Бета-лактамные антибиотики для лечении ВИЧ

ВИЧ -- вирус иммунодефицита человека, вызывающий вирусное заболевание -- ВИЧ-инфекцию, последняя стадия которой известна как синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) -- в отличие от врождённого иммунодефицита.

ВИЧ заражает прежде всего клетки иммунной системы (CD4+ Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки), а также некоторые другие типы клеток. Инфицированные ВИЧ CD4+ Т-лимфоциты постепенно гибнут. Их гибель обусловлена главным образом тремя факторами:

- непосредственным разрушением клеток вирусом;

- запрограммированной клеточной смертью;

- убийством инфицированных клеток CD8+ Т-лимфоцитами.

Постепенно субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов сокращается, в результате чего клеточный иммунитет снижается, и при достижении критического уровня количества CD4+ Т-лимфоцитов организм становится восприимчивым к оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям.

Бактериальная пневмония у ВИЧ-инфицированных наблюдается чаще, чем у остального населения, и подобно пневмоцистной пневмонии оставляет после себя рубцы в легких. Это нередко приводит к рестриктивным нарушениям дыхания, которые сохраняются годами. Бактериальная пневмония встречается и на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, однако по мере усугубления иммунодефицита ее риск возрастает. Заболевание бактериальной пневмонией значительно ухудшает долгосрочный прогноз. Поэтому бактериальная пневмония, возникающая чаще одного раза в год, считается СПИД- индикаторным заболеванием.

Наиболее часто возбудителями оказываются пневмококки и Haemophilus influenzae. На фоне ВИЧ- инфекции чаще, чем при нормальном иммунитете, высеваются Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, а на поздних стадиях, когда количество лимфоцитов CD4 не превышает 100 мкл-1, еще и Pseudomonas spp. При наличии в легких медленно увеличивающегося инфильтрата с полостью распада следует заподозрить редко встречающуюся инфекцию, вызываемую Rhodococcus equi, и легочный нокардиоз. У 10-30% больных возбудителей пневмонии бывает несколько, причем одним из них может быть Pneumocystis jiroveci, что затрудняет диагностику.

Согласно рекомендациям для больных с внебольничной пневмонией и сопутствующими заболеваниями, назначают цефалоспорин второго (например, цефуроксим) или третьего поколения (например, цефотаксим и цефтриаксон) либо комбинированный препарат аминопенициллина и ингибитора -лактамаз -- ампициллин/сульбактам или амоксициллин/клавуланат (например, Аугментин® в дозе 875/125 мг 2 раза в сутки). В местности, где повышена заболеваемость легионеллезом, к этим препаратам добавляют макролид, например Клацид в дозе 500 мг 2 раза в сутки.

Из бактериальных инфекций у больных в стадии СПИД-АК часто наблюдается диссеминированный туберкулез. Периферические лимфатические узлы поражают кожу, легкие, пищеварительные тракты, центральную нервную, а также другие органы. Это считается главной причиной смерти ВИЧ-инфицированных больных в регионах, где повышена заболеваемость туберкулезом.

Обострение эпидемиологической ситуации по туберкулезу в мире связывают со стремительным нарастанием масштабов пандемии ВИЧ-инфекции. Отсутствие надежных средств профилактики и лечения последней позволяют отнести эту проблему к одной из актуальных на современном этапе, так как высокая инфицированность микобактериями туберкулеза и быстрые распространения в этой же среде ВИЧ делают прогноз сочетанной патологии крайне неблагоприятным. В странах с высокой инфицированностью населения ВИЧ у 30-50% больных ВИЧ-инфекцией развивается туберкулез.

Туберкулез выявляется с поражением органов дыхания: инфильтративный, очаговый, фибринозно-кавернозный, кавернозный туберкулез, туберкулома.

Часто встречаются внелегочные формы туберкулеза: поражение лимфатических узлов, эксудативный плеврит, диссеминированный туберкулез, туберкулезный менингит, генерализованный.

При постановке диагноза туберкулеза и его лечения у ВИЧ-инфицированных следует учитывать, что клинические проявления туберкулеза бывают часто атипичны:

- отмечается поражение лимфатических узлов, нередко наблюдается генерализованное увеличение лимфатических узлов, нехарактерное для других форм туберкулеза;

- встречается миллиарный процесс, микобактерии могут быть выделены при культивировании крови, что никогда не бывает при обычном туберкулезе;

- при легочном процессе туберкулеза отсутствуют типичные признаки поражения легких, часто отмечается увеличение тени медиастинальных лимфатических узлов, плевральные выпоты.

Нельзя одновременно начинать лечение туберкулеза и ВИЧ-инфекции из-за наложения побочных эффектов используемых препаратов, неблагоприятных лекарственных взаимодействий.

1. Если количество лимфоцитов CD4 <200 мкл-1: начать ВААРТ с эфа-вирензом через 2-8 недель после начала противотуберкулезной терапии.

2. Количество лимфоцитов CD4 200-350 мкл-1, то решение о назна-чении ВААРТ принимается индивидуально. Если принято положительное решение о ВААРТ, ее начинают после завершения начальной фазы противотуберкулезной терапии. Применяют либо схемы, содержащие эфавиренз в дозе 600-800 мг/сут, либо ИП-содержащие схемы, одновременно заменяя в схеме противотуберкулезной терапии рифампин на рифабутин и корректируя дозы препаратов исходя из лекарственных взаимодействий.

При нокардиозе назначают: имипенем + амикацин; сульфаниламид + амикацин или миноциклин; цефтриаксон + амикацин.

Другими заболеваниями, которые могут быть следствием развития СПИДа, являются сепсис, менингит, поражение костей и суставов, абсцесс, отит и другие воспалительные процессы, вызванные бактериями родов Haemophilus и Streptococcus (включая Streptococcus pneumoniae) или другими гноеродными бактериями.

Антибактериальная терапия сепсиса определяется видом предполагаемого или установленного возбудителя. Если сепсис вызван грамотрицательными микроорганизмами, больному назначают карбенициллин (20-30 г/сут В/в капельно или струйно за 6-8 введений), по-прежнему продолжая применение гентамицина.

При стафилококковом сепсисе терапию целесообразно начинать с применения антибиотика из группы цефалоспоринов вместе с гентамицином. Гентамицин можно заменить амикацином (500 мг 2-3 раза в день) или тобрамицином (80 мг 2-3 раза в день).

У ВИЧ-инфицированных наиболее часто встречаются следующие виды стафилококковых инфекций: фурункулез, пиомиозит -- типичная гнойная инфекция мышечной ткани, вызываемая S. aureus, как правило, чувствительными к метициллину штаммами; стафилококковые инфекции, связанные с введением наркотиков инъекционным путем.

Лечение: при инфекции, вызванной метициллинчувствительными S. aureus (MSSA) используют антистафилококковые беталактамы (нафциллин, оксациллин, цефазолин, цефтриаксон); как правило, стафилококки чувствительны также к клиндамицину, фторхиноло-нам и ТМП-СМК. Внутрь назначается: цефалексин 500 мг 4 раза в сутки, диклоксациллин 500 мг 4 раза в сутки, клиндамицин 300 мг 3 раза в сутки или фторхинолон.

Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают одно из ведущих мест при лечении бактериальных инфекций. Широкий спектр микробной активности, хорошие фармакокинетические свойства, низкая токсичность, синергизм с другими антибиотиками - делают цефалоспорины препаратами выбора при многих инфекционно-воспалительных заболеваниях.

К III поколению цефалоспоринов относятся препараты, обладающие высокой активностью в отношении семейства Enterobacte-riaceae. гемофильной палочки, гонококков, менингококков, и меньше - в отношении грамположительных микроорганизмов.

Одним из представителей цефалоспоринов III-поколения является цефтриаксон (офрамакс. "Ranbaxy", Индия). Цефтриаксон имеет более широкий спектр антимикробной активности. Антибиотик обладает стабильностью по отношению к в -лактамазам и высокой проницаемостью через стенку грамотрицательных микроорганизмов.

Заключение

Проблема развития устойчивости бактерий к антибиотикам требует разработки антибактериальных препаратов с новыми механизмами действия. Белки клеточного деления могут быть кандидатами на роль мишеней для антибиотиков широкого спектра действия, так как почти все они необходимы для размножения, а, следовательно, и для существования бактериальных колоний.

Хотя эти белки являются эволюционно консервативными среди бактерий, они различаются между собой и могут иметь незначительную гомологию с белками человека, что осложняет разработку безопасных антибиотиков широкого спектра действия.

Для успешной разработки антибиотиков в будущем, помимо скринингов химических веществ, необходимо применять новые подходы, направленные на создание препаратов, действующих на известные потенциальные мишени.

Широкомасштабные скрининги библиотек химических соединений позволили обнаружить несколько кандидатных молекул-ингибиторов клеточного деления. Ими оказались соединения, блокирующие функционирование наиболее консервативных белков клеточного деления: FtsZ и FtsA.

В настоящий момент белки FtsZ и FtsA являются наиболее привлекательными мишенями для поиска антибактериальных препаратов. Так как в процессе деления клетки имеют место множественные межбелковые взаимодействия, умение оказывать влияние на эти взаимодействия может оказаться полезным для создания лекарственных препаратов.

Технологии поиска веществ, влияющих на межбелковые взаимодействия, интенсивно развиваются и некоторые из них могут оказаться эффективными в поиске новых антибиотиков. Вместе с тем, наметившийся прогресс в области адресной доставки лекарств может повысить эффективность антибактериальных препаратов в будущем.

Список литературы

1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии: в двух томах / Пер. с англ. М.: Медицина, 1989.

2. Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж. с соавт. Молекулярная биология клетки: в двух томах. М.: Мир, 1994.

3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 1997.

4. Гаузе Г.Ф. Молекулярные основы действия антибиотиков. /Пер. с англ. М.: “Мир”, 1975.

5. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высшая школа, 1986.

6. Елинов Н.П. Химическая микробиология. М.: Высшая школа, 1989.

7. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М., 1993, т.1, с.313-314.

8. Материалы научно-практической конференции “Антибактериальные препараты в практике терапевта”. СПб., 16-17 мая 2000.

9. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология. СПб.: Фолиант, 1999.

10. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Антибиотики: клиническая фармакология. Смоленск: Амипресс, 1994.

11. Яковлев В.П. Антибактериальная химиотерапия в неинфекционной клинике: новые беталактамы, монобактамы и хинолоны.//Итоги науки и техники. Москва, 1992, 201 стр.