеного ризику виникнення в них ЦД 2-го типу та ІХС для активного проведення лікувально-профілактичних заходів.

Отримано нові дані стосовно механізмів розвитку МС, виявлено численні патогенетичні зв'язки між різними видами обміну та системами органів, які свідчать про цілісність МС. Обґрунтовано визначальну роль абдомінального та вісцерального ожиріння в патогенезі та діагностиці МС.

Конкретизовано клінічну неоднорідність (гетерогенність) МС, яка полягає в суттєвих відмінностях у метаболічному та функціональному статусі між пацієнтами з МС без ЦД, ССХ і НАЖХП та пацієнтами з МС у поєднанні з цими хворобами. Це відображається в істотно вищому ризику серцево-судинних хвороб та ускладнень у хворих на ЦД та ІХС, а в пацієнтів з НАЖХП - у більшому ризику виникнення ЦД 2-го типу.

Вперше простежено зв'язок між кількістю критеріїв МС та ступенем порушень різних видів обміну та систем організму, на основі чого сформульовано та обґрунтовано поступовий розвиток МС від чинників ризику (початкова фаза) та 1-2 ознак МС (фаза формування) до МС з 3-5 компонентами (розгорнута фаза), а відтак до виникнення діабету та ІХС (пізня фаза).

Вперше встановлено U-подібний зв'язок між ІР та рівнем загального холестерину (ЗХС) і обернену залежність між нею та активністю піруватдегідрогенази (ПДГ) капілярної крові. Доведено, що в пацієнтів з МС у поєднанні з НАЖХП значно частіше виявляється ІР. На основі виявлених асоціацій опрацьовано предиктори виникнення ЦД у пацієнтів з МС.

Вперше при МС вивчено маркери гіперкоагуляції. Виявлено обернений зв'язок між концентраціями РФМК та холестерину ліпопротеїнів високої густини (ХС-ЛПВГ), який свідчить про те, що серцево-судинний ризик, асоційований з характерною для МС атерогенною дисліпідемією, частково опосередкований гіперкоагуляцією та протромботичним станом. Встановлені асоціації між активацією системи зсідання крові та метаболічними розладами, гіпертензією, порушенням функції серця, а також ризиком гострих серцево-судинних ускладнень дозволили виділити предиктори виникнення ССХ, пов'язані з МС.

Практичне значення одержаних результатів. На основі епідеміологічного обстеження та комплексного різнобічного вивчення метаболічного статусу організму, гемостазу, функціональних показників серця у пацієнтів з абдомінальним ожирінням, МС, діабетом та ІХС опрацьовано класифікацію МС із виділенням його послідовних фаз. Встановлення ранніх проявів МС має велике значення для своєчасного проведення відповідних профілактичних заходів. Опрацьовано і впроваджено в практичну медицину методи виявлення та оцінки факторів ризику МС, ЦД та ІХС в осіб молодого віку.

Отримані результати дозволяють зрозуміти гетерогенність групи пацієнтів з МС та важливість розмежування МС і ЦД 2-го типу. Запропоновано модифікувати діагностичні критерії МС із виключенням ЦД як ознаки МС. Базуючись на даних вивчення МС, діагностованого за рекомендаціями IDF, і встановивши провідне значення абдомінального ожиріння у зв'язку з ІР та іншими ознаками МС, запропоновано впровадити модифіковані діагностичні критерії IDF у практику.

Результати роботи обґрунтовують доцільність включення МС і фази його перебігу в клінічний діагноз ожиріння, відповідно до запропонованої класифікації.

Опрацьовано схему обстеження пацієнтів з МС. Розроблено методику діагностики ІР, використовуючи антропометричні, метаболічні та клінічні показники. Опрацьовано оптимальний об'єм гемостазіологічного обстеження пацієнтів з МС та пов'язаними з ним хворобами.

Визначено предиктори виникнення ЦД 2-го типу та ІХС, які дозволяють оцінити ризик цих хвороб у пацієнтів з МС, що важливо для проведення лікувально-профілактичних заходів.

За матеріалами дисертаційної роботи видано в співавторстві навчальний посібник з грифом МОЗ України «Основи гемостазіології» (Київ, 2006).

Основні положення дисертації впроваджено в практику Інституту патології крові та трансфузійної медицини АМН України, Військово-медичного клінічного центру Західного регіону, Львівського обласного клінічного ендокринологічного диспансеру, Рівненського обласного ендокринологічного диспансеру, Львівського обласного лікарсько-фізкультурного диспансеру, Вінницького обласного спеціалізованого клінічного диспансеру радіаційного захисту населення, Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, лікарні з поліклінікою ВМЗ ГУМВС України у Львівській області, 1-ої міської клінічної лікарні імені князя Лева м. Львова, 5-ої міської клінічної лікарні м. Львова, Ужгородської центральної міської клінічної лікарні, 1-ої міської клінічної лікарні м. Полтави, Горохівської центральної районної лікарні Волинської області, Дрогобицької міської лікарні № 1, санаторію «Рубін» ЗАТ «Трускавецькурорт», що підтверджується відповідними актами впровадження.

Отримані дані використовуються в навчальному процесі Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, Харківського національного медичного університету, Івано-Франківського державного медичного університету, Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова, Ужгородського національного університету, вищого державного навчального закладу України «Українська медична стоматологічна академія» (м. Полтава), Донецького національного медичного університету імені М. Горького, Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто провела аналіз наукової літератури за темою дослідження, розробила план і методи вирішення поставлених завдань, проаналізувала та інтерпретувала отримані результати. Діагностика хвороб, включаючи антропометричні вимірювання, ультрасонографічні дослідження серця та органів черевної порожнини, оцінка стану хворого та вибір тактики лікування проводилися здобувачем самостійно.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень доповідались і обговорені на: 14-му з'їзді терапевтів України (Київ, 1998), міжнародному симпозіумі «Гемостаз - проблеми та перспективи» (Київ, 2002), 15-му з'їзді терапевтів України (Київ, 2004), 1-ій Українській конференції з міжнародною участю «Тромбози в клінічній практиці: профілактика, діагностика, лікування» (Київ, 2004), 7-му національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), сателітному симпозіумі «Метаболічний синдром - постпрандіальна хвороба» 1-го Міжнародного конгресу «Предіабет і метаболічний синдром» (Дрезден, Німеччина, 2005), ювілейному 8-му з'їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005), 1-му Національному Конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005), конференції «Метаболічні хвороби і реабілітація» (Замосць, Польща, 2005), 4-му Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005), 11-му Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Полтава, 2006), конференції «Неврологічна реабілітація і геріатрія» (Замосць, Польща, 2006), 1-му світовому конгресі із спірних питань ожиріння, діабету й гіпертензії (CODHY) (Берлін, Німеччина, 2006), 2-му міжнародному симпозіумі «Гемостаз - проблеми та перспективи» (Київ, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Метаболічний синдром в практиці кардіолога» (Харків, 2006), науково-практичній конференції «Хвороби цивілізації та медична практика» (Одеса, 2007), 7-му з'їзді ендокринологів України (Київ, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 51 наукову працю: 35 статей, з них 22 - у фахових наукових журналах і збірниках наукових праць, одна монографія, 14 тез у матеріалах конгресів, з'їздів і конференцій та один навчальний посібник.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису методів досліджень, 6 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел із 390 найменувань (74 - кирилицею, 316 - латиницею). Робота викладена на 305 сторінках тексту, з яких 228 сторінок займає основний зміст, ілюстрована 90 таблицями та 45 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Проведено повне клінічне обстеження 197 хворих, які лікувалися на клінічних базах кафедри факультетської терапії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького та в терапевтичному відділі Обласного державного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру (м. Львів).

Вивчено клініку, антропометричні показники, стан вуглеводного, ліпідного обміну, гемостазу, маркери системного запалення та 10-річний ризик гострих серцево-судинних ускладнень у 180 пацієнтів (79 чоловіків та 101 жінка, 75 з них у менопаузі) з абдомінальним типом надмірної маси тіла та ожиріння - окружністю талії (ОТ) 80 см у жінок та 94 см у чоловіків, індексом маси тіла (ІМТ) 25,9 - 50,0 кг/мІ. Вік обстежених пацієнтів складав від 21 до 75 років (медіана 55 років). Основними нозологічними формами були есенціальна АГ - в 158 хворих (87,8%), ІХС - у 57 хворих (31,7%), цереброваскулярна хвороба (ЦВХ) - у 17 хворих (9,4%), ЦД 2-го типу - в 32 пацієнтів (17,8%). Клінічними формами ІХС були стабільна стенокардія - в 51 хворого (28,3%), постінфарктний кардіосклероз - у 19 осіб (10,6%), в тому числі в 15 - поєднання цих форм, дифузний кардіосклероз із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) - у 2 пацієнтів (1,1%). Обстежено 17 хворих на хронічну ІХС без ожиріння - (ІМТ 20,6-26,5 кг/мІ) віком 54-72 роки (медіана 61 рік), 14 чоловіків і 3 жінок, для порівняльного вивчення 10-річного ризику ішемічного інсульту.

Контролем служили 18 практично здорових осіб без ожиріння (ІМТ 21,5 -26,2 кг/мІ) та з нормальною ОТ: 8 чоловіків і 10 жінок віком 33-62 роки (медіана 51 рік).

Для вивчення факторів ризику ССХ в людей молодого віку обстежені студенти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького - 1271 особа: 442 чоловіки та 829 жінок віком 18-34 роки (медіана 21 рік), включаючи анкетування щодо звичок (дієта, фізична активність, куріння, вживання алкоголю) та спадкових чинників (дані про ожиріння, ССХ та ЦД у близьких родичів).

Пацієнтам та студентам проводили антропометричні вимірювання: ІМТ, ОТ, окружність стегон (ОС), співвідношення ОТ/ОС, сагітальний діаметр живота (СДЖ) (U. Riserus et al., 2004). Відсоток жиру в тілі (ВЖТ) визначали методом біоелектричного імпедансу за допомогою апарата Body Fat Monitor BF 306 фірми OMRON (P. Deurenberg et al., 1998). Товщина вісцерального жиру (ТВЖ) вимірювалась ультразвуковим методом (F.F. Ribeiro-Filho et al., 2003) на апараті Aloka SSD-500 (Японія). Одночасно проводили ультразвукове дослідження печінки та інших органів черевної порожнини й нирок.

Забір венозної крові для лабораторних досліджень проводили зранку натще. У сироватці крові визначали концентрацію глюкози глюкозооксидазним методом та інсулін імунорадіометричним методом набором Insulin(e) IRMA KIT фірми Immunotech (Чеська Республіка). Вираховувався індекс ІР HOMA-IR за формулою HOMA-IR = (глюкоза натще, ммоль/л Ч інсулін натще, мкМО/мл / 22,5 (D.R. Matthews et al., 1985). Проводився оральний глюкозотолерантний тест (ОГТТ) із визначенням рівня глюкози та активності піруватдегідрогенази (ПДГ) натще та на 120-й хвилині тесту. Активність ПДГ визначали фериціанідним методом (Ю.М. Островский, 1979) у нашій модифікації. Концентрацію лактату визначали спектрофотометрично новим ферментативним методом із використанням L-лактат:цитохром с-оксидоредуктази (флавоцитохром b2, КФ 1.1.2.3), виділеної з клітин метилотрофних дріжджів Hansenula polymorpha (О. Smutok et al., 2005; Г.С. Осьмак та співав., 2006; О.В. Смуток та співав., 2006).

Рівень ЗХС визначали ензиматичним пероксидазним методом C.C. Allain et al. (1974), P. Roeschlau (1974), ХС-ЛПВГ - за методикою M.F. Lopes-Virella et al. (1977) та H. Parra et al. (1982), ТГ - за G. Bucolo, H. David (1973) в модифікації P. Fossati, L. Prencipe (1980). Вираховували концентрацію холестерину ліпопротеїнів низької густини (ХС-ЛПНГ) за формулою W.T. Friedewald et al. (1972), концентрацію холестерину не ліпопротеїнів високої густини (ХС-не-ЛПВГ), як різницю між ЗХС і ХС-ЛПВГ (A.M. Wagner et al., 2003). Вираховувались співвідношення ЗХС/ХС-ЛПВГ - атерогенний індекс (А.Н. Климов, 1977; W.H. Ettinger et al., 1992), ТГ/ХС-ЛПВГ (A.M. Wagner et al., 2005) і ТГ/ХС-не-ЛПВГ. Визначали рівень сечової кислоти у сироватці крові уриказно-пероксидазним методом (D. Barham, P. Trinder, 1972; P. Fossati et al., 1980). Визначення глюкози, сечової кислоти та ліпідів крові проводили за допомогою стандартних наборів реагентів фірми Pointe Scientific (США) та біохімічного аналізатора BTS-370 plus фірми Biosystems (Іспанія).

Визначали рівень С-реактивного протеїну (СРП) імуноферментним тестом UBI MAGIWEL CRP Quantitative фірми United Biotech Inc. (США) на апараті Labsystem Multiskan EX (Фінляндія). Оцінювали кількість тромбоцитів у периферичній крові та їх агрегаційну здатність з аденозиндифосфатом (АДФ) на основі візуальної оцінки за А.С.Шитиковою (1984). Коагуляційний гемостаз вивчали за концентрацією фібриногену гравіметричним методом за Р.А. Рутберг (1961), розчинних фібрин-мономерних комплексів (РФМК) фенантроліновим РФМК-тестом набором реагентів фірми Технология-Стандарт (Росія) (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001), D-димерів фібрину імуноферментним методом за допомогою набору фірми Technoclone GmbH (Австрія) (W. Nieuwenhuizen, 1997), за етаноловим тестом (H.C. Godal et al. 1971), протромбіновим часом та індексом за методом Quick.

Ехокардіографію проводили у В- і М-режимі за допомогою апарата Aloka SSD-500 (Японія).

Визначення 10-річного ризику розвитку важкої ІХС (інфаркту міокарда й коронарної смерті) та 10-річного ризику ішемічного інсульту (першого) проводилось за Фремінгемським профілем ризику (R.B. D'Agostino et al., 1994; NCEP ATP III, 2001; L.B. Goldstein et al., 2006).

Діагностику МС проводили на основі рекомендацій Міжнародної федерації з вивчення діабету (K.G. Alberti et al., 2005; O.I. Мітченко, 2007). Діагноз НАЖХП базувався на рекомендаціях МОЗ України (Ю.М. Степанов, Ф.Ю. Филиппова, 2004) та A. Lonardo et al. (2006).

Для статистичного опрацювання результатів використовували пакет програм “Statistica for Windows 5.0” (Statsoft, USA). Параметричні та рангові показники порівнювали за допомогою U-критерію Манн-Вітні, оскільки, як засвідчила перевірка з допомогою критерію Шапіро-Вілкса, їх розподіл у вибірках не відповідав закону нормальності. Ці показники описано за медіаною [нижній - верхній квартилі]. Для визначення зв'язку між якісними характеристиками застосовували критерій ч² Пірсона та точний критерій Фішера. Для з'ясування корелятивних зв'язків визначали критерій ф Кендалла. Проводили аналіз Вальда та багатофакторний дискримінантний покроковий аналіз.

Результати дослідження та їх обговорення. Проаналізувавши результати обстеження студентів, було виявлено, що в них часто зустрічаються такі чинники ризику розвитку МС, ЦД та ССХ, як надмірна маса тіла та ожиріння 1 ступеня (12%), підвищений ВЖТ (40,2%), знижена фізична активність (59,4%), незбалансована дієта (56,9%), куріння (20,8%) та вживання алкоголю (55%), підвищення АТ 130/85 мм рт. ст. (31,9%), обтяжений родинний анамнез щодо ожиріння (в 34%), АГ (у 60%), інсульту (в 29%), ІХС (у 27%) та ЦД (у 20%). Частота основної ознаки МС - збільшеної ОТ - складала 11,1%, а поєднання двох компонентів МС (збільшена ОТ та АТ 130/85 мм рт. ст.) - 6,6%.

У чоловіків суттєво частіше спостерігалися надмірна маса тіла (НМТ) та ожиріння, підвищений ВЖТ, АТ понад 130/85 мм рт. ст., дієтичний дисбаланс, куріння, вживання алкоголю (рис. 1) та обтяжена щодо ССХ спадковість (у 37% порівняно з 19% у жінок, р<0,0001), а в жінок - дефіцит маси тіла (в 15,4% порівняно з 2,1% в чоловіків) і мала фізична активність. Внаслідок гіподинамії відзначалося не тільки відносне (зростання ВЖТ), але й абсолютне зниження маси м'язової тканини, про що свідчив підвищений ВЖТ у худих осіб. Так, у 33,6% студентів з ІМТ <25 кг/мІ відзначено надмірний ВЖТ, як у жінок (35,0%), так і в чоловіків (30,7%).

В осіб молодого віку простежувався прямий кореляційний зв'язок між ІМТ та АТ - систолічним і діастолічним (ф=0,21, р<0,0001 та ф=0,13, р<0,0001, відповідно). Крім того, виявлено вірогідні позитивні кореляції між курінням/кількістю викурюваних на день цигарок та АТ, ІМТ, ОТ, ОС, ОТ/ОС, кількістю випитого алкоголю на тиждень, що відображає часте поєднання чинників ризику та взаємозв'язки між ними. Отже, вже в молодому віці, особливо в чоловіків, визначається підвищений ризик виникнення ССХ та ЦД 2-го типу, що потребує опрацювання та впровадження відповідної програми ранньої профілактики цих хвороб.

Рис. 1. Частота факторів ризику цукрового діабету та ішемічної хвороби серця в людей молодого віку

У студентів з обтяженою спадковістю щодо ССХ і ЦД набуті чинники ризику виявлялися загалом з такою ж частотою, як і в студентів без спадкових факторів. Однак у студентів із поєднанням спадковості щодо ожиріння і ЦД (n=36) ІМТ понад 25 кг/мІ зустрічався частіше (в 19,4%), ніж у групі без цих чинників - у 6,8% (p=0,024). Отже, в цих випадках слід надавати особливого значення контролю за масою тіла.

Виходячи з отриманих результатів, можна виділити початкову фазу розвитку МС, коли ще немає його ознак, але наявні спадкові та/або набуті чинники ризику розвитку МС: гіподинамія, дієтичний дисбаланс, надмірна маса тіла, підвищення ВЖТ, шкідливі звички, обтяжена спадковість щодо ожиріння, ЦД 2-го типу та ССХ.

Послідовність подальшого розвитку МС нами було досліджено на основі аналізу клініко-лабораторних показників у сформованих групах пацієнтів. Усіх обстежених з абдомінальним ожирінням було розподілено за кількістю критеріїв МС на три групи: 1 група - 28 пацієнтів із однією-двома ознаками МС, 2 група - 68 пацієнтів із трьома-п'ятьма ознаками МС, без ЦД чи ССХ, 3 група - 84 хворих із МС у поєднанні з хворобами, що з ним асоціюються: ЦД 2-го типу і/або ССХ. Групи суттєво не різнились між собою та з контролем за гендерним складом. Порівняно з контрольною групою здорових осіб лише хворі 3 групи були вірогідно старшими. Вік хворих був істотно більший у 2 та 3 групах порівняно з 1 групою та в 3 групі порівняно з 2 групою (p<0,001). Групи не відрізнялися між собою за ІМТ. АГ 1-3 ступеня зустрічалася в 1 групі в 12 пацієнтів (43%), в 2 групі - у 63 (93%) і в 3 групі - у 83 (99%), р<0,001. Враховуючи принцип розподілу пацієнтів на групи та вікові відмінності, такий розподіл, на нашу думку, можна вважати моделлю розвитку МС з прогресуванням метаболічних порушень та виникненням ЦД та ССХ.

Серед критеріїв МС, поряд із збільшенням ОТ, найчастіше виявлявся АТ 130/85 мм рт. ст. (57,1%, 95,6% і 100% відповідно в 1, 2 і 3 групах, р<0,0001).

Пацієнти 1 групи відзначалися вірогідно вищими показниками ожиріння (крім ТВЖ), ніж у контролі. У 94,4% осіб спостерігався високий і дуже високий ВЖТ. Підвищений рівень глюкози натще виявлено в 3,6% випадків. У пацієнтів були вищими порівняно з контролем рівень інсуліну (6,3 [6,0-6,5] мкМО/мл проти 4,9 [4,8-6,0] мкМО/мл, р<0,01) та HOMA-IR (1,34 [1,31-1,44] од. проти 1,16 [1,00-1,37] од., р<0,05), частота ІР складала 16,7%. За літературними джерелами, порогові значення HOMA-IR для діагностики ІР відрізняються в різних дослідженнях та базуються на даних обстеження практично здорових осіб (E. Bonora et al., 1998; A. Lonardo et al., 2006). У нашій роботі для констатації ІР ми обрали значення HOMA-IR, вище від максимального значенні в контрольній групі - 1,45 од.

Характеризуючи ліпідний обмін у пацієнтів 1 групи, слід відзначити, що в 10,7% з них була зниженою концентрація ХС-ЛПВГ, у 7,1% ? підвищений рівень ТГ ?1,7 ммоль/л, але не виявлено гіпертригліцеридемії (понад 2,3 ммоль/л). У них спостерігалися вищі концентрації ЗХС (5,41 [4,74-5,69] ммоль/л) та холестерину апоВ-вмісних ліпопротеїнів - ХС-ЛПНГ (3,14 [2,88-3,64] ммоль/л), ХС-не-ЛПВГ (3,67 [3,26-4,13] ммоль/л), ніж у контролі (відповідно, 4,75 [4,58-4,99] ммоль/л, р<0,05; 2,72 [2,48-2,88] ммоль/л, р=0,012 та 3,13 [2,91-3,30] ммоль/л, р<0,05); сумарна частота дисліпідемій складала 21,4%. Гіперурикемію виявлено в 17,9% пацієнтів.

У 41,7% хворих 1 групи концентрація СРП перевищувала рівень 3 мг/л, який асоціюється з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (P.M. Ridker et al., 2004). Пацієнти характеризувалися значущо вищими агрегаційною активністю тромбоцитів, рівнями РФМК та етанолового тесту порівняно з контролем. У 15,4% випадків була підвищеною концентрація фібриногену, у 11,5% - РФМК (маркер тромбінемії - гіперкоагуляції), у 20,8% - позитивний етаноловий тест. У 14,3% випадків рівень D-димера перевищував 120 мкг/л, що розцінюється як ознака підвищеного ризику виникнення тромбозу (M. Cushman et al., 1999; M. Cushman et al., 2003). У 58,3% пацієнтів 1 групи не було виявлено відхилень у вивчених показниках коагуляційного гемостазу.

У 20% пацієнтів 1 групи спостерігалося концентричне ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ), у 10% ? його гіпертрофія (рис. 2), у 10% - дилатація ЛП, у 5% - дилатація ЛШ. Середню та високу категорію 10-річного ризику (10%) важкої ІХС встановлено в 14,3% пацієнтів 1 групи (рис. 3).

Таким чином, у пацієнтів 1 групи виявлено підвищений серцево-судинний ризик, про що можна судити, виходячи з структурних змін серця, рівня в крові прозапальних та протромботичних маркерів, а також 10-річного ризику ІХС. Про зростання ризику діабету свідчать вищі рівні інсуліну та HOMA-IR, ніж у контролі. Отже, наявність у пацієнтів з 1-2 ознаками МС предикторів ЦД 2-го типу та ССХ обґрунтовує потребу виділити цю фазу формування МС.

Рис. 2. Геометрія лівого шлуночка в пацієнтів з метаболічним синдромом

Аналізуючи клініко-лабораторні дані в пацієнтів з МС 2 групи, встановлено, що 95,3% з них мали підвищений ВЖТ. Виявлено більш виражений абдомінальний тип ожиріння за вірогідно вищим співвідношенням ОТ/ОС, ніж у 1 групі. Рівні глюкози та інсуліну натще істотно не відрізнялися від даних у 1 групі, але значущо більшим було значення HOMA IR - 2,26 [1,41-3,44] од. (р<0,05) і концентрація глюкози на 120-й хвилині ОГТТ (5,45 [4,85-6,30] ммоль/л проти 4,40 [4,30-6,00] ммоль/л, р<0,05). Підвищену концентрацію глюкози натще виявлено в 33,8%, ІР - у 72,2% випадків.

У 2 групі порівняно з 1 групою вірогідно вищою була концентрація ТГ та нижчим рівень ХС-ЛПВГ. Хоча рівень ЗХС суттєво не відрізнявся, в них істотно вищим виявився рівень ХС-не-ЛПВГ - 4,3 [3,6-5,2] ммоль/л проти 3,7 [3,3-4,1] ммоль/л (р<0,05), що відображає зростання холестерину апоВ-вмісних ліпопротеїнів. У пацієнтів з МС найчастішим порушенням ліпідного обміну був підвищений рівень ТГ ?1,7 ммоль/л - у 75% випадків (у 51,5% виявлено гіпертригліцеридемію). Інша ознака дисліпідемії при МС - зниження рівня ХС-ЛПВГ - зустрічалася в 44,1% пацієнтів. Частота гіперхолестеринемії складала 26,5%. Сумарна частота дисліпідемій у цих хворих - 75%. Гіперурикемію виявлено в 33,8% пацієнтів.

Рис. 3. Частота категорій 10-річного ризику важкої ІХС та ішемічного інсульту в групах пацієнтів з метаболічним синдромом

Щодо маркерів системного запалення та гіперкоагуляції, то, хоч пацієнти 2 групи істотно не різнилися за їх концентраціями від 1 групи, але вони мали вірогідно частіше підвищений рівень фібриногену - в 38,4% випадків. Рівень СРБ >3 мг/л зустрічався в 54,6% хворих. У 21,2% випадків виявлялася гіперкоагуляція (за підвищеним рівнем РФМК), у 27,7% був позитивним етаноловий тест. Рівень D-димера не перевищував 120 мкг/л. Показники коагуляційного гемостазу були в межах норми в 43,1% хворих.

У 52,7% пацієнтів 2 групи виявлено порушену геометрію ЛШ у вигляді концентричного ремоделювання (29,1%) та гіпертрофії (23,6%) (рис. 2). Високий і дуже високий 10-річний ризик (10%) важкої ІХС визначено в 26,9% хворих, ішемічного інсульту - в 30,0% обстежених (рис. 3). 10-річний ризик ІХС суттєво вищий порівняно з 1 групою.

У 3 групі підвищений ВЖТ зустрічався в 85,7% пацієнтів. У них виявлено вірогідно вищі показники ОТ/ОС та ТВЖ порівняно з 1 групою. Частота такої ознаки МС, як підвищена глюкоза натще і/або ЦД 2-го типу складала 48,8%. Істотно вищими (p<0,05) виявилися значення HOMA-IR (2,27 [1,45-3,36] од.) та концентрація глюкози натще (5,4 [4,9-7,2] ммоль/л), ніж у 1 групі (рівень глюкози 5,0 [4,9-5,4] ммоль/л), а також вищий рівень глюкози на 120-й хвилині ОГТТ (8,1 [6,3-8,8] ммоль/л) порівняно з 1 і 2 групами. Частота ІР досягала в них 76,5%. Хворі 3 групи відзначалися значущо нижчою активністю ПДГ (7,9 [2,7-8,1] мккат/л), ніж у 1 групі (16,2 [10,81-20] мккат/л, р<0,05) та 2 групі (12,2 [8,11-13,51] мккат/л, р<0,05).

За більшістю показників ліпідного обміну хворі 3 групи не відрізнялися від пацієнтів 2 групи, частота підвищеного рівня ТГ становила 69%, а зниженого ХС-ЛПВГ - 40,5%. Але співвідношення ТГ/ХС-не-ЛПВГ виявилося значущо нижчим порівняно з таким у 2 групі (відповідно, 0,46 [0,31-0,66] та 0,55 [0,40-0,79], р<0,05). Використовуючи послідовний аналіз Вальда, було знайдено, що показник ТГ/ХС-не-ЛПВГ <0,40 є характерним для хворих з ІХС та ЦД та свідчить, очевидно, про підвищення концентрації апоВ-вмісних ліпопротеїнів. Частота гіпертригліцеридемії та високого рівня ЗХС складала в 3 групі, відповідно, 45,2% і 34,5%, що істотно вище, ніж у 1 групі. Гіперурикемію виявлено в 35,7% пацієнтів.

Пацієнти 3 групи характеризувалися вірогідно вищою концентрацією СРП та частотою рівня СРП >3 мг/л (90,6%), вищими рівнями РФМК та етанолового тесту, порівняно з 1 та 2 групами. Значення фібриногену, РФМК та етанолового тесту залишалися в межах норми лише в 31,7% осіб (p=0,03 порівняно з 1 групою). Позитивний етаноловий тест зустрічався в 46,3% випадків - значущо частіше, ніж у 1 та 2 групах. Підвищений рівень РФМК знайдено в 35,4% хворих, така ж частота і гіперфібриногенемії. Концентрація D-димера перевищувала 120 мкг/л у 37,5% хворих, що значущо різниться з даними в 2 групі (p=0,02), де такі значення не виявлялися.

У 79% хворих 3 групи виявлено зміни в геометрії ЛШ. Це була переважно гіпертрофія (в 62,8%) (рис. 2) та діастолічна дисфункція (в 85%). 10-річний ризик ішемічного інсульту в 3 групі був вищим порівняно з 2 групою. Високий або дуже високий ризик виявлено в 74,3% хворих, що значущо більше, ніж у 2 групі (30%, p=0,0001) (рис. 3).

Отже, хворі з МС та ССХ/ЦД відрізняються від пацієнтів з МС, у яких не діагностовано цих хвороб, тим, що в них, поряд з більш вираженими вісцеральним ожирінням та порушеннями вуглеводного обміну, значно вищим виявляється атеротромботичний серцево-судинний ризик.

Пацієнтів 3 групи було поділено на підгрупи залежно від нозологічних форм. Порівнюючи дві підгрупи - хворих на ІХС (n=44) та на ЦД (n=19), встановлено, що рівень глюкози натще в пацієнтів з ЦД був вищим, а концентрація інсуліну - нижчою. Тому індекс HOMA-IR суттєво не відрізнявся. У хворих на ЦД істотно частіше виявлявся підвищений рівень ТГ (89,5% порівняно з 54,5%, р=0,01). У них спостерігалися значущо вищі рівні маркерів системного запалення: СРП (24,7 [18,8-25,6] мг/л проти 6,3 [4,0-11,5] мг/л) і фібриногену (4,3 [4,0-5,0] г/л проти 3,5 [3,3-4,0] г/л). Вищою була й частота гіперфібриногенемії (53% порівняно з 25%, р<0,05). Пацієнти з ІХС характеризувалися вірогідно більш вираженими структурно-функціональними змінами ЛШ.

В обстежених пацієнтів із ЦД та з ІХС виявлено більш виражену активацію системного запалення за рівнем СРП порівняно з пацієнтами 2 групи - з МС без ЦД/ІХС (3,3 [1,6-6,7] мг/л, р<0,05), а також фібриногену (4,0 [3,3-4,5] г/л, р<0,05 порівняно з хворими на ЦД), а в хворих на ІХС - вищі концентрації D-димера (68 [58-213] мкг/л порівняно з 38 [30-70] мкг/л у 2 групі, р<0,05), що свідчить про активацію коагуляційного гемостазу.

Із викладених результатів випливає, що МС за відсутності ССХ та ЦД характеризується низкою суттєвих порушень у вуглеводному, ліпідному обміні, активацією системного запалення та коагуляційного гемостазу, розвитком структурно-функціональних порушень серця, отже, є станом підвищеного ризику ЦД 2-го типу та ССХ. За наявності наслідків (ускладнень) МС, таких як ЦД 2-го типу та ІХС, стан організму суттєво різниться від такого при неускладненому МС. Передусім це стосується більш вираженої активації запалення (особливо в хворих на ЦД) та гемостазу (особливо в пацієнтів з ІХС), що, очевидно, свідчить про ендотеліальну дисфункцію та протромботичний стан (J.A. Vita et al., 2004).

Отримані результати обґрунтовують доцільність конкретизації критеріїв МС шляхом вилучення з ознак неускладненого МС наявність ЦД і чітко окресливши його як стан предіабету та високого ризику ССХ. Поєднання МС з ЦД і/або ІХС слід вважати наступною, пізньою фазою розвитку МС після його прогресування від наявності 1-2 ознак до синдрому з 3-5 компонентами.

Таким чином, формування та перебіг МС доцільно розглядати як динамічний процес, з певними закономірностями розладів метаболізму та високим ризиком розвитку ССХ та ЦД 2-го типу. Тому для оптимізації діагностики, профілактики і лікування пацієнтів з МС було запропоновано класифікацію МС за фазами його перебігу (табл. 1).

Таблиця 1

Класифікація метаболічного синдрому за фазами перебігу

Для конкретизування патогенезу та опрацювання критеріїв діагностики МС було вивчено взаємозв'язки між його ознаками. Встановлено, що абдомінальне ожиріння є найвагомішою клінічною ознакою МС. Показники, що характеризують ожиріння, корелювали з ІР за HOMA-IR (рис. 4). Відповідно, майже з усіма показниками ожиріння (крім ВЖТ) була пов'язана й концентрація глюкози натще. Найбільш значущо корелювала ТВЖ з HOMA-IR. Це відповідає даним B.H. Goodpaster et al. (2005), за якими маса вісцеральної жирової тканини найбільше співвідноситься з ознаками МС. Встановлено, що ОТ та СДЖ тісніше корелюють з ІР, ніж ОТ/ОС (лише тенденція). Рівень ВЖТ також з великою ймовірністю позитивно корелював з HOMA-IR, відображаючи зв'язок ІР з усією масою жирової тканини в організмі та з відносним зниженням маси периферичних м'язів. Таким чином, доповнювати критерії МС можуть такі показними як СДЖ, ТВЖ та рівень ВЖТ.

Рис. 4. Зв'язки ожиріння з HOMA-IR, ліпідами крові та гіпертензією

Показники ОТ та ТВЖ істотно прямо корелювали з концентрацією ТГ. Це є підтвердженням того, що збільшене депо вісцерального жиру є джерелом підвищеного рівня ТГ при МС (D. Nieves et al., 2003). Виявлено обернену кореляцію рівня ХС-ЛПВГ з ОТ/ОС та пряму - з ОС, що свідчить про зв'язок між двома протективними щодо атеросклерозу факторами - ХС-ЛПВГ і периферичним жиром. З усіма параметрами ожиріння асоціювалася АГ, найбільш істотно - з ТВЖ (ф=0,32, p<0,000001) та ОТ (ф=0,20, p=0,0003).

Таким чином, ожиріння, особливо абдомінальне й вісцеральне, пов'язане з усіма ознаками МС: з ІР, гіпертензією, дисліпідемією. Показники ОТ, ОТ/ОС та ТВЖ корелюють з числом компонентів синдрому (відповідно, ф=0,18, p=0,001; ф=0,24, p<0,0001 та ф=0,26, p<0,0001). Отримані результати підтверджують домінуючу роль ожиріння у патогенезі МС.

Для того, щоб конкретизувати клініко-лабораторні ознаки ІР, ми порівняли метаболічні та структурно-функціональні показники в пацієнтів, у яких не констатовано ІР (n=23), та в осіб з ІР (n=53). Підтверджено, що найбільш значущо асоціюються з ІР показники абдомінального і вісцерального ожиріння. За дапомогою аналізу Вальда нами знайдено їх значення, що відповідають інсулінорезистентному стану: СДЖ >26 см, ТВЖ 40 мм та дуже високий рівень ВЖТ. Багатофакторний аналіз показав, що перші два показники є незалежними предикторами ІР.

Пов'язане з ІР також зниження активності ПДГ - 12,5 [10,0-17,5] мккат/л порівняно з 20,0 [13,5-17,5] мккат/л в осіб без ІР (р=0,046). З найбільшими значеннями HOMA-IR (у межах верхнього 4-го квартилю) асоціюються найвищі концентрації лактату (5,6 [4,8-7,0] ммоль/л, р<0,0001 порівняно із рівнями в межах 1-го, 2-го та 3-го квартилів HOMA-IR, відповідно 3,0 [2,7-10,1] ммоль/л, 5,0 [2,8-8,3] ммоль/л та 3,5 [2,3-5,3] ммоль/л). Індекс HOMA-IR значущо обернено корелював з активністю ПДГ (ф=-0,16, p=0,044). Це підтверджує зв'язок між резистентністю до інсуліну та зниженням активності ПДГ, що призводить до нагромадження пірувату й, відповідно, лактату (J. Lovejoy et al., 1992; M. Curto et al., 1997). Виявлення зниженої активності ПДГ може використовуватися як маркер інсулінорезистентного стану.

Стосовно асоціацій характерної для МС дисліпідемії з іншими компонентами МС, то в літературі вказується на ІР як на причину підвищеного рівня ТГ та зниженого - ХС-ЛПВГ (M. Adiels et al., 2005; K.G. Parhofer, P.H. Barrett, 2006). Результати нашого дослідження підтверджують лише взаємозв'язок між HOMA-IR та рівнем ТГ, хоча і не на рівні прямої кореляції. Так, у хворих з ТГ ?1,7 ммоль/л 58% осіб мали індекс HOMA-IR у межах третього-четвертого квартилів, а серед пацієнтів з рівнем ТГ <1,7 ммоль/л - лише 26% (p=0,014). Рівень ТГ прямо корелював з концентрацією глюкози натще (ф=0,10, p=0,047) та, особливо, на 120-й хвилині ОГТТ (ф=0,49, p=0,002). На основі багатофакторного аналізу виявлено, що підвищений рівень ТГ є незалежним предиктором ІР. Отримані дані свідчать про те, що ІР є провідним, хоча й не єдиним механізмом зростання концентрації ТГ.

Виявлено прямий зв'язок між концентрацією ТГ та рівнем сечової кислоти в крові (ф=0,17, p=0,002). Рівень останньої прямо пов'язаний з абдомінальним ожирінням за показником СДЖ (ф=0,16, p=0,041). Підвищений рівень сечової кислоти вважається характерним для МС та асоціюється з ІР, ожирінням, АГ і дисліпідемією (H.J. Milionis et al., 2004; Y. Iwashima et al., 2006; S.D. Lin et al. 2006). В обстежених пацієнтів з МС спостерігався вищий рівень сечової кислоти порівняно з контролем, у 32% з них виявлено гіперурикемію. Однак концентрація сечової кислоти не корелювала з показниками ІР. Результати нашого дослідження свідчать, що гіперурикемія в пацієнтів з МС прямо не пов'язана з ІР, а опосередкована абдомінальним ожирінням та гіпертригліцеридемією.

Щодо рівня ХС-ЛПВГ, то кореляційної залежності його з ІР і рівнем ТГ не виявлено, хоч у літературі вказується на те, що основною причиною зниження ХС-ЛПВГ у пацієнтів з МС є гіпертригліцеридемія (K.G. Parhofer, P.H. Barrett, 2006). Лише в 58% наших хворих із зниженим рівнем ХС-ЛПВГ констатовано підвищення ТГ, і тільки в 37% випадків підвищеного рівня ТГ траплялося зниження ХС-ЛПВГ. Таким чином, у механізмах зниженої концентрації ХС-ЛПВГ при МС можуть мати значення й інші чинники - метаболічні та генетичні (R.C. Ellison et al., 2004; F.B. Lepira et al. 2005).

Проведений аналіз виявив U-подібний зв'язок між показниками ІР (концентрація інсуліну, HOMA-IR) та рівнем ЗХС (рис. 5), підтверджену результатами багатофакторного аналізу.

Рис. 5. Зв'язок між інсулінорезистентністю та концентрацією загального холестерину

Описано, що ІР сприяє розвитку АГ (E. Bonora et al., 1998; S. Bornstein et al., 2005; V. Lamounier-Zepter et al., 2005). Це підтверджено виявленим значущим кореляційним зв'язком між ступенем АГ та HOMA-IR (ф=0,19, p=0,014). Багатофакторний аналіз показав, що АГ є незалежним предиктором ІР. Ступінь АГ корелює з усіма ознаками МС: показниками, що відображають ожиріння (крім ОС), концентрацією глюкози натще (ф=0,10, p=0,047) та на 120-й хвилині ОГТТ (ф=0,33, p=0,045), рівнем ТГ (ф=0,12, p=0,014), співвідношенням ТГ/ХС-ЛПВГ (ф=0,14, p=0,005); з рівнем ХС-ЛПВГ виявлено тенденцію до оберненого зв'язку (ф=-0,09, p=0,078).

Отже, виявлено взаємозв'язки між усіма компонентами МС, більшість з яких (крім рівня ХС-ЛПВГ) асоціюються з ІР.

Нами простежено кореляційні зв'язки показників, що характеризують прозапальний та протромботичний стан, з компонентами МС. Встановлено, що ожиріння асоціюється із запаленням, гіперкоагуляцією та зростанням агрегаційної активності тромбоцитів, про що свідчать виявлені залежності між ІМТ та рівнем СРП, між ВЖТ та концентрацією фібриногену, між ВЖТ та СРП (рис. 6). Із рівнем ВЖТ пов'язаний час агрегації тромбоцитів, а з СДЖ - рівень D-димера. Таким чином, системний запальний процес та зростання агрегаціїної здатності тромбоцитів асоціюються із загальним ожирінням, що, очевидно, спричинене продукцією цитокінів надмірною масою жирової тканини. Запальні тригери, в свою чергу, призводять до активації тромбоцитів (G. Davi et al., 2002). Гіперкоагуляція, про яку свідчить зростання концентрації D-димера, за нашими даними, пов'язана з абдомінальним ожирінням. Ступінь АГ також істотно корелює з показниками запалення й гемостазу, а саме: з рівнями СРП, фібриногену й D-димера.

Рис. 6. Зв'язок прозапальних і протромботичних маркерів з ожирінням, гіпертензією та ліпідами крові

Не виявлено вірогідних кореляційних зв'язків індексу HOMA-IR з показниками системного запалення та активацією тромбоцитарного й коагуляційного гемостазу. Але в групі пацієнтів з ІР концентрація фібриногену є значущо вищою - 4,25 [3,63-5,00] г/л порівняно з показником в осіб з нормальною чутливістю до інсуліну - 3,75 [3,25-5,00] г/л (p=0,032), що вказує на взаємозв'язок між ІР та системним запаленням. Концентрація глюкози не корелює з більшістю показників гемостазу й маркерами запалення (лише з етаноловим тестом). Рівень ТГ позитивно корелює з концентрацією фібриногену та етаноловим тестом. Рівень РФМК обернено зв'язаний з концентрацією ХС-ЛПВГ.

Отже, ІР та гіпертригліцеридемія асоціюються з системним запальним процесом низького ступеня активності, а зниження рівня ХС-ЛПВГ - з гіперкоагуляцією. Відомо, що ліпопротеїни високої густини (ЛПВГ) здатні посилювати антикоагулянтну дію протеїну С і зменшувати генерацію тромбіну (J.H. Griffin et al., 2001). Тому зниження рівня ХС-ЛПВГ і асоціюється з підвищенням РФМК - маркером тромбінемії. Таким чином, протромботичний стан, характерний для МС, пов'язаний, зокрема, з порушенням обміну ЛПВГ.

Прогресування МС супроводжується наростанням активації зсідальної системи крові та запалення, про що свідчить прямий зв'язок між кількістю критеріїв МС та рівнем РФМК (ф=0,14, p=0,006), етанолового тесту (ф=0,19, p=0,0002) і ШОЕ (ф=0,18, p=0,002).

Таким чином, із прозапальними та протромботичними маркерами пов'язані ожиріння, гіпертензія, дисліпідемія, наявність ІХС та ЦД 2-го типу.

Показники запалення та гемостазу корелюють із структурно-функціональними змінами серця (рис. 7) та функціональним класом (ФК) ХСН. K. Yamamoto et al. (1995), J. Wang et al. (2003) також знаходять активацію коагуляційного гемостазу в пацієнтів з дилатацією ЛШ та лівого передсердя (ЛП) і вважають, що локальні зміни гемодинаміки та структури розширених камер серця стимулюють генерацію тромбіну.

Вивчаючи кореляційні зв'язки між ехокардіографічними показниками та ознаками МС, встановлено, що з наростанням характерного для МС абдомінального/вісцерального ожиріння (за збільшенням ОТ, ОТ/ОС, СДЖ і ТВЖ) потовщуються стінки ЛШ та розвивається його гіпертрофія, показником якої є індекс маси ЛШ (ІМЛШ) (рис. 7). Ожиріння також асоціюється з розширенням порожнин серця та зниженням скоротливості ЛШ, з ФК ХСН.

Рис. 7. Зв'язок структурно-функціональних показників серця з протромботичними та прозапальними маркерами, ожирінням і дисліпідемією

Показники ІР - рівень інсуліну та HOMA-IR позитивно корелюють з ознаками гіпертрофії ЛШ - масою ЛШ (відповідно, ф=0,20, p=0,016 та ф=0,19, p=0,022) та ІМЛШ (ф=0,22, p=0,041 та ф=0,15, p=0,063), що можна пояснити прямою дією на кардіоміоцити інсуліну як фактору росту або опосередковано - через стимуляцію симпатичної нервової системи (G. Grassi, 2006), посилення реабсорбції натрію нирками (A.P. Rocchini et al., 1989) тощо.

Рівень ТГ не виявляє істотного зв'язку з ехокардіографічними даними. Але чітко простежуються обернені кореляції концентрації ХС-ЛПВГ з ІМЛШ (ф=-0,14, p=0,013) та діаметром ЛП (ф=-0,18, p=0,001), який, як відомо, збільшується при діастолічний дисфункції гіпертрофованого ЛШ. Систолічна функція ЛШ також погіршується із зниженням ХС-ЛПВГ (ф=0,14, p=0,014 між фракцією викиду та ХС-ЛПВГ). У літературі вказується на зв'язок гіпертрофії ЛШ та діастолічної дисфункції з рівнем ХС-ЛПВГ (G. Schillaci et al., 2001; T. Horio et al., 2003; F. Anan et al., 2007). Пояснюють таку залежність тим, що ХС-ЛПВГ має превентивний вплив на розвиток гіпертрофії серця та діастолічної дисфункції через інгібіцію оксидації ХС-ЛПНГ та активацію синтезу оксиду азоту ендотелієм (J.-R. Nofer, 2004).