Нейротрофическиеростовые факторы и их отношение к организации когнитивных процессов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Нейротрофическиеростовые факторы и их отношение к организации когнитивных процессов

Введение

нейромедиаторный когнитивный запоминание

Со времени классических трудов выдающегося испанского нейрогистолога Рамонаи Кахала по морфологии нервной системы существует устойчивое представление о неспособности нейронов головного мозга к регенерации. Однако, судя по современным данным, они могут восстанавливать свою структуру не только при повреждении. Даже в зрелом мозге показаны процессы нейрогенеза с образованием новых клеток. В 90е годы минувшего века описан поразительный факт существования в центральной нервной системе клетокпредшественников, типа стволовых, которые перемещаются в различные мозговые структуры на протяжении всей жизни и по мере необходимости дифференцируются в те или иные клеточные элементы. И все эти, чрезвычайно важные как для развития, так и функциональной активности мозга репаративные процессы контролируются недавно открытыми соединениями пептидной природы, получивших название нейротрофических факторов роста или нейротрофинов (НТ).

Установлено, что НТцелое семейство полипептидов, синтезирующихся в большинстве центральных структур и представляющих собой небольшие основные белки (не более 118 аминокислот), которые проявляют свои эффекты в месте выделения. Они принадлежат к физиологически значимым полипептидам, регулирующих рост и дифференцировку нейронов и обеспечивающих их функциональную устойчивость. В зрелом мозге НТ осуществляют успешную протекцию весьма ранимых клеточных элементов от повреждения. Им принадлежит особая роль в защите и восстановлении нейрональных структур при любых (токсическая, ишемическая, травматическая) формах агрессии.

У НТ показана уникальная способность стимулировать рост аксонов в направлении клеточных мишеней, ветвление дендритов и образование их шипикового аппарата, участвовать в механизмах нейрогенеза. НТ активно регулируют синаптическую передачу, в том числе на пресинаптическом уровне, вмешиваясь в синтез медиаторов и их секрецию, благодаря чему они прямо вовлечены в формирование новых полисинаптических связей. Наконец, следует иметь в виду, что ростовые факторы непосредственно заинтересованы в контроле за процессами апоптоза (в. 26).

Кроме открытого первым фактора роста нервов (nerve growth factor NGF), к этому семейству принадлежат нейротрофический фактор, выделенный из мозга (brainderived neurotrophic factor BDNF), нейротрофин3 и нейротрофин4/5 (NT3 и NT4/5), щелочной фактор роста из фибробластов (FGF) и др. Многие из них синтезируются астроцитами, хотя в этом могут участвовать и другие классы глиальных клеток.

Эффекты НТ реализуются через специфические тирозинкиназные рецепторы различных типов (Trk А, В, С), встроенные в постсинаптическую мембрану нейронов и широко представленные в наиболее функционально пластичных зонах мозга (кора больших полушарий, гиппокамп) (Виноградова О.С., 2000; Мокрушин А. А., Павлинова Л.И., 2001).

Процессы клеточной дифференцировки (ПКД)

ПКД и регенерации различные НТ контролируют неодинаково. Так, если добавление к культуре нейронов и клетокпредшественников полосатого тела BDNF и NT3 давало хороший стимулирующий эффект, то NGF оказывал очень слабое влияние. Необходимо также учитывать, что отдельные НТ способны играть прямо противоположную роль в регуляции апопгоза: NGF, FGF ему препятствуют, а трансформирующий ростовой фактор (TGF) и фактор некроза опухолей (TNF), напротив, обладают проапоптической активностью. В полосатом теле BDNF ингибировал образование свободнорадикальных продуктов, тогда как NT4/5 усиливал их образование (Гомазков О. А. 2002; Ciccolini, Svendsen, 2001; Petersen et al., 2001; Won etal., 2000).

Судя по результатам поведенческих экспериментов, НТ участвуют в быстрых морфологических и метаболических перестройках различных центральных нейронов при необходимости их функциональной мобилизации. В разные сроки обучения крыс избегательному навыку показано, например, возрастание уровня матричной РНК (мРНК) BDNF в зубчатой извилине гиппокампа. Экспрессия мРНК для BDNF растет также исключительно в данном образовании, но не других структурах мозга, при обучении животных в водном лабиринте Морриса. У мышей с генетической недостаточностью BDNF обнаружены нарушения в пищевом поведении и локомоции, которые временно устранялись при его внутримозговом введении. Прямая инъекция антисыворотки BDNF в зубчатую извилину гиппокампа до консолидации памятного следа заметно ухудшала выполнение условнорефлекторной задачи (Kernie et al., 2000; Kesslak et al., 1998; Ma etal., 1998).

Вовлечение НТ в организацию поведения и когнитивные процессы может осуществляться посредством различных механизмов. Один из них состоит в облегчении долговременной потенциации, которая лежит в основе функциональной пластичности мозга, в наибольшей степени присуща кортикальным и гиппокампальным нейронам и рассматривается в качестве адекватной модели памяти и научения (в. 10). Как установлено на срезах гиппокампа крыс, подведение FGF увеличивало амплитуду ДП, не меняя потенциала покоя и входное сопротивление клеток поля CAI. Точно так же действовал в развивающейся зрительной коре BDNF, а связывающий его белок уменьшал эффективность синаптической передачи и величину потенциации. В то же время, если электрическое раздражение срезов вызывало угнетение активности нейронов в некоторых кортикальных слоях, то аппликация BDNF ликвидировала такую депрессию (Akaneya etal., 1997; Kinoshita etal., 1999;Terlau,Seifert, 1990).

Нейромедиаторные механизмы

Во взрослом мозге НТ вмешиваются в функциональную активность нейронов на постсинаптическом уровне, причем, очевидно, не столько прямо, сколько через изменение нейромедиаторных механизмов. Учитывая особую значимость для организации познавательных процессов холинергической передачи, в первую очередь интересно определить влияние НТ именно на ее состояние. Действительно, как оказалось у BDNF, например, обнаружены сильные холиномиметические свойства. Срезы базального ядра Мейнерта с его холинергическими нейронами быстро дегенерировали в среде, бедной этим НТ. Добавление BDNF, NGF, NT3 в инкубационную среду, содержащую культуру нейронов из основания переднего мозга эмбрионов крыс, вызывало повышение уровня ацетилхолина в клетках, возрастание активности холинацетилтрансферазы. В электрбфизиологических опытах NGF облегчал холинергическую передачу от клеток базального ядра, снижая порог и повышая вероятность возникновения холинергических ВПСП. С другой стороны, через церебральные Нхолинорецепторы, вероятно, осуществляется регуляция выработки генов, ответственных за продукцию НТ (Albeck et al., 1999; Auld et al., 2001; Belluardo et * al., 2000; Humpel,Weis, 2002).

Точно также НТ оказываются заинтересованы в деятельности и других нейромедиаторных систем. О непосредственной связи с дофаминергическими механизмами свидетельствует тот факт, что унилатеральное введение в черную субстанцию крыс BDNF или NT3 одновременно с изменением спонтанной двигательной активности животных увеличивало содержание в полосатом теле внеклеточного дофамина и продуктов его обмена, потенцируя дофаминомиметические свойства амфетамина (Hebert, Gerhardt, 1997; MartinIversen etal., 1994).

С помощью НТ функционируют и серотонинергические нейроны. Почти половина клеточных элементов ядер шва экспрессирует NGF рецепторы, а разрушение ядер меняет уровень данного НТ в септогиппокампальной зоне, параллельно с понижением концентрации серотонина (Hellweget al., 2001). Заинтересованы НТ и в эффектах медиаторных аминокислот. В культуре кортикальных нейронов эмбрионов BDNF усиливал секрецию глутамата и ГАМК, a NT4/5 активировал ГАМКергические нейроны новой коры крыс (Takei et al., 1997; Widmer, Hefti, 1994).

Таким образом, существуют очевидные экспериментальные доказательства вовлечения НТ в формирование сложных поведенческих актов, памяти и обучения. Их непосредственное участие в нейрорегенеративных явлениях и функции нейромедиаторов позволяет считать, что наравне с последними они несут прямую ответственность за адекватную организацию когнитивных процессов.

Степень в организации когнитивных процессов

При всей своей необычности вопрос далеко неслучаен. Иммунные механизмы и в здоровом организме не стоят в стороне от модуляции психической деятельности, в условиях же патологии их заинтересованность возрастает неизмеримо, превращая взаимодействие нервной и иммунной систем в объект психофармакологического вмешательства, в частности, при использовании ноотропных средств. Эти взаимоотношения оказались в центре внимания исследователей только в последние годы в силу двух обстоятельств доказательства отсутствия особой «иммунной привилегированности» мозга и удивительного сходства обоих систем.

В прошлом существовало устойчивое представление, по которому нервные структуры надежно защищены гематоэнцефалическим барьером от всех иммунологических событий на периферии, благодаря особому строению мозговых капилляров. К тому же в центральной нервной системе отрицалось существование антигенпрезентирующих клеток. Однако позднее выяснили, что мозг располагает надежной внутренней иммунологической «охраной», представленной макрофагами и микроглией, способными экспрессировать антигены главного комплекса гистосовместимости (см. Виноградова О.О., 2000: Thomas, 1992).

Функциональное же сходство двух важнейших систем нервной и иммунной при ближайшем рассмотрении оказалось просто поразительным. Та и другая состоят из большого числа фенотипически различных клеток, объединяемых в сложнейшие сети. В составе таких сетей отдельные элементы сходным образом взаимосвязаны прямыми и коррегирующими ответ обратными связями. Различие лишь в том, что в нервной системе клетки жестко фиксированы в пространстве, а в иммунной непрерывно перемещаются. В обеих системах идентифицированы одни и те же способы коммуникации: аналогичные соединения медиаторной, пептидной и полипептидной природы и тождественные рецепторные аппараты. В мозге обнаружены иммуноглобулины, цитокины (разного типа интерлейкины, интерфероны). В свою очередь церебральные гормоны (вазопрессин, окситоцин, кортикотропинрилизинг фактор и др.) и трансмиттеры (ацетилхолин, серотонин, норадреналин) вовлекаются в модуляцию деятельности иммунокомпетентных клеток (см. Абрамов В.В., 1990, Хаитов P.M. и др., 1997, Spector. 1987).

Памятные следы

Особенно важно подчеркнуть удивительное сходство в организации процессов запоминания и воспроизведения памятных следов в мозге и процессов функционирования иммунных клеток, в обеспечении тех и других идентичными нейрохимическими механизмами. Больше того, в лимфоцитах обнаружен мозгоспецифический кальцийсвязывающий белок S100, активно участвующий в формировании у животных памяти и целенаправленного поведения за счет регуляции синаптических и внутриклеточных явлений в нейронах (см. Журавлёв Б.В., МуртазинаЕ.П.,1996).

Об участии иммунологических факторов в организации нормальной деятельности мозга свидетельствует целый ряд наблюдений. Прежде всего, на то указывают результаты системного введения иммуномодулирующих агентов, провоцирующих иммунный ответ, что заметно сказывается на поведении экспериментальных животных, их эмоциональном состоянии, чувствительности к боли и т.п.

В этой связи чрезвычайно показательны данные по изучению активности нейротропина, являющегося смесью естественных полисахаридов с иммуномодулирующими свойствами и широким спектром действия, которое особенно четко выражено при необходимости компенсации нарушенных функций. Как оказалось, нейротропин на модели активнооборонительного навыка у крыс был способен заметно повышать результативность действий животных, снижать число ошибок на фоне общего усиления ориентировочноисследовательского поведения. У кроликов он ускорял процесс обучения с положительным подкреплением, улучшая воспроизведение нового навыка. Полагают, что главным источником указанных сдвигов служит изменение активности нейронов сенсомоторной коры и гиппокампа, о чём свидетельствует перестройка их ритмики (Журавлёв Б.В., Муртазина Е.П., 1996). Коль скоро полисахариды, подобные данному препарату, сами не проникают в мозг, описанные эффекты могут объясняться изменением секреторной активности Т и Влимфоцитов периферической крови.

Вполне очевидно, что вторичное происхождение имеют психотропные свойства пептидных иммуномодуляторов типа известных в клинике тималина и тимогена. На поведение крыс в открытом поле они оказывают такое же стимулирующее влияние, как и типичные ноотропные средства (пирацетам, церебролизин). Необходимо подчеркнуть тот факт, что по сравнению с последними они более длительное время препятствовали угашению ориентировочноисследовательского поведения (Гречко А.Т., 1998).

Инъекции реоферона

Стимулирующее действие на поведение оказывают и различные цитокины в случае не только внутрицеребрального, но и системного применения. Например, инъекции реоферона (препарат альфаинтерферона) мышам оживляли спонтанную двигательную активность даже значительнее, чем психомоторный стимулятор сиднокарб (Каркищенко Н.Н., Пчелинцев С.Ю., 1999). Интерлейкин способен устранять амнезию, вызываемую скополамином, а его внутригиппокампальные инъекции существенно укорачивали латентный период рефлекса пассивного избегания у крыс (Bianchi et al., 1997; Ma, Zhu, 2000). Интересно, что у генетических линий мышей, лишенных гена интерлейкина2, резко ослаблены память и пространственное обучение в водном лабиринте (Petitto et al., 1999). Наконец, нельзя не упомянуть о наблюдениях, по которым между латентностью пассивнооборонительного избегательного ответа у крыс и иммунологической реактивностью, если судить по уровню антителообразования, найдена четкая обратнопропорциональная зависимость (Croiset, Heijnen, 1990).

Изложенные сведения со всей определённостью указывают на участие иммунных механизмов в организации высшей нервной деятельности. Их вклад в психические процессы может определяться прямым или опосредованным изменением активности нервных клеток, модуляцией развития и дифференту цировки нейронов.

Согласно многочисленным данным, влияние иммунокомпетентных клеток на работу мозга осуществляется посредством медиаторов иммунной системы цитокинов. Реагирующие на них специфические цитокиновые рецепторы показаны в различных церебральных образованиях, но наиболее значительна их плотность в новой коре, большей части гиппокампа, мозжечке, т.е. высокопластичных структурах, связанных с организацией адаптивного поведения и когнитивных процессов. Такие рецепторы предназначены не столько для цитокинов, образующихся на периферии и так или иначе проникающих в мозг, сколько для этих соединений, секретируемых на месте, ибо нейроны перечисленных образований располагают аппаратами для их синтеза и экспрессии соответствующих рецепторов (Клименко В.М. и др., 1995; Ban etal., 1991;Parnetetal., 1994).

Роль иммунологических факторов

Функциональная роль иммунологических факторов в нормальной мозговой деятельности важна и неоднозначна. Вопервых, различные цитокины (интерлейкин1 бета, интерлейкин6, интерфероны) участвуют в дифференцировке нейронов развиваЕОщегося мозга и нейропротекции клеток у зрелых животных, в том числе за счет стимуляции выработки белков с нейротрофическими свойствами (Dobbertin et al., 1997; Gadient, Otten, 1994; Pimenta et al., 1995). Вовторых, отдельные интерлейкины способны контролировать синаптическую передачу, регулируя выход медиаторов (норадреналина, серотонина, ГАМ К) и эффективность их рецепторов, особенно в структурах, где цитокиновый синтез протекает наиболее интенсивно (Palazzolo, Quardi, 1990; Zeise etal., 1992). Кроме того, интерлейкин1 облегчает дифференцировку стволовых клеток из субэпиндемальной зоны мозга в дофаминсодержащие нейроны, тогда как у альфаинтерферона показано сенсибилизирующее влияние на опиатные рецепторы (Панченко Л.Ф. и др., 1987; Potter etal., 1999). Подобные факты позволяют отдельным исследователям вполне уверенно причислять цитокины, вроде интерлейкина2 или альфаинтерферона, к числу типичных нейромодулятоpoB(Dafny, 1998;Nistico,DeSarro, 1991).

Помимо описанного контроля за функцией, прежде всего, неокортекса и лимбических ядер, иммуномодуляторные соединения могут быть заинтересованы в формировании различных поведенческих актов через изменение функционального состояния эндокринных центров. Благодаря достижениям новой интегративной науки нейроиммуноэндокринологии (Кетлинская С.А. и др., 1992; Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988), сегодня, очевидно, что во взаимодействие нервных и иммунных механизмов активно вовлечено ещё одно звено эндокринная система. Гипоталамические ядра и гипофиз оказываются мишенью для действия цитокинов, что отражается на выработке вазопрессина и тропных гормонов аденогипофиза, а потому вторично и на высшей нервной деятельности (в. 11). А для организации поведения во времени существенно, что цитокиновые рецепторы обнаружены на ритморганизующих нейронах супрахиазматических ядер гипоталамуса (Lundkvist et al., 1999).

Подводя итог изложенным экспериментальным результатам, надо констатировать чрезвычайно тесное переплетение функций нервной и иммунной систем. Это позволяет говорить о существовании единого нейроиммуномодуляторного механизма. Важно также, что основное взаимодействие той и другой систем разыгрывается в неокортексе и гиппокампе, структурах среди прочего играющих исключительную роль в процессах обучения и памяти.

Размещено на Allbest.ru