Ревматоидный артрит

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Ревматоидный артрит -- хроническое системное заболевание соединительной ткани, при котором в результате иммуно-воспалительного процесса преимущественно поражаются периферические суставы с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений.

Заболевание характеризуется прогрессирующим течением с вовлечением в патологический процесс, в первую очередь, мелких суставов кистей и стоп, а затем других крупных и мелких суставов. В подавляющем большинстве случаев, ревматоидный артрит (РА) носит системный характер, поражая сердце, мышцы, сосуды, легкие, глаза, кожу, нервную систему и т. д.

Болезнь имеет большое социальное значение вследствие ее широкого распространения. РА составляет около 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02%. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости РА в популяции колеблется от 0,6 до 1,3%, при этом у близких родственников она достигает 3-5%. Женщины болеют значительно чаще по сравнению с мужчинами (соотношение 3:1).

Современные результаты по изучению РА свидетельствуют о том, что это весьма частое заболевание с длительной эволюцией, стабилизация которого достигается с трудом, иногда это происходит спонтанно, однако чаще всего под влиянием адекватной комплексной, строго индивидуализированной терапии.

1. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ПАТОМОРФОЛОГИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Этиология и патогенез РА

Несмотря на достаточно хорошую изученность иммунных и аутоиммунных механизмов в патогенезе РА, до настоящего времени остаются неизвестными первичные агенты, "запускающие" эти процессы Отсутствуют убедительные доказательства этиологического значения как внешних (климатические условия, травматизация, переохлаждение, характер питания, стресс), так и внутренних факторов (обмен веществ, метаболические или эндокринные нарушения и др.)

Определенная роль в развитии заболевания отводится некоторым вирусам (вирус Эпштейна - Барр, лимфотропный Т - клеточный вирус, человеческий паровирус В19) как триггерам болезни предрасположенных к ней индивидуумов. В частности, антитела к вирусу Эпштейна - Барр (ВЭБ) в высоком титре выявляются у 80% больных с РА, доказана более высокая частота инфицирования ВЭБ лимфоцитов больных РА по сравнению с клетками здоровых доноров. В эксперименте удалось вызвать развитие артрита у мышей культурой ретровирусов, выделенных из синовиальной жидкости больных РА Рассматривается точка зрения о том, что вирусная инфекция может индуцировать процесс поликлональной В - клеточной активации с последующим синтезом ревматоидных факторов плазмоцитами. Возможно, что ВЭБ играет роль вторичного агента, способствующего нарушению иммунного ответа на ряд внутренних и внешних антигенов. Вместе с тем многочисленные исследования, направленные на подтверждение контагиозности больных с РА, до настоящего времени не увенчались успехом, что не позволяет считать инфекционное происхождение РА доказанным.

Развитие заболевания связывается с генетической предрасположенностью, которая ассоциируется со вторым классом генов главного комплекса гистосовместимости HLA. Так, около 90%больных РА являются носителями HLA-DR1 или одного из трех вариантов локуса HLA-DR4 (Dw4, Dwl4 или Dwl5). При этом носительство HLA-DR4 у больных с серопозитивным РА достигает70%, в то время как в популяции его частота встречаемости не превышает 25%. Влияние этих антигенов системы HLA на развитие РА связывается с наличием в них общих аминокислотных последовательностей (глутамин - лизин), определяющих предрасположенность к заболеванию. Кроме того, имеется определенная связь между наличием локуса HLA-DR4 и тяжестью течения РА, гиперпродукцией ревматоидных факторов, нарушением функции легких и быстрым развитием эрозивных изменений в суставах.

Носительство HLA-DR3 у больных РА ассоциируется с развитием побочных реакций при применении препаратов золота и D-пеницилламина. Вместе с тем конкретные механизмы влияния антигенов главного комплекса гистосовместимости на развитие РА окончательно не расшифрованы. Известно, что эти гены сцеплены с геном иммунного ответа и реализуют свое действие через различные субпопуляции Т-лимфоцитов.

В основе патогенеза РА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В- лимфоцитов является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие каскад иммуно-воспалительных реакций.

Инициальную роль в прогрессировании суставных поражений при РА играет синовиальная оболочка, при этом синовиальные фибробласты не только индуцируют, но и поддерживают хронический воспалительный процесс в суставах. Этому способствуют как общие аутоиммунные нарушения, так и прогрессирующие локальные иммуно-воспалительные изменения увеличение в полости суставов концентрации веществ с потенциально ауто-антигенными свойствами, усиленная стимуляция ими иммунокомпетентных клеток (ИКК), вырабатывающих провоспалительные цитокины, гиперпродукция плазмоцитами иммуноглобулинов (Ig)и др. При этом активация и агрессивная пролиферация синовиальных клеток, а также суставных макрофагов модулируется различными колоние стимулирующими факторами (КСФ-ГМ, КСФ-Г), цитокинами, продуктами метаболизма арахидоновой кислоты и другими медиаторными субстанциями, которые продуцируются в том числе и костномозговыми клетками миелоидного ряда.

В результате иммунных нарушений В - лимфоциты продуцируют агрегированный IgG, обладающий способностью вступать в иммунную реакцию по типу антиген-антитело. Воспринимая измененный IgG как чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки вырабатывают антитела -- ревматоидные факторы (РФ) -- классов IgG и IgM.

При взаимодействии ревматоидных факторов и иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, которые вызывают активацию системы свертывания крови, индуцируют выработку цитокинов (интерлейкинов, фактора некроза опухолей), активируют компоненты комплемента, обладающие способностью вызывать хемотаксис и повреждение клеток. Это ведет к развитию иммуно - воспалительного процесса в тканях суставов и внутренних органах. Уже на начальных стадиях развития РА отмечается достаточно высокая аккумуляция активированных CD4 Т-лимфоцитов в синовиальной оболочке и повышенное содержание цитокинов, продуцируемых моноцитами-макрофагами и обладающих выраженной провоспалительной активностью. Одним из ключевых медиаторов иммунного ответа организма является интерлейкин-1(ИЛ-1р). Спектр его биологического действия охватывает иммуномодулирующие, провоспалительные и метаболические эффекты, активацию иммунокомпетентных клеток, индукцию других моно - и лимфокинов, воздействие на клетки костного мозга и периферической крови и др.

Доказано, что ИЛ-1 ( является пусковым сигналом для развития основных иммунных реакций при РА способствует "подготовке" поверхностных рецепторов на Т-лимфоцитах к связыванию с антигенами, увеличивая их количество и аффинность, индуцирует синтез ИЛ-2 Т-лимфоцитами с преимущественно хелперной активностью, служит также в качестве триггерного фактора для продукции других медиаторов иммунного ответа (фактор некроза опухолей а, ИЛ-3, ИЛ-6, колоние стимулирующие факторы, у - интерферон, простагландин Е и др ).

Участие ИЛ-1р в процессе антителообразования состоит как в непосредственном воздействии на плазматические клетки, таки в регуляции функциональной активности Т-лимфоцитов ИЛ-1р способствует превращению незрелых клеток предшественников в В - лимфоциты (так называемая ранняя стадия В - клеточной активации), а также подготавливает В - клетки для кооперативного взаимодействия с Т-лимфоцитами ИЛ-1р оказывает влияние и на иммунокомпетентные клетки, присутствующие в больших количествах в пораженных суставах у больных РА, стимулируя продукцию ими Ig и ревматоидных факторов (РФ). Последние, в свою очередь, по механизму обратной связи, индуцируют продукцию ИЛ-1 в мононуклеарными фагоцитами. Тем самым замыкается порочный круг патологических процессов в суставе, которые и определяют хроническое, самоподдерживающееся, прогрессирующее течение ревматоидного процесса, ведущего к развитию паннуса и деструкции костной ткани.

Другим монокином, играющим важную роль в воспалительных реакциях, является фактор некроза опухолей-а (ФНО-а). Он обладает плейотропным биологическим действием, синергичным с таковым ИЛ-1 (3, хотя и реализуются они через различные рецепторы. Способность ФНО - а стимулировать клетки соединительной ткани и синовиальной оболочки объясняет его непосредственное участие в индукции воспалительного суставного синдрома при РА. Механизм резорбции кости под действием ФНО - а связан с тем, что данный монокин не только способствует катаболизму костной ткани, но и препятствует ее восстановлению. Таким образом, ФНО - а и ИЛ -l p, стимулируя деградацию протеогликанов во внеклеточном матриксе и нарушая репаративные процессы в результате подавления синтеза ДНК, опосредуют резорбцию хрящевой ткани с последующим развитием ревматоидного паннуса и деструкции кости. Кроме того, ФНО - а индуцирует продукцию интерферонов, оказывает стимулирующее действие на нейтрофилы, усиливает пролиферацию фибробластов и продукцию простагландина Eg синовиальными клетками, что способствует их усиленной миграции в периваскулярные ткани и развитию васкулита.

Наряду с интерлейкинами, важную роль в индукции аутоиммунных нарушений у больных РА играет система интерферона (ИФН), которая помимо специфического (противовирусного) оказывает и иммуномодулирующее воздействие, проявляющееся регуляцией экспрессии генов главного комплекса гистосовместимости, модуляцией клеточной дифференцировки и созревания, а также антипролиферативным эффектом. Одним из ключевых механизмов вовлечения системы ИФН в патологический процесс при РА является блокада а-интерфероновых рецепторов на естественных киллерных клетках, что ведет к пролонгированию воспалительных реакций. Не исключается также патогенетическая роль а-ИФН в индукции гиперергических реакций со стороны эндотелия сосудов с развитием симптомокомплекса системного васкулита. Кроме того, а - и у - ИФН принимают участие в регуляции синтеза компонентов соединительной ткани, и, следовательно, оказывают непосредственное влияние на патогенетические механизмы РА.

Развитие и поддержание иммуно - воспалительного процесса при РА связано также с экспрессией адгезионных молекул на эндотелиальных клетках. Под действием различных стимулов клетки способны повышать плотность некоторых рецепторов, а также экспрессировать новые типы рецепторов.

Таким образом, основу патогенеза РА составляют иммуно - воспалительные реакции. Об этом свидетельствует ряд признаков выявление у больных различных аутоантител, ревматоидных факторов, циркулирующих в крови и фиксированных в тканях иммунных комплексов, лимфоцитов, сенсибилизированных к компонентам соединительной ткани, поликлональной активации В - лимфоцитов, нарушение продукции цитокинов, адгезионных молекул и др. Это подтверждается также снижением активности заболевания после удаления из циркуляции лимфоцитов посредством дренирования грудного лимфатического протока, высокой клинической эффективностью других иммуно - супрессивных воздействий, включая тотальное облучение лимфоидной ткани или лимфоцитаферез.

2. ПАТОМОРФОЛОГИЯ РА

Поражение синовиальной оболочки суставов при РА выявляется сравнительно рано. В начальном периоде болезни наблюдается субсиновиальный отек, инфильтрация синовиальной оболочки лимфоцитами, полиморфно - ядерными лейкоцитами, моноцитами и плазматическими клетками, пролиферация и гиперплазия сосудистой стенки капилляров и посткапиллярных венул.

По мере прогрессирования заболевания происходит гиперплазия ворсин синовии с пролиферацией синовиальных клеток, отложение фибрина на синовиальной оболочке. В ходе воспалительного процесса гипертрофированные синовиальные ворсины прикрепляются к смежному краю суставного хряща, "наползая" на его поверхность и замещая хрящ -- образуется так называемый "суставной паннус". Эрозивные изменения хряща развиваются в результате пролиферации фибробластов с последующим образованием грануляционной ткани, которая разрушает затем и подлежащую кость, обусловливая возникновение эрозий, выявляемых при рентгенологическом исследовании и являющихся характерным признаком РА. При прогрессировании заболевания "суставной паннус" трансформируется в зрелую фиброзную ткань, что ведет к развитию суставных анкилозов.

Воспаление мягких тканей суставов сопровождается их уплотнением и склерозированием, приводящим к деформации суставов, образованию подвывихов и контрактур. Воспалительный процесс затрагивает капсулу сустава и околосуставные ткани, что проявляется их отечностью и болевым синдромом. В последующем развиваются процессы фиброзирования, приводящие к нестабильности сустава и нарушению его функции.

3. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА. КЛАССИФИКАЦИЯ РА

В настоящее время используется классификация РА, представленная ниже. Следует отметить, что данная классификация является рабочей и не включает в себя все особенности заболевания, которые могут наблюдаться у конкретного больного.

Рабочая классификация РА.

Клинико-анатомическая характеристика

I. PA полиортрит, олигоартрит, моноортрит.

II. РА с системными проявлениями -- поражением ретикулоэндотелиальной системы, серозных оболочек, легких, сердца, сосудов, почек, глаз, нервной системы, амилоидозом органов, особые синдромы, псевдосептический синдром, синдром Фелти.

III. PA в сочетании с деформирующим остеоартрозом, диффузными болезнями соединительной ткани, ревматизмом.

IV. Ювенильный артрит (включая болезнь Стилло).

2. Клинико-иммунологическая характеристика:

III Высокая

Ремиссия

5. Стадия ревматоидного артрита по рентгенологическим данным:

I Околосуставной остеопороз

III Остеопороз + сужение суставной щели, множественные узуры

IV То же + костные анкилозы

6. Функциональная способность больного.

О Сохранена

I Сохранена профессиональная способность

II Утрачено профессиональная способность

III Утрачена способность к самообслуживанию

4. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА РА

Развитие заболевания может быть острым, когда больные могут указать даже точное время появления болей в суставах, или подострым, которое встречается наиболее часто. Суставному синдрому нередко предшествует продромальная стадия, которая проявляется астеническим синдромом, адинамией, снижением аппетита, субфебрильной температурой тела, ускорением СОЭ. Как правило, эти симптомы бывают спровоцированы инфекционными заболеваниями, травмой, переохлаждением, возникают после стрессовых ситуаций, тяжелых физических нагрузок и т.д. Уже в этот период может появляться утренняя скованность суставов, которая исчезает при активных движениях. Продолжительность продромального периода вариабельна -- от нескольких недель до нескольких месяцев.

Начальный период РА манифестируется суставным синдромом. Больные предъявляют жалобы на боли в мелких суставах кистей и стоп, наиболее интенсивные в утренние часы и проходящие к вечеру. Воспалительному изменению суставов иногда предшествуют периодические мышечные боли, боли невралгического характера, умеренные артралгии, бурситы и тендовагиниты. Следует отметить, что симптоматика начального периода заболевания не всегда патогномонична, что создает определенные трудности при постановке диагноза даже для опытного клинициста.

Поражение суставов в начальной стадии РА может быть нестойким и проходить самостоятельно без применения специфического лечения. Однако уже через некоторое время воспалительный процесс распространяется и развивается множественное поражение суставов, боли становятся более сильными, требующими назначения адекватной противоревматической терапии.

Типичным для РА является симметричное поражение пястнофаланговых, межфаланговых проксимальных и II - V плюснефаланговых суставов. В дальнейшем в патологический процесс вовлекаются лучезапястные, коленные, плечевые, тазобедренные, локтевые, голеностопные суставы, суставы предплюсны, шейный отдел позвоночника, иногда височно-нижнечелюстной сустав. В начальной стадии заболевания боли возникают лишь при движениях, однако по мере его прогрессирования появляются спонтанные боли и в покое. Характерно ночное усиление болей, а также появление мышечных судорог, парестезии и метеочувствительности.

Развивается припухлость и покраснение кожи над пораженными суставами, скованность движений и, как следствие, нарушение функции суставов. Припухание суставов происходит симметрично в результате пролиферации синовиальной оболочки и уплотнения суставной капсулы, а также экссудативной реакции с развитием отека околосуставных тканей, приобретающих тестоватую консистенцию. Как правило, в процесс вовлекаются сухожилия, суставные сумки, мышцы и кости. Характерно развитие атрофии мышц на дорзальной поверхности кисти.

Утренняя скованность -- один из основных симптомов РА. Вынужденное ограничение движений является защитной реакцией организма в ответ на боли в суставах. Их усиление связывается также с развитием мышечных контрактур. Утренняя скованность является диагностически значимой, если ее продолжительность составляет более одного часа. Одной из причин развития утренней скованности является нарушение нормального ритма выработки гормонов надпочечников со смещением пика их продукции на более поздний период суток, а также аккумуляция цитокинов в отечной жидкости воспаленных суставов во время сна*.(" Ревматические болезни / Руководство для врачей / Под ред. В. А. Насоновой, Н В Бунчука -- М Медицина, 1997 -- 520 с )

У больных с РА наблюдается ограничение активных и пассивных движений в пораженных суставах как проявление защитной реакции в связи с болевым синдромом, а также в результате развивающихся мышечных контрактур. Прогрессирующее воспаление суставов приводит к значительному ограничению их подвижности с развитием суставных девиаций, деформаций и анкилозов.

Суставные девиации возникают в результате образования угла между двумя смежными костями. Это происходит вследствие развития подвывихов и продолжительной контрактуры отдельных мышечных групп, которые со временем приобретают необратимый характер. Наиболее характерно для больных РА развитие ульнарной девиации -- отклонение пальцев кистей в сторону локтевой кости ("плавник моржа").

Суставные деформации появляются в результате распространения воспалительного процесса на суставной хрящ и костные сегменты, а также развития контрактур близлежащих мышц. Из-за растяжения суставной капсулы и связок развиваются подвывихи суставов.

Анкилозы образуются в результате разрушения хряща, замещаемого вначале соединительной тканью (фиброзный анкилоз), а затем -- костной тканью, окончательно фиксирующей суставные элементы. Развивающиеся анкилозы существенно ограничивают подвижность больного и приводят к развитию выраженной функциональной недостаточности суставов.

Для развернутой стадии РА характерны некоторые типичные деформации:

-- деформация пальцев типа "лебединая шея" -- переразгибание проксимального межфалангового сустава и сгибательная контрактура дистального межфалангового сустава; при фиксации этого положения возникают выраженные функциональные нарушения, так как больной не может сжать пальцы в кулак;

-- "паукообразная" кисть -- больной не может ладонью коснуться поверхности стола из-за невозможности разогнуть пальцы;

-- деформация типа "пуговичной петли" -- сгибательная контрактура проксимального межфалангового сустава с одновременным переразгибанием дистального межфалангового сустава;

-- вальгусная (варусная) деформация коленных суставов. Развивающиеся изменения суставов кисти приводят к существенному нарушению ее функции. Больные не могут выполнять обычные движения -- поднять чайник, удержать чашку, ложку, самостоятельно одеться и т.д. Этому способствует также развитие теносиновитов разгибателя пальцев на тыле кисти и длинного разгибателя большого пальца. Кроме того, на сухожилиях могут формироваться ревматоидные узелки, вызывающие сильные боли при сгибании пальцев. Теносиновит кисти может сопровождаться синдромом запястного канала с признаками компрессионной нейропатии. Нарушает функцию кисти и формирующаяся контрактура большого пальца.

Воспалительное поражение локтевого сустава приводит к ограничению движений с последующим образованием контрактуры в положении полусгибания, полупронации и ущемлением локтевого нерва с парестезией зоны иннервации.

Для поражения плечевого сустава характерна его припухлость, болезненность при пальпации, активных и пассивных движениях, нарушение подвижности с последующим развитием мышечной атрофии. В воспалительный процесс вовлекается не только синовиальная оболочка сустава, но и дистальная треть ключицы с развитием бурсита, синовиальные влагалища и мышцы плечевого пояса, шеи и грудной клетки. Хроническое воспаление является причиной переднего подвывиха плечевой кости из-за развивающейся слабости суставной сумки.

Тазобедренный сустав при РА вовлекается в патологический процесс сравнительно редко. Его поражение проявляется болевым синдромом с иррадиацией в паховую или нижние отделы ягодичной области и ограничением внутренней ротации конечности. Наблюдается тенденция к фиксации бедра в положении полуфлексии. Развивающийся в некоторых случаях асептический некроз головки бедренной кости с последующей протрузией вертлужной впадины резко ограничивает движения в тазобедренном суставе. Адекватным лечением в таком случае является эндопротезирование сустава.

Воспаление коленных суставов характеризуется их припухлостью из-за развившегося синовита и болезненностью при выполнении активных и пассивных движений. Развивается дефигурация суставов, при пальпации определяется баллотирование надколенника. За счет высокого внутрисуставного давления нередко образуются выпячивания заднего заворота суставной сумки в подколенную ямку (киста Бейкера). Для облегчения болей пациенты стараются держать нижние конечности в состоянии сгибания, что приводит с течением времени к появлению сгибательной контрактуры, а затем и анкилоза коленных суставов (рис. 3). Нередко формируется вальгусная (варусная) деформация коленных суставов.

Суставы стоп, как и кистей, вовлекаются в патологический процесс достаточно рано, что проявляется как типичной клинической симптоматикой, так и ранними изменениями на рентгенограммах. Более характерно поражение плюсне - фаланговых суставов II-IV пальцев с последующим развитием их дефигурациии деформации стопы за счет множественных подвывихов и анкилозов (фото 3). У больных также часто формируется halluxvalgus. Поражение голеностопного сустава проявляется его болезненностью и отеком в области лодыжек.

Поражение суставов позвоночника, как правило, не сопровождается их анкилозированием, но характеризуется болезненностью, особенно в шейном отделе, и развитием ригидности. Иногда наблюдаются подвывихи атлантоосевого сустава, еще реже -- признаки компрессии спинного мозга.

Височно-нижнечелюстные суставы особенно часто поражаются в детском возрасте, но могут вовлекаться в патологический процесс и у взрослых. Это приводит к значительным трудностям при открывании рта, а также является причиной ретрогнации, что придает лицу больных "птицеобразный" вид.

Крестцово-подвздошные сочленения при РА поражаются крайне редко, при этом не наблюдается их анкилозирования, как это бывает при болезни Бехтерева и реактивных артритах.

Таким образом, в клинической картине болезни доминирует поражение суставов, однако при тщательном исследовании почти всегда выявляются поражения и других органов (почек, легких, сердца, системы гемопоэза и т.д.). В отдельных случаях диагностировать эти нарушения трудно, однако обследование большого числа больных свидетельствует о том, что их частота при РА достаточно высокая.

5. ВНЕСУСТАВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ РА

РА многие клиницисты называют "ревматоидным заболеванием", подчеркивая тем самым системный характер поражения. Уже с первых недель заболевания у больных РА наблюдается снижение массы тела, достигающее 10-20 кг за 4-6 месяцев, иногда вплоть до развития кахексии. Характерно повышение температуры тела, сопровождающееся повышенной утомляемостью, адинамией, общим недомоганием. Лихорадка, появляющаяся уже в начальном периоде заболевания, беспокоит чаще во второй половине дня и вечером. Ее продолжительность колеблется от двух-трех недель до нескольких месяцев. Выраженность температурной реакции вариабельна -- от субфебрильных цифр до 39-40° С при псевдосептическом варианте заболевания. Повышение температуры тела связывают с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО - ос) и простагландинов моноцитами-макрофагами. При повышении температуры тела наблюдается тахикардия и лабильность пульса.

Для РА характерно поражение мышц, проявляющееся в начальной стадии заболевания миалгиями, затем развивается миозит с очагами некроза и атрофия мышц. Причин развития мышечной атрофии несколько, во-первых, это мобилизация пораженных сегментов конечностей из-за выраженной болезненности и, во-вторых, влияние провоспалительных цитокинов, вызывающих миолиз. Доказана прямая корреляционная зависимость между степенью мышечной атрофии, активностью и тяжестью ревматоидного воспаления. Сочетание атрофии межостных мышц, мышц тенара и гипотенара с припухлостью пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов, суставов запястья характеризуется как "ревматоидная кисть".

Поражение кожи при РА проявляется нарушениями трофики (сухость и истончение кожных покровов), подкожными кровоизлияниями и мелкоочаговым некрозом вследствие развивающегося васкулита. Характерны ладонные и подошвенные капилляриты, инфаркты кожи в области ногтевых пластинок (дигитальный артериит), геморрагические высыпания в области голеней, livedoreticularis. Вазомоторные нарушения, проявляющиеся снижением температуры и цианозом кожи кистей и стоп, обнаруживают у 40-70%больных РА. Нередко развиваются вазомоторные кризы по типу синдрома Рейно.

Для РА характерно появление ревматоидных узелков -- безболезненных округлых плотных образований от 2-3 мм до2-3 см в диаметре, которые выявляются в 2-30% случае заболевания. Они располагаются преимущественно подкожно на разгибательной стороне суставов пальцев кистей, локтевых суставов и предплечьях, возможна и другая локализация (фото 5-7).Ревматоидные узелки не примыкают к глубинным слоям дермы, они безболезненные, подвижные, иногда спаянные с апоневрозоми и костью. Их необходимо дифференцировать от подагрических тофусов, периостных узелков при деформирующем остеоартрозе, ксантоматозных узелков.

Наличие ревматоидных узелков ассоциируется с высокими титрами ревматоидных факторов в сыворотке крови. Их размер со временем меняется, в период ремиссии они могут полностью исчезать. Появление ревматоидных узелков в начальной стадии РА является неблагоприятным прогностическим признаком.

Ревматоидный васкулит встречается у 8-20% больных с РА, преимущественно мужчин. Активность васкулита ассоциируется с обострением ревматоидного воспаления и существенно отягощает течение основного заболевания. Характерны кожные проявления(множественные экхимозы, полиморфная сыпь) (фото 8), носовые и маточные кровотечения, поражение внутренних органов с развитием абдоминального синдрома (мезентериальный тромбоз, инфаркт кишечника и др ), в некоторых случаях возможно бессимптомное течение. Для ранней диагностики васкулита необходимо выполнение биопсии кожно-мышечного лоскута с последующим гистологическим исследованием материала.

Периферическая лимфаденопатия диагностируется у 40-60%больных РА. Наиболее часто поражаются передне - и заднешейные, подчелюстные, под- и надключичные, подмышечные и паховые лимфатические узлы, при этом выраженность лимфоаденопатии зависит от активности иммуновоспалительного процесса. Лимфатические узлы, умеренной плотности, безболезненные, не спаянные с кожей, легко смещаемые, их размеры составляют от 1 до 3 см. При изменении характера лимфоаденопатии (увеличение в размерах лимфоузлов, изменение их плотности, генерализация процесса) необходимо проводить дифференциальную диагностику с системными заболеваниями крови, для которых характерно увеличение периферических лимфатических узлов (неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, хронический лимфолейкоз и др.). Такие больные нуждаются в проведении стационарного обследо-вания с выполнением операционной биопсии увеличенного лимфоузла с последующим цитологическим и гистологическим исследованием биопсийного материала.

Спленомегалия наблюдается примерно у 25-30% больных с РА, при этом наиболее объективные данные можно получить при ультразвуковом исследовании селезенки. Положительный симптом Рагозы у больных РА при наличии анемии всегда требует исключения аутоиммунного гемолитического синдрома, который развивается на фоне высокой активности заболевания и носит вторичный характер.

Анемический синдром Анемия у больных РА встречается достаточно часто (почти у 50% пациентов), при этом в большинстве случаев речь идет о так называемой "анемии хронического воспаления" (АХВ) Патогенез ее полиэтиологичный. Одной из причин развития АХВ у больных РА является ингибирование функциональной активности клеток-предшественников эритропоэза, в результате чего снижается их пролиферативный потенциал, нарушаются процессы дифференцировки и синтеза гема. До настоящего времени не ясно, действуют ли ингибиторы гемопоэза непосредственно на полипотентную стволовую кроветворную клетку, или их влияние направлено на пролиферирующие клетки-предшественники эритроидного ряда.

Второй важный фактор в развитии анемии -- нарушение обмена и утилизации железа. У больных РА выявляется снижение поглощения железа и уменьшение связывания трансферрина эритробластами, а также нарушение обмена железа, связанное сего задержкой в органах и клетках ретикуло - эндотелиальной системы и замедленным поступлением в костный мозг -- так называемый "функциональный" дефицит железа.

Снижение продукции эндогенного эритропоэтина и недостаточная способность костного мозга к повышенной продукции эритроцитов также является одним из патогенетических факторов АХВ при РА. Еще одной причиной анемического синдрома при РА может быть укорочение периода жизни клеток эритроидного ряда.

Поражения легких¹ при РА развиваются у 30-50% больных, причем в 10% случаев эти поражения являются причиной летального исхода. К основным формам поражений легких при РА относятся плеврит, хронический интерстициальный пневмонит, ревматоидные узелки и легочный васкулит. Для всех этих проявлений характерна скудность клинических проявлений и большие трудности при проведении дифференциальной диагностики с сопутствующими заболеваниями органов дыхания.

Плеврит -- наиболее частый вид поражения легких у больных с РА (на аутопсии выявляется в 40-70% случаев). Сухой плеврит возникает значительно чаще экссудативного, однако в связи со стертой клинической симптоматикой в большинстве случаев обнаруживается лишь посмертно. Экссудативный плеврит прижизненно выявляется у 2-8% пациентов, причем у мужчин в 4 раза чаще, чем у женщин. Классическая клиническая картина обычно отсутствует и плевральный выпот чаще всего диагностируют при рентгенографии органов грудной клетки. Экссудативный плеврит обычно наблюдается при активном течении РА, но в 25% случаев предшествует развитию или возникает одновременно с основным заболеванием. При появлении плеврального выпота у больных с РА необходимо проводить дифференциальный диагноз с туберкулезом, солидными опухолями, реже -- с транссудатом при сердечной или почечной недостаточности.

Помощь в верификации характера плеврита могут оказать результаты исследования экссудата (повышенное количество лимфоцитов и нейтрофилов в цитограмме, снижение содержания С 3-компонента комплемента, высокая концентрация иммунных комплексов и ревматоидного фактора), однако патогномоничные признаки специфического для РА поражения плевры отсутствуют. По нашим данным, основанным на обследовании более 200 больных РА, частота развития плеврита составила 9,5% сухой плеврит -- 8,1%, экссудативный -- 1,4%), причем клинические проявления плеврита во всех случаях были купированы проводимой патогенетической терапией основного заболевания.

Хронический интерстициальный пневмонит (альвеолит) у больных РА -- основная причина летальных исходов, связанных с поражением легких. Альвеолит при РА является частным вариантом диссеминированных поражений легких -- интерстициальных процессов, характеризующихся прогрессирующим фиброзом и нарушением диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану. В эту группу входят фиброзирующие альвеолиты (идиопатический, экзогенный аллергический, токсический, при ревматических заболеваниях), гранулематозы, васкулиты, болезни накопления и легочные диссеминации опухолевой природы.

Клинически хронический интерстициальный пневмонит проявляется у 4-5% больных РА и характеризуется клинической картиной, аналогичной идиопатическому фиброзирующему альвеолиту (синдром Хаммана - Рича): прогрессирующая одышка, крепитация в базальных отделах легких, гипоксемия, двусторонние интерстициальные или инфильтративные изменения на рентгенограмме легких. Лечение альвеолита, диагностированного на этой стадии, малоэффективно (медиана выживаемости больных не превышает 3 лет). В этой связи на протяжении последних 15-20 лет проводились интенсивные поиски методов доклинической диагностики этой формы заболевания легких. Установлено, что наиболее точными являются исследование диффузионной способности легких, цитограммы бронхоальвеолярного лаважа и компьютерная томография легких. Частота выявления хронического интерстициального пневмонита с использованием этих методов исследования составляет 30-60%, однако в подавляющем большинстве случаев альвеолит течет субклинически и не прогрессирует.

При наличии признаков прогрессирования альвеолита, подтвержденных инструментальными методами, встречающихся в среднем у 5% пациентов, до развития клинической симптоматики показано лечение преднизолоном в дозе 45-60 мг/сутки, при неэффективности глюкокортикоидов используются цитостатики, циклоспорин А и экстракорпоральные методы детоксикации. По нашим данным, основанным на исследовании диффузионной способности легких, цитограмм бронхоальвеолярного лаважа и компьютерной томографии легких с высокой разрешающей способностью, частота развития альвеолита у больных РА составила 49,1%.

При наблюдении в течение 2-х лет лишь у 2 из 27 пациентов потребовалось назначение глюкокортикоидов, у одного больного дополнительно использовался циклофосфан. В обоих случаях достигнута регрессия альвеолита, сохраняющаяся более года и подтвержденная инструментально. У остальных 25 пациентов альвеолит отличался стабильным течением или регрессировал на фоне лечения РА.

Ревматоидные узелки, наиболее частый внесуставной признак РА, могут встречаться и в легочной ткани. Размеры узелков колеблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Обычно узелки обнаруживаются случайно при плановой рентгенографии органов грудной клетки; при выполнении компьютерной томографии с высокой разрешающей способностью частота их выявления существенно увеличивается. У большинства больных с РА ревматоидные узелки подвергаются обратному развитию независимо от лечения, реже фиброзируются, крайне редко -- разрушаются с образованием каверн. В последнем случае могут развиваться серьезные осложнения (бронхоплевральная фистула, пневмоторакс, абсцесс легкого). При обнаружении ревматоидных узелков в легких необходимо проводить дифференциальный диагноз с инфекционными заболеваниями, а также первичными или метастатическими опухолями легких. Частным вариантом этого вида поражений легких является синдром Каплана (ревматоидный пневмокониоз -- мелкие рассеянные очаги затенения легочного поля), асбестоз, силикоз и др.

У части больных РА наблюдается развитие легочного васкулита, в основе которого лежит иммунокомплексное поражение сосудов легких с нарушением микроциркуляции. При прогрессировании васкулита появляются признаки легочной гипертензии, резко ухудшающие прогноз заболевания (медиана выживаемости больных составляет 23 года). Применяемые в настоящее время методы лечения (комплексное использование глюкокортикоидов, цитостатиков и прямых антикоагулянтов) в этом случае малоэффективны.

У больных РА могут развиваться и другие виды поражений легких. В частности, на фоне возросшей лечебной активности, прежде всего связанной с длительным применением метотрексата и других цитостатических средств, наблюдается увеличение случаев развития острых пневмоний, а также повышается риск развития неходжкинских лимфом с поражением легочной ткани.

Относительно сочетания РА и рака легких единая точка зрения отсутствует. В редких случаях при РА встречаются альвеолярные геморрагии, амилоидоз легких, фиброз верхней доли легкого и снижение экскурсий грудной клетки при распространенном поражении косто-стернальных или костовертебральных сочленений.

Поражение сердца у больных РА встречается в 22,68% случаев, однако при жизни больных оно диагностируется редко, чаще это патологоанатомические находки. Характерно развитие миокардита, выпотного (адгезивного) перикардита, гранулематозного эндокардита и аортита. Типично образование ревматоидных узелков в миокарде, нередко сочетающихся с интерстициальной лимфатической инфильтрацией.

К проявлениям ревматоидного кардита относят жалобы на умеренные боли в области сердца, увеличение его границ, ослабление I тона на верхушке и отчетливый систолический шум, выслушиваемый при аускультации сердца. На ЭКГ диагностируется синусовая тахикардия, признаки дистрофии миокарда, иногда замедление атриовентрикулярной проводимости. При РА возможно также развитие панкардита, который отличается от ревматического меньшей выраженностью и редким поражением клапанного аппарата сердца.

Поражения почек у больных РА встречается в 1025%случаев, при этом различают поражения почек, непосредственно связанные с основным заболеванием (гломерулонефрит, амилоидоз), и ятрогенные, обусловленные проводимой противоревматической терапией (так называемая "лекарственная" почка). При РА наиболее часто диагностируется мезангиальнопролиферативный (около 60% случаев), реже -- мембранозный вариант гломерулонефрита; они сочетаются с высокой активностью иммуно - воспалительного процесса и наиболее часто проявляются изолированным мочевым синдромом. При снижении активности заболевания РА нередко нормализуются и показатели мочи, однако в некоторых случаях возможно развитие полного или неполного нефротического синдрома, проявляющегося массивной протеинурией -- (более 3,5 г/сутки), гипо и диспротеинемией, гиперхолестеринемией, липидурией, с выраженными отеками и артериальной гипертензией. Прогрессирующее поражение почек может приводить к формированию хронической почечной недостаточности и уремии.

У больных с длительностью РА более 7-10 лет возможно развитие амилоидоза почек, для которого характерна стойкая протеинурия (потеря белка составляет до 23 г/сут), цилиндрурия и периферические отеки. Диагноз верифицируется на основании гистологического исследования нефробиоптата. Это самый прогностически неблагоприятный вариант поражения почек, так как средняя продолжительность жизни таких больных составляет 24 года. Летальный исход наступает в результате осложнений хронической почечной недостаточности.

Нарушения желудочно-кишечного тракта наблюдаются более чем у 50% больных РА. В основном они связаны с побочным действием лекарственных препаратов -- нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов и цитостатиков. Больные жалуются на снижение аппетита, тошноту, тяжесть в эпигастральной области, метеоризм. Возможно развитие острой язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечного кровотечения. Иногда диагностируется катаральный или атрофический проктосигмоидит, хронический колит, возможно отложения амилоида в слизистой оболочке прямой кишки.

Поражение глаз при РА проявляется иритом, иридоциклитом, эписклеритом и склеритом. Наиболее часто (около 3,5% случаев) диагностируется иридоциклит. Ирит более характерен для ювенильного РА, но может встречаться и у взрослых. Начало процесса, как правило, острое, затем он может принимать затяжное течение, нередко осложняется развитием синехий. Эписклерит сопровождается умеренными болями, сегментарным покраснением переднего отрезка глаза; при склерите возникают сильнейшие боли, развивается гиперемия склер, возможна потеря зрения. При сочетании РА с синдромом Шегрена развивается сухой кератоконъюнктивит.

Поражение нервной системы при РА проявляется в виде периферической полиневропатии, в основе патогенеза которой лежит патология vasa nervorum. У больных развиваются парестезии, чувство жжения в области нижних и верхних конечностей, снижается тактильная и болевая чувствительность, появляются двигательные расстройства. При активном течении РА иногда наблюдаются симптомы полиневрита с сильными болями в конечностях, чувствительными или двигательными нарушениями, атрофией мышц. Возможны нарушения вегетативной нервной системы, проявляющиеся гипер или гипотермией, повышенным потоотделением, трофическими расстройствами.

У больных с РА нередко развиваются различные эндокринные нарушения, наиболее частым из которых является аутоиммунный тиреоидит. Характерными клиническими симптомами являются припухлость и болезненность при пальпации области щитовидной железы, а также положительная реакция Бойдена (появление антител к ткани щитовидной железы).

6. ТЕЧЕНИЕ РА

Прогнозировать характер течения болезни в каждом конкретном случае достаточно сложно. Развитие РА растягивается на большой период времени с обострениями и ремиссиями, иногда спонтанными, длительностью от 2--3 месяцев до многих лет.

В начальном периоде РА обычно развивается подостро (в 75-90%случаев), но может быть и острое начало, проявляющееся, как правило, суставным синдромом. Полиартрит может развиваться остро или постепенно, сопровождаясь артралгиями, припухлостью суставов и утренней скованностью движений. Отмечается значительная вариабельность скорости развития и распространения изменений в суставах -- от медленного прогрессирования в течение многих месяцев и лет до быстропрогрессирующего течения с потерей трудоспособности в течение нескольких месяцев.

Нередко у больных с острым началом заболевания активность патологического процесса снижается и в течение многих лет остается невысокой, тогда как у людей с вялотекущим РА в дальнейшем может наблюдаться постоянное прогрессирование болезни с развитием висцеральных поражений. Оценка степени прогрессирования РА представлена ниже.

Оценка степени прогрессирования РА (по М. Г. Астапенко).

Отсутствует: Нет вовлечения в процесс новых суставов и нарастания дефигурации. Рентгенологическая стадия и функциональная недостаточность суставов та же.

Умеренное: Вовлечение в патологический процесс 12-х новых суставов, небольшое увеличение дефигурации, нарастание рентгенологических изменений в пределах той же стадии или увеличение ее на одну ступень, функциональная недостаточность суставов та же или выше на одну ступень.

Выраженное: Вовлечение в патологический процесс 3-х и более новых суставов, заметное увеличение дефигурации ранее пораженных суставов, увеличение рентгенологической стадии заболевания на две и более ступени и функциональной недостаточности суставов на одну две ступени.

Спонтанные клинико-лабораторные ремиссии РА встречаются чрезвычайно редко. В настоящее время выделяют следующие критерии клинической ремиссии ревматоидного артрита:

-- продолжительность утренней скованности движений до30 мин;

-- удовлетворительное общее самочувствие больного;

-- отсутствие болей в суставах при активных и пассивных движениях;

-- отсутствие синовита;

-- отсутствие воспалительных изменений околосуставных мягких тканей и сухожильных влагалищ;

-- СОЭ не более 30 мм/ч ( для женщин) и 20 мм/ч (для мужчин).

Четыре или более из вышеперечисленных критериев должны сохраняться в течение 2х и более месяцев.

7. ОСЛОЖНЕНИЯ РА

Большинство осложнений РА связано, как правило, с проводимой патогенетической терапией заболевания. Вместе с тему больных РА возможно развитие вторичного амилоидоза, остеопороза (остеопенического синдрома) и гематологических нарушений, существенно влияющих как на качество, так и на продолжительность жизни больных.

Вторичный амилоидоз встречается у 5 - 10% больных с РА, преимущественно при длительном торпидном течении болезни с высокой активностью и выраженных деструктивных изменениях в суставах. Отложение амилоида в почках клинически проявляется постепенно развивающейся протеинурией (до 3 г/л и более) сформированием полного нефротического синдрома и хронической почечной недостаточности. Амилоид может откладываться и в желудочно - кишечном тракте, что клинически проявляется синдромом нарушения всасывания, упорными поносами, снижением массы тела, нарушением белкового, жирового и углеводного обменов, развитием гиповитаминоза, железодефицитной анемии, гепато - и спленомегалии и др. Пункционная биопсия почек, а также биопсия слизистой оболочки прямой кишки и десен играет доминирующую роль при диагностике вторичного амилоидоза, выявляемость которого у больных РА в последнее время значительно увеличилась.

Остеопенический синдром при РА встречается достаточно часто. Снижение костной массы у этих пациентов обусловлено, в первую очередь, развитием хронического иммуновоспалительного процесса, в индукции которого принимают непосредственное участие провоспалительные цитокины (ИЛ - l p, ФНОа, ИЛ3, ИЛ 6,ИЛ11 и др.), ускоряющие костную резорбцию за счет стимуляции остеокластогенеза. С этим механизмом связывают развитие локального (околосуставного) остеопороза, однако не исключается и системное действие интерлейкинов на костную ткань, что подтверждает существование обратной корреляционной зависимости между минеральной плотностью кости и показателями активности воспалительного процесса (величиной СОЭ, концентрацией СРБ, сиаловых кислот и фибриногена). Потере костной массы способствует и поражение локомоторного аппарата у больных РА, приводящее к ограничению общей физической и двигательной активности.

Изучение метаболизма костной ткани по биохимическим маркерам образования кости и ее рассасывания показало, что РА ассоциируется в первую очередь с повышенной костной резорбцией; процесс образования кости, как правило, не нарушен.

Развитию остеопороза у больных РА способствует также широкое использование базисных цитостатических препаратов(метотрексата), циклоспорина А (сандиммуна) и глюкокортикоидов (преднизолона), негативно влияющих на процессы костного ремоделирования. В частности, основное действие глюкокортикоидов (ГКС) на костную ткань реализуется посредством изменения кальциевого баланса, нарушения регуляции половых гормонов и ингибирования процессов формирования костной ткани. Установлено, что ГКС нарушают абсорбцию как кальция, так и фосфора в кишечнике, причем этот механизм, вероятно, не связан с метаболизмом витамина D. При этом увеличивается экскреции кальция с мочой за счет прямого действия ГКС на процессы канальциевой реабсорбции. Уменьшение всасывания кальция и повышение его экскреции приводит к формированию отрицательного кальциевого баланса, что способствует развитию вторичного гиперпаратиреоидизма и усилению резорбции костной ткани.

Важно отметить, что ГКС угнетают секрецию половых гормонов или гипофизарных гонадотропинов. Так, снижение секреции лютеинизирующего гормона ведет к уменьшению концентрации в крови эстрогенов у женщин и тестостерона у мужчин, способствуя развитию дефицита гормонов, обладающих выраженными анаболическими свойствами (эстрадиола, эстрона, андростедиона, прогестерона), что безусловно отражается на процессе формирования костной ткани. ГКС ингибируют пролиферацию остеобластов, нарушая синтез коллагена I типа и неколлагеновых белков, а также взаимодействие остеобластов с костным матриксом, что также способствует формированию остеопороза.

Применение ГКС в комплексной терапии РА является одним из основных факторов развития системного остеопороза. С другой стороны, глюкокортикоиды являются наиболее мощными противовоспалительными препаратами, эффективно и достаточно быстро подавляющими активность иммуно - воспалительного процесса у больных РА, что способствует восстановлению адекватной двигательной активности у пациентов, и, тем самым, предотвращает прогрессирование остеопороза.

Гематологические нарушения, встречающиеся у больных с РА, разнообразны, при этом наиболее тяжелыми являются цитопенический синдром и гипоплазия (аплазия) костного мозга. Этиология и патогенез этих синдромов до настоящего времени изучены недостаточно, в связи с чем диагностический процесс нередко затягивается, а применяемые лечебные программы зачастую оказываются недостаточно эффективными.

Тот факт, что изменения в периферической крови и костном мозге часто развиваются у больных РА, синдромом Шегрена и другими ревматическими заболеваниями, указывает на возможную генетическую предрасположенность, связанную с определенными антигенами гистосовместимости системы HLA. В то же время они могут быть и результатом хронической аутоиммунной стимуляции кроветворной системы.

Не исключается вирусная этиология аплазий, развивающихся у больных РА. Это подтверждается рядом клинических наблюдений больных РА с острой парвовирусной В19 инфекцией, сопровождающейся лихорадкой, лейкопенией, анемией, гемолитическим синдромом и красноклеточной аплазией костного мозга. Выздоровление пациентов сопровождалось появлением в сыворотке крови антител к парвовирусу В19 и исчезновением виремии, определяемой с помощью полимеразной цепной реакции.

8. СОЧЕТАНИЕ РА ОНКОГЕМАТОлОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В последнее время все больше появляется данных о возможности сочетания РА и злокачественных гематологических заболеваний -- неходжкинских лимфом, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, острых лейкозов и др. Актуальность этого вопроса связана с тем, что на сегодняшний день нет единого мнения о многих аспектах таких сочетаний (факторах риска их развития, прогностической значимости некоторых клинико - лабораторных показателей, оптимальных методах диагностики, последовательности лечебных мероприятий и др.).