Бензилпенициллин -- антибиотик, открытие которого в 1928 г. A.Флеминг положило начало современной антибиотикотерапии бактериальных инфекций. Уникальные свойства этого препарата (высокая химиотерапевтическая эффективность, бактерицидность, низкая токсичность и хорошая переносимость, медленное развитие устойчивости в процессе лечения) выделяют его среди других антибиотиков. [1]

Среди многочисленных природных и биосинтетических пенициллинов в медицинской практике применяют бензилпенициллин и его соли, а также устойчивый к действию кислоты желудочного сока феноксиметилпенициллин. Биологические свойства этих препаратов в связи с их сходством рассматриваются вместе.

Бензилпенициллин (рис.9)

Рисунок 9

Бензилпенициллин -- антибиотик, являющийся продуктом жизнедеятельности различных видов плесневого гриба Penicillium. В настоящее время в производстве пенициллина используют высокоактивные штаммы Penicillium chrysogenum.[2]

Физико-химические свойства. Строение радикала: R -- С6Н5СН2. Суммарная формула: Ci6H18N204S. Молекулярная масса 334,38.

В химическом отношений бензилпенициллин представляет собой одноосновную кислоту. Образует соли с неорганическими катионами (натрием, калием, кальцием, аммонием и др.), органическими основаниями и некоторыми алкалоидами. В медицинской практике применяется в виде калиевой, натриевой, новокаиновой и N,N'-дибензил- этилендиаминовой солей бензилпенициллина.

Бензилпенициллин в виде свободной кислоты плохо растворим в воде, хорошо -- в органических растворителях; нестоек, легко инактивируется в присутствии влаги. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина хорошо растворимы в воде, новокаиновая и особенно N,N'- дибензилэтилендиаминовая -- очень плохо, вследствие чего они применяются в виде суспензии.

Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина. (рис.10)

Рисунок 10

Аморфные или кристаллические сыпучие порошки белого цвета, хорошо растворимые в воде, эфире, ацетоне, алкоголе, плохо -- в бензоле, четыреххлористом углероде, диоксане, пиридине. Очищенные препараты натриевой и калиевой солей бензилпенициллина устойчивы в виде порошков, не теряют активности при комнатной температуре в течение 3 лет и более. При нагревании в вакууме до 153° С инактивируются в течение 25 ч, в воздухе до 170° С -- в течение 1 ч. Водные растворы натриевой и калиевой солей антибиотика мало стабильны.

Основной причиной нестойкости водных растворов является расщепление в-лактамного кольца бензилпенициллина при действии воды. Процесс расщепления ускоряется с повышением температуры и рН среды. Активность антибиотика снижается в присутствии кислот, щелочей, солей тяжелых металлов и некоторых окислителей (перекись водорода и др.).

Феноксиметилпенициллин (рис.11)



Рисунок 11

По химическому строению, отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной; отличается от бензилпенициллина кислотоустойчивостью, что делает его пригодным для применения внутрь. Не разрушается кислотой желудочного сока; хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и создает высокую и более длительную концентрацию пенициллина в крови. Под действием пенициллиназы феноксиметилпенициллин разрушается. Применают феноксиметилпенициллин при лечении инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами. Назначают его главным образом при инфекциях средней тяжести. Препарат используют с профилактической целью при вспышках скарлатины, при ангине, после тонзиллэктомий, для профилактики ревматических атак, а также при дифтерийном носительстве. При гонорее феноксиметилпенициллин менее эффективен, чем препараты пенициллина, вводимые парентерально. Для лечения больных сифилисом (детей и взрослых) его используют в случаях, если затруднено применение препаратов пенициллина в виде инъекций, при этом препарат назначают внутрь в дозах, превышающих вдвое дозы пенициллина при парентеральном введении. Назначают феноксиметилпенициллин внутрь в виде таблеток или суспензии.

7.3 полусинтетический метод

Бензилпенициллин, получаемый биосинтетическим путем, и многочисленные препараты, созданные на его основе, продолжают оставаться высокоэффективными и наиболее широко применяемыми антибиотиками. Бактерицидный тип действия, высокая активность в организме больного в сочетании с низким уровнем токсичности позволяют рассматривать бензилпенициллин как один из идеальных химиотерапевтических препаратов.

Однако некоторые особенности химического строения бензилпени- циллина ограничивают его терапевтические возможности. Входящее в молекулу антибиотика в-лактамное кольцо может легко разрушаться с полной потерей антимикробной активности. С точки зрения клинической практики наибольшее значение имеет разрыв в-лактамного кольца молекулы пенициллина под влиянием фермента пенициллиназы (в-лактамазы), которая образуется многими штаммами грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Наиболее часто пенициллиназо-образующие штаммы (разрушающие бензилпенициллин) обнаруживаются среди стафилококков, которые составляют до 80% всех возбудителей гнойных процессов различной локализации.

Распространение устойчивых к пенициллину микроорганизмов вызвало необходимость создания новых «резервных» химиотерапевтических веществ. Такими «резервными» препаратами являются макролиды (эритромицин, олеандомицин), ристомицин, ванкомицин, фузидин, линкомицин и др., рассматриваемые в соответствующих разделах данного справочника.

Другой группой эффективных препаратов резерва являются так называемые полусинтетические (новые) пенициллины. Их создание стало возможным благодаря выделению в 1957 г. «ядра» пенициллина -- 6- аминопенициллановой кислоты (6-АПК), на основе которой синтезировано множество пенициллинов, обладающих новыми ценными для медицинской практики свойствами. Полусинтетические пенициллины, сохраняя основные преимущества бензилпенициллина (бактерицидность, низкий уровень токсичности), приобрели новые дополнительные свойства, основным из которых является кислотоустойчивость, устойчивость к действию в-лактамаз, продуцируемых резистентными штаммами микроорганизмов, расширение спектра антибактериального действия. В соответствии с этим современные полусинтетические пенициллины распределяются на 4 основные группы.[18]

1)Кислотоустойчивые препараты, инактивируемые пенициллиназой.

2)Пенициллиназоустойчивые препараты:

а)некислотоустойчивые,

б)кислотоустойчивые.

3)Препараты широкого спектра действия.

4)Препараты с преимущественной активностью в отношении грам- отрицательных бактерий.

В первую группу входят полусинтетические пенициллины, обладающие, подобно феноксиметилпенициллину, кислотоустойчивостью: фенетициллин, пропициллин и фенбенициллин. Эти полусинтетические препараты, предназначенные для перорального введения, характеризуются антибактериальным спектром, аналогичным таковому бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина. Они неактивны в отношении микроорганизмов, образующих пенициллиназу. Область применения полусннтетических пенициллинов этой группы ограничена. Практически они не имеют преимуществ перед феноксиметилпенициллином.

Принципиально новыми свойствами обладают полусинтетические пенициллины второй группы. Эти препараты устойчивы к пенициллиназе и являются высокоэффективными средствами лечения инфекций, вызванных пенициллиназообразующими стафилококками. Представитель препаратов данной группы метициллин устойчив к пенициллиназе, но разрушается в кислой среде и не может применяться внутрь. Этот недостаток отсутствует у препаратов изоксазолиловой группы, в частности у оксациллина. Эти антибиотики устойчивы к действию кислоты желудочного сока и обладают высокой активностью в отношении устойчивых к бензилпенициллину пенициллинообразующих стафилококков.

Основными представителями третьей группы полусинтетических пенициллинов являются ампициллин, карбенициллин и их производные. Эти антибиотики широкого спектра действия обладают уникальными свойствами-- активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов при сохранении бактерицидного типа действия и низкой токсичности, свойственных бензилпенициллину. Основной особенностью пенициллинов четвертой группы является спектр действия, ограниченный лишь грамотрицательными бактериями: Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др., в отношении которых они высокоактивны Эти препараты малоактивны в отношении кокковых форм микроорганизмов. Ниже дана характеристика основных полусинтетических пенициллинов.

Метициллин (рис.12)

Рисунок 12

Суммарная формула: С17Н 19N 2Na06S-H 20. Молекулярная масса 420,4. Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Водный раствор соломенно-желтого цвета, прозрачный, нейтральной реакции. Стерильный сухой порошок сохраняет активность при нагревании до 110° С в течение 3 ч, при нагревании до 150° С быстро разрушается. Нейтральные незабуференные растворы метициллина теряют около 20% активности за 7 дней при 5° С и за 2 дня при 23° С. При рН 2,0 в течение 20 мин инактивируется 50% препарата. Ввиду неустойчивости в кислой среде не может применяться внутрь.

Антимикробное действие. Метициллин устойчив к действию стафилококковой пенициллиназы и характеризуется практически одинаковой активностью в отношении штаммов стафилококков, образующих и не образующих пенициллиназу. В отношении большинства штаммов этого микроорганизма МПК антибиотика колеблется в пределах 0,4--6,2 мкг/мл. Антибактериальный спектр метициллина включает также пневмококки, стрептококки, менингококки, гонококки, палочку сибирской язвы, возбудителя дифтерии и некоторые другие грамположительные микроорганизмы. Препарат неактивен в отношении большинства грамот- рицательных бактерий (Escherichia coli, Proteus, Salmonella, Shigella). Практически идентичный по спектру антимикробного действия бензилпе- нициллину, он отличается от него меньшей активностью в отношении пенициллиназонегативных стафилококков (в 50 раз).

Метициллин обладает бактерицидным действием. Активность метициллина в отношении устойчивых стафилококков при увеличении микробной нагрузки почти не уменьшается, в то время как активность бензилпенициллина в этих условиях резко снижается.

Ампициллин (рис.13)

Рисунок 13

Ампициллин -- кислотоустойчивый пенициллин с широким спектром действия, разрушается пенициллиназой. В отличие от других пенициллинов, активен в отношении грамотрицательных микробов. Спектр действия его более широкий, чем бензилпенициллина. Он активен в отношении кишечных палочек, сальмонелл, палочек инфлюэнцы, протея (Paton, 1964). Не действует на штаммы, продуцирующие пенициллиназу, на культуры синегнойной палочки, на Aerobacter aerogenes, на капсульные бактерии.

Ампициллин плохо растворим, поэтому парентеральное введение его затруднено. При приеме внутрь наиболее высокая концентрация ампициллина в крови достигается через 1,5--2 ч, в течение 6 ч с мочой выделяется в активном виде около 35% принятого. Препарат не токсичен, иногда вызывает аллергические высыпания, чаще уртикарные. У некоторых больных отмечались тошнота, рвота, диарея. Ампициллин оказался полезным для лечения заболеваний дыхательных путей, долевых и очаговых пневмоний, инфекционных заболеваний мочевых и желчных путей; при этом наблюдались благоприятные результаты у большинства больных.

Велось наблюдение и выяснилось, что благоприятное влияние ампициллина у брюшнотифозных бактерионосителей, до того безуспешно лечившихся многими другими антибиотиками и сульфаниламидами. Небольшое количество наблюдений пока еще не позволяет в должной мере оценить перспективность применения ампициллина для борьбы с носительством тифозных микроорганизмов.

Оксациллин (рис.14)

Рисунок 14

Оксациллин -- устойчив к действию пенициллиназы и не разрушается кислотами. Антибактериальный спектр действия такой же, как и пенициллина, но он активно действует на устойчивые к пенициллину штаммы стрептококков, пневмококков и стафилококков; не активен в отношении энтерококков и грамотрицательных бактерий. Оксациллин активнее всех других пенициллинов в отношении стафилококков, образующих пенициллиназу, воздействует на них бактерицидно (Anhagen и соавт., 1962). Он активен в отношении стафилококков, резистентных к другим антибиотикам как in vitro, так и в организме больных. Легко переносится животными и человеком, хорошо проникает в ткани и органы, но, к сожалению, не попадает в спинномозговую жидкость.Оксациллин хорошо всасывается при приеме внутрь, довольно быстро (20--30 мин) поступает в кровь, больше других пенициллинов связывается с белками сыворотки, сохраняя свою антибактериальную активность.[2]

Бензатинпенициллин (рис.15)

Рисунок 15

Одной инъекцией бензатинпенициллина обеспечивается концентрация пенициллина 0,08 ЕД 1 мл в течение 14 дней, в более низкой концентрации пенициллин обнаруживается в сыворотке до 3--4 недель. У некоторых больных наблюдаются болевые ощущения на месте инъекции, головокружение, обильное потоотделение, аллергические явления. Препарат в силу своей слабой растворимости медленно всасывается. Необходимый уровень в крови поддерживается 1--2 инъекциями в день.

Пеперациллин (рис.16)



Рисунок 16

Антибиотик широкого спектра действия для парентерального применения. Действует бактерицидно (блокирует транспептидазу, нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки, вызывает лизис микроорганизмов). Обладает широким спектром действия, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, облигатных анаэробов, бактероидов, клостридий. Действие распространяется на Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Serratia spp., Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae (непенициллиназообразующие), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp., Yersinia spp.; умеренно активен против стрептококков группы D (включая Enterococcus), бета-гемолитических стрептококков (включая Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus (непенициллиназообразующие), Staphylococcus epidermidis (непенициллиназообразующие), Actinomyces, Bacteroides, Clostridium, Eubacter, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella. Разрушается бета-лактамазами стафилококков и некоторых грамотрицательных бактерий, но активен в отношении Neisseria gonorrhoeae, продуцирующих в-лактамазу.[11]

7.4 методы выделения антибиотиков

Насбаумер разделил пенициллины после кислотного гидролиза. Анализируя продукт разложения пенициллина, он исследовал влияние 40 различных компонентов на идентификацию пенициллияов методом ТСХ. Этот же автор изучил возможность спектрофотометрического определения пенициллинов в различных фармацевтических препаратах. Прямому анализу этих антибиотиков мешают полиэтиленгликоли и стеараты натрия, однако предварительное разделение методом ТСХ позволяет отделить пенициллины от мешающих анализу соединений. Слои для хроматографического разделения приготавливают так: смешивают 20 % рисового крахмала с силикагелем G в фосфатном буфере (рН 5,8). Элюирование проводят смесью бутилацетат--н-бутанол--уксусная кислота--фосфатный буфер (рН 5,8) -- метанол (80 : 15 : 40 : 24 : 5).

Мак-Гильверей и Стрикленд разделили группу пенициллинов на слоях целлюлозы MN 300 и на слоях силикагеля G. Для разделения ампициллина и гетациллина на слоях силикагеля вполне пригодна также смесь ацетонускусная кислота. Эти системы не позволяют отделить диклоксациллин от нафциллина или фенициллин от феноксиметилпенициллина. Нафциллин можно обнаружить по интенсивной желтой окраске, которую он дает с 50 %-ной серной кислотой. Кроме нафциллина желтую окраску дает только метициллин, но у него другая величина Rf. Биаджи и др. исследовали влияние рН на разделение методом ТСХ с обращением фаз пенициллинов и сефалоспоринов. Экстраполированные величины RM для пенициллинов приведены в табл. 18.6. Аутергофф и Кинцлер делили пенициллины на силикагеле G, элюируя пробу смесью бензол--этилформиат-- муравьиная кислота (80:15:6). Продукты расщепления окса-циллина и феноксиметилпенициллина были проанализированы хроматографически Корчагиным и сотрудниками . Вандамм и Фоетс использовали 4 следующие смеси растворителей при разделении продуктов спонтанного химического и ферментативного разложения пенициллинов и двух цефалоспоринов на силикагеле G: н-бутанол--вода--этанол--уксусная кислота (5:2:1,5:1,5), н-бутанол--вода--уксусная кислота (4:1:1), ацетон--уксусная кислота (19:1) и 85 %-ный ацетон.[23]

Манни и другие применили метод измерения отражательной способности in situ для определения натрийпенициллина G в фармацевтических препаратах. После хроматографического разделения на силикагеле со смесью ацетон--хлороформ--уксусная кислота (10:9: 1) авторы измеряли отражательную способность пятен в области 230 нм. Стандартное отклонение составило 5% для зон, содержавших 1 мкг пробы, и 1,5% для зон, содержавших 10 мкг. Синсхаймер и др. определяли флуоресцентным методом in situ следы пенициллина. Бензил-пенициллин гидролизовали пенициллиназой, подвергали затем хроматографическому разделению на силикагеле G со смесью диметилформамид--хлороформ--28 %-ный аммиак (10:5:4) и измеряли при 510 нм интенсивность флуоресценции пятна с Rf 0,50 (длина волны возбуждающего излучения составляла 410 нм). Интенсивность флуоресценции пятен феноксиметил-пенициллина, полученного в результате гидролиза (Rf 0,88), измеряли в области 480 ом при длине волны возбуждающего излучения 260 нм. Метициллин гидролизовали и измеряли интенсивность флуоресценции пятна с Rf 0,73 при 480 нм при возбуждающем излучении 350 нм. Пределы чувствительности в перечисленных выше определениях равны 3, 0,76 и 0,12 мкг соответственно. Пенициллановую кислоту определяли методом флуоресцентной денситометрии пятна с Rf 0,45 при 440 нм с возбуждением при 350 нм. В этом случае после разделения на силикагеле смесью хлороформ--этилацетат--муравьиная кислота (60:40: 1) пластинку выдерживали 3 мин в парах аммиака, чтобы образовался флуоресцирующий продукт. Полуколичественное определение пенициллинов и продуктов их превращения проводили визуально, сравнивая размеры пятен и их окраску .

7.5 динамика получения

Общепризнанно, что приоритет в промышленном производстве пенициллина -- за США. Там, не тратя времени на освоение выращивания продуцента на поверхности культуральной среды, бросили все ресурсы на создание крупных производств, использующих глубинное (по всему объему среды) выращивание гриба в огромных баках. И пенициллин -- продукт «скромной» плесени, с которой ранее стремились скорее бороться, чем культивировать, -- чудесно оделся в одежду заводов стоимостью в $20 млн.

Цифры роста производства пенициллина в США впечатляли: июнь 1943 г. -- 0,4 млрд ед., сентябрь 1943 г. -- 1,8 млрд ед., декабрь 1943 г. -- 9,2 млрд ед., март 1944 г. -- 40 млрд ед. и т.д. Таким образом за 1943г. производство составило 21 млрд. ед., 1944 г. - 60,3 млрд.ед. Промышленность обеспечивала пенициллином не только армию США, но и армии союзников, за 1945 г. было произведено 70,5 млрд.ед, что дало разрешению продавать его в аптеках.

Англия -- родина пенициллина -- намного отставала от лидера: США давали за прошлый год 90 % всей мировой продукции пенициллина, которая составила 1600 млрд ед.[24]

Что касается СССР, то здесь в начале 1944 г. ежемесячно производилось от 20 до 40 млн ед. пенициллина (в 1000 раз меньше, чем в США).(диагр 1)..

А что касается настоящего времени, то в 2008 г. объем потребления антибиотиков пенициллинового ряда составил в натуральном исчислении 367 631 кг, сократившись по сравнению с показателем за предшествующий год на 6,6%. По данным IMS Health, в 2010 г. объем реализации полусинтетических пенициллинов составил 5,1 млрд. руб., что превысило прошлогодний уровень на 12,4%. Однако в натуральных объемах рынок сократился на 7,7% -- до 57,8 млн. упаковок. А природных пенициллинов - в 2010 г. объем сократился на 8,6% в натуральном и на 11,7% в стоимостном выражении, составив 23 млн. упаковок на сумму 126,2 млн. руб. (табл.1).

8. Достоинства и недостатки методов

Пенициллины являются первыми антимикробными препаратами, разработанные на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов.

Достоинством природных и полусинтетических пенициллинов является то, что им свойственны высокая химиотерапевтическая эффективность и избирательность антимикробного эффекта. Действие направлено на мишени в клетках микроорганизмов, отсутствующие у животных клеток; эффект антибиотиков является высокоизбирательным, что приближает их к идеальным препаратам. Антимикробный эффект препаратов сходен с действием физиологически активных веществ, обеспечивающих иммунные реакции организма. [25]

Так же одними из главных достоинств пенициллинов являются мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, низкая токсичность и низкая стоимость.

К недостаткам природных пенициллинов относят возможность развития аллергических реакций, быстрое выведение из организмов. Благодаря созданию полусинтетических пенициллинов были приобретены преимущества по спектру действия, фармакокинетике и другим важным для практики свойствам. Но и у полусинтетических пенициллинов есть свои недостатки: приобретенная резистентность стафилококков, пневмококков, гонококков, бактероидов. Например, ампициллин менее активен в отношении грамположительных бактерий, чем бензилпенициллин. Недостатком ампициллина является то, что он разрушается ферментом пенициллиназой, которую могут вырабатывать некоторые виды стафилококков.

9. Методы оценки антибиотической активности

Методы оценки антибиотической активности основан на способности антибиотиков угнетать рост микроорганизмов. Активность исследуемого антибиотика оценивают путем сравнения угнетения роста чувствительных микроорганизмов, вызванного известными концентрациями исследуемого антибиотика и государственного стандартного образца данного антибиотика.

Существует две разновидности определения активности антибиотиков:

- метод дифуззи в агар;

- турбидиметрический метод.

Метод диффузии проводят на твердых средах. Среды засеивают определенным количеством указанных в НД тест-микроорганизмов. Далее на поверхность среды наносится раствор исследуемого антибиотика и стандартного образца. После инкубирования в течении определенного времени измеряют диаметр зон угнетения ромта тест-микроорганизмов, вызванного исследуемым антибиотиком.

Определение активности антибиотиков турбидиметрическим методом проводится аналогично, но в жидкой среде, находящейся в пробирке. О степени угнетения роста микроогранизма судят по величине мутности среды. Многие антибиотики являются смесями веществ, поэтому для характеристики содержания действующего вещества в образце антибиотика, кроме обычных параметров(масса, массовая доля) используют единицы действия (ЕД)- минимальная масса антибиотика, которая подавляет развитие тест-микроорганизма в определенном объеме питательной среды.

Вопросу рассмотрения антибиотической активности пенициллина в отношении ряда микробов уделено довольно много внимания. Установлено, что пенициллин оказывает антимикробное действие в отношении неких грамположительных бактерий (стафиллококков, стрептококков, диплококков и неких остальных) и фактически неактивен в отношении грамотрицательных видов и дрожжей.

Высокие концентрации пенициллина (10 мг/мл) вызывают гибель клеток гаплоидного штамма дрожжей Saccharomyces cerevisiae и E. coli (Lingel, oltmanns, 1963).По нраву действия на мельчайшие организмы пенициллин является бактериостатическим и при определенных концентрациях антибактериальным антибиотиком.

N-гептилпенициллин менее активен, чем остальные типы пенициллинов. Это, по-видимому, соединено с тем, что n-гептилпенициллин значительно быстрее инактивируется в организме. Чувствительные к пенициллину микроорганизмы относительно просто и быстро приобретают устойчивость к антибиотику. Так, Staph. aureus прекращает развитие при концентрации пенициллина 0,05 - 0,06 ед/мл в среде, но уже при 20 поочередных пересевах с постепенно увеличивающимися концентрациями антибиотика устойчивость стафилококка растет в 700 раз, т.е. для остановки роста бактерии требуется концентрация пенициллина равная 42 ед/мл, а после 40 пересевов его устойчивость растет более чем в 5500 раз.[16]

Микроорганизмы, приобретшие устойчивость к одному из типов пенициллина, как правило, резистентны и к другим типам пенициллина.У некоторых бактерий устойчивость к пенициллинам сопровождается способностью образовывать пенициллиназу. В ряде случаев микроорганизмы с приобретением стойкости к пенициллину теряют вирулентность. Но вирулентность восстанавливается опосля нескольких пассажей через звериных и при этом сохраняется резистентность к антибиотикам.

10. Контроль качества

В контроле качества антибиотиков учитывают такие параметры, как:

1)Внешний вид и растворимость.

Пенициллины представляют собой твердые вещества белого цвета. Растворимость в воде и других растворителях зависит от того, в какой форме (кислотной или солевой) находится вещество и от природы катиона, входящего в состав солевой формы. Все эти показатели приведены в таблице (табл.2).

Кислотные формы пенициллинов незначительно растворимы в воде и применяются в виде таблеток или суспензий. Солевые формы (за исключением новокаиновой и бензатиновой солей пенициллина) легко или очень легко растворимы в воде и выпускаются в виде порошков для приготовления раствором для инъекций. Бензатиновая соль пенициллина очень мало растворима в воде и вводится внутримышечно в виде суспензии. Она медленно всасывается из места введения, что обеспечивает пролонгированное действие лекарственного вещества (вводится 1 раз в неделю).

2)Прозрачность и цветность.

Данный показатель определяется для многих пенициллинов. Водне растворы растворимых солевых форм антибиотиков должны быть прозрачны. Для определения цветности у некоторых пенициллинов (натривые соли ампициллина, амоксициллина) измеряют оптическую плотность раствора при 430нм. Она не должна быть большей данной велечины.

3)рН растворов.

Устойчивость пенициллинов зависит от рН, поэтому определение данного показателя является обязательным при контроле качества субстанций пенициллинов (табл.3). Водные растворы солей бензилпенициллина, карбенициллина, оксаллицина и пиперациллина имеют среду близкую к нейтральной, кислотных форм пенициллинов (феноксиметилпенициллина и, в меньшей степени, ампициллина ) - кислую, а натриевых солей ампициллина и амоксициллина - щелочную.

4)Родственные соединения.

В качестве родственных соединений в субстанциях пенициллинов могут содержаться:

- другие пенициллины (например, бензилпенициллин в феноксиметилпенициллине);

- 6-аминопенициллановая кислота;

- кислота, ацильный остаток, который входит в состав молекулы пенициллина (например, фенилуксусная кислота для бензилпенициллина, фенилмалоновая для карбоксиметилпенициллина);

- продукты разрушения пенициллинов - соответствующие пенициллоиновые, пениллоиновые и пенилловые кислоты;

- другие вещества, специфические для определенного пенициллина (например, 4-гидроксифеноксиметилпенициллин для феноноксипенициллина, продукты взаимодействия -N и -COOH групп для ампициллина, пиперациллина и др.).

Определение примесей родственных соединений происходит методом ВЭЖХ-наиболее эффективный метод анализа органических проб сложного состава. Задача разделения решается при помощи хроматографической колонки, которая представляет собой трубку, заполненную сорбентом. При проведении анализа через хроматографическую колонку подают жидкость (элюент) определенного состава с постоянной скоростью. В этот поток вводят точно отмеренную дозу пробы. Компоненты пробы, введенной в хроматографическую колонку, из-за их разного сродства к сорбенту колонки двигаются по ней с различными скоростями и достигают детектора последовательно в разные моменты времени.

Таким образом, хроматографическая колонка отвечает за селективность и эффективность разделения компонентов. Подбирая различные типы колонок можно управлять степенью разделения анализируемых веществ. Идентификация соединений осуществляется по их времени удерживания. Количественное определение каждого из компонентов рассчитывают, исходя из величины аналитического сигнала, измеренного с помощью детектора, подключенного к выходу хроматографической колонки.

5)Вода или потеря в массе при высушивании.

Данный показатель определяют для всех пенициллинов. Наименьшее содержание воды характерно для феноксиметилпенициллина, нибольше - для ампициллина тригидрата.

6)Стерильность, бактериальные эндотоксины.

Данные показатели определяют для пенициллинов, которые применяются парентерально (натриевые соли полусинтетических пенициллинов, все соли бензилпенициллина). Исследуемые пенициллины должны соответствовать испытанию на стерильность, а содержание эндотоксинов в них не должно превышать определенной величины.

11. Перспективы развития производства пенициллинов

С каждым годом снижается экспортная активность на рынке пенициллинов. Несмотря на насыщение рынка, объемы импортных поставок ежегодно увеличиваются (в 2006 г. прирост составил 18,7% по сравнению с 2005 г.), это происходит за счет того, что мировые производители могут предложить российскому рынку пенициллины нового поколения, к которым еще не сформировалась резистентность.

Появление новых более эффективных антибиотиков приводит к сокращению объемов потребления данных групп антимикробных препаратов. Спрос на данную продукцию не имеет пропорциональной зависимости от динамики развития отраслей потребления, объем и структура спроса на медикаменты в большинстве случаев не зависит от предпочтений конечных потребителей.

Согласно прогнозу, построенному на основе метода экстраполяции и учитывающему тенденции и особенности, свойственные российскому рынку антибиотиков пенициллинового ряда, к 2015 году объем потребления антибиотиков сократится до 246 589 кг или на 32,9% по сравнению с 2006 г.[23]

Заключение

Пенициллин ознаменовал новую эру в медицине. Его открытие имеет огромное значение для всего человечества. Спасенные им жизни насчитывают сотни и даже тысячи миллиардов. И все это благодаря Александру Флемингу. Этому человеку удалось совершить то, что не удавалось никому: открыть чудодейственную лечебную силу природы. Эта сила смогла остановить стремительное распространение самой опасной разновидности гриппа в то время; смогла вылечить безнадежных больных от пневмонии. Нельзя не упомянуть ее роли в спасении солдат и не только во время второй мировой войны, но и во время войн в Персидском заливе. Пенициллин - спаситель человечества. Благодаря ему многие болезни XX века перешли из разряда неизлечимых. Однажды пенициллин сумел остановить поголовное вымирание кур во Франции в 70-х годах от холеры. Флеминг писал:

«Пенициллин - это дело всей моей жизни… когда я видел глаза выздоровевших, то не мог удержаться от слез. Я благодарю Бога за то, что он даровал мне эту радость: спасать жизни людей, за то, что он открыл мне величайшую тайну природы: пенициллин. Те, кто будет читать мои воспоминания должен понять - я не считаю себя первооткрывателем, но тем не менее не хочу отдавать кому-то радость спасения человеческих жизней…Пенициллин - надежда человечества…».

Пенициллин -- это продукт жизнедеятельности различных видов плесневого грибка Penicillium notatum, Penicilium chrysogenum и др.; является одним из главных представителей группы антибиотиков. Препарат обладает широким спектром бактериостатического и бактерицидного действия.

Особенно чувствительны к пенициллину стрептококки, пневмококки, гонококки, менингококки, возбудители столбняка, газовой гангрены, сибирской язвы, дифтерии, отдельные штаммы патогенных стафилококков и протея. Пенициллин неэффективен в отношении бактерий кишечно-тифозно-дизентерийной группы, туберкулёзных, коклюшных и синегнойных палочек, возбудителей бруцеллёза, туляремии, холеры, чумы, а также вирусов, грибков и простейших.

По официальным данным уже сегодня 60% микробов абсолютно не чувствительны к основным антибактериальным препаратам. По этой причине в больницах США ежегодно умирает около 14 тысяч человек. Антибиотики убивают сильные микробы, но и оставляют слабые, которые перерождаются и превращаются в более развитые.

Отсюда выводы:

- нужно лечиться антибиотиками строго по показаниям. Обычная простуда не требует назначения антибиотиков, ведь против вирусов они бессильны.

- нельзя лечиться по старым схемам. Устойчивость бактерий постоянно растет. Можно не вылечить инфекцию, но при этом разрушить баланс нормальной микрофлоры. В результате расплодятся “неправильные” бактерии и грибы.

Список используемых источников

1. Навашкин С.М., Фомин ИП. «Рациональная антибиотикотерапия» (справоник), изд. Медицина, 1982 г.

2. Егоров Н.С. «Основы учения об антибиотиках», учеб. для студентов спец. ун-тов,4- изд перераб. и доп., М.: высш.шк. 1986 г.

3. Машковскнм М.Д. Лекарственные средства. -- М.; Медицина, 1998.

4. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999 г.

5. Кашкин П.Н.»Антибиотики», изд. Медицина, Ленинградское отделение, 1984 г.

6. Кирхнер Ю.Тонкослойная хроматография т.1.М.: «МИР» 1981 г.

7. Глущенко Н.Н. и др. Фармацевтическая химия. - М.: Академия, 2004г.

8. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Лекарственные препараты.- СПб.: Питер, 2000 г.

9. Косарев В.В. Фармакотерапия. - Самара: Медицина. - 1994 г.

10. Фармакологический словарь. / Сост. Фадеева П.М. - М.: Медицина, 2003 г.

11. Экспериментальные методы химической кинетики. / Под ред. Н.М.Эмануэля, М.Г.Кузьмина. - М.: Изд-во Моск. ун-та, 1985 г.

12. Фармацевтический журнал № 5 2003 г.

13. Фармацевт- практик №11 2004 г.

14. Журнал Провизор №2 январь 2006 г.

15. Фармацевтический анализ/ П.О.Безуглый, В.О.Грудько, С.Г.Леонова и др. - Х.: изд. НФАУ; Золотые страницы, 2001 г.

16. Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической активности/ П.С. Ныс, В.Б. Курочкина//Антибиотики и химеотерапия,- 2000 г., Т - 45.

17. Либинсон Г.С. Проблемы стандартизации антибиотиков. Устойчивость пенициллинов и цефалоспоринов в растворах// Антибиотики - 1983 г.

18. Иваницкая Л.П. Направленный поиск природных беталактамных антибиотиков//Антибиотики - 1983 г.

19. Курочкина В.Б., Нас П.С. Новые беталактамные структуры// Антибиотики и химеотерапия, 2000 г.

20. http://molbiol.ru/wiki/(жр)_Род_пеницилл_(Penicillium)

21. http://www.ngpedia.ru/id245191p4.html

22. http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0101.shtml

23. http://pharmapractice.ru/52835

24. http://pulmonolog.com/drugs/penitsilliny

25. http://slovari.yandex.ru/пенициллины/БСЭ/Пенициллины/

Приложение

Диаграмма 1

Динамика роста производства пенициллина (1943-1945 гг.)

Таблица 1

Структура рынка пенициллинов

Группа	Доля продаж,	Прирост	Доля продаж,	Прирост
препаратов	упаковка (млн.упак.)	(%)	рубли (млрд.руб.)	(%)
	2009 год	2010 год		2009 год	2010 год
Пенициллины
природные	25,2	23,0	91,3	142,8	126,2	88,4
Пенициллины
полусинтетические	62,3	57,8	92,8	4,55	5Д	112,1

Таблица 2

Физические свойства лекарственных веществ группы пенициллинов

Вещество	Внешний вид	Растворимость
		вода	этанол	другие
БП натриевая (калиевая соль)	белый или почти белый КП	очень легко	растворим	практически нерастворим в хлороформе, эфире, жирных маслах и жидком парафине
БП новокаиновая соль	белый КП	1:250	1:30	хлороформ 1:60
Бензатина БП	белый порошок	1:5000	1:65	легко в формамиде и диметилформамиде, практически нерастворим в хлороформе
ФМП	белый КП, слегка гигроскопичен	1:1700	1:7	растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире и бензоле
КЦ динатриевая соль	белый или слегка желтоватый порошок, гигроскопичен	1:1,2	1:25	растворим в метаноле, практически нерастворим в эфире, хлороформе

Таблица 3

Величины рН растворов, содержание воды и действующего вещества в субстанциях пенициллинов

Вещество	Характеристика
	Рн (концентрация, г/л)	Н2О (%)	Основное вещество, %
БП (натриевая и калиевая соли)	5,5-7,5 (100)	?1*	96,0-102,0
БП (новокаиновая соль)	5,0-7,5 (3,33)	2,8-4,2	96,0-102,0 (БП) 39,0-42,0 (новокаин)
Бензатина БП	-**	5,0-8,0	96,0-102,0 (БП) 24,0-27,0 (бензатин)
ФМП	2,4-4,0 (5,0)	?0,5*	95,0-100,5 (сумма ФМП и 4-гидроксиФМП)
КЦ (динатриевая соль)	5,5-7,5 (50)	?5,5	89,0-101,0

Примечания:

1) Определение воды проводят методом К.Фишера

2) * - потеря в массе при высушивании

3) ** - определяется кислотность или щелочность.

Размещено на Allbest.ru