Геморрагические диатезы

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

РЕФЕРАТ

На тему:

«Геморрагические диатезы»

МИНСК, 2008

Геморрагические диатезы (ГД) - это гетерогенная группа заболеваний, сопровождающихся кровоточивостью.

Гемостаз - совокупность механизмов, обеспечивающих целостность сосудистого русла и реологию крови. Это механизм борьбы с кровоточивостью.

• 1. Временный гемостаз:

­ сосудистый;

­ тромбоцитарный (его достаточно на уровне микроциркуляторного русла);

­ коагуляционный.

• 2. Постоянный гемостаз:

­ ретракция сгустка;

­ реканализация сосуда.

Основные группы ГД:

• обусловленные поражением сосудистой стенки [геморрагический васкулит];

• обусловленные нарушением тромбоцитарного звена [тромбоцитопеническая пурпура];

• обусловленные нарушением свертываемости крови [коагулопатии].

1. ГД, обусловленные поражением сосудистой стенки

Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) - это васкулит с IgA-депозитами, поражающими мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы). Характерно вовлечение кожи, кишечника, клубочков почек и суставов.

Эпидемиология:

• ГВ занимает 1 место среди СВ;

• чаще болеют люди молодого возраста (до 20 лет) и дети;

• М : Ж = 1 : 1.

Этиология:

• лекарственная аллергия;

• применение сывороток и вакцин;

• укусы насекомых;

• холодовая аллергия;

• пищевая идиосинкразия (молоко, яйца, земляника).

N.B.: Инфекция - разрешающий, а не причинный фактор.

Патогенез:

• основной механизм - образование ЦИК (чаще с IgA), отложение их в микрососудах кожи и внутренних органов;

• наиболее тяжелые морфологические изменения - в артериолах, капиллярах, венулах; это сопровождается деструктивными и деструктивно-продуктивными микроваскулитами с множественными микротромбозами;

• с увеличением проницаемости сосудистой стенки из сосудов выходят плазменные белки и эритроциты.

Клиника:

• начало острое, чаще внезапное, хотя может быть и постепенным;

• поражение кожи:

­ кожные геморрагии - ведущий клинический синдром (присутствует у всех больных);

­ геморрагические пятна размерами 2-3 мм, легко определяются визуально и пальпацией;

­ появление пятен сопровождается зудом;

­ сыпь имеет наклонность к слиянию, симметрична, чаще расположена на разгибательной поверхности верхних и нижних конечностей, на ягодицах, редко - на туловище; слизистые практически не поражаются;

­ в связи с наклонностью к рецидивам могут быть и старые, и свежие элементы (картина пестрого вида);

­ сливная пурпура может приводить к образованию геморрагических пузырей, которые затем вскрываются с образованием глубоких эрозий и язв;

• поражение суставов:

­ встречается у 2/3 больных;

­ от артралгий до артритов;

­ чаще поражаются коленный и голеностопный суставы с периартикулярным отеком, без костных изменений;

­ температура - до 38-39°С;

• абдоминальный синдром:

­ более чем у 50% больных;

­ возникает в связи с отеком и геморрагиями в стенку кишки, брыжейку, брюшину;

­ чаще поражаются начальный и конечный отделы тонкой кишки, реже - геморрагические и язвенно-некротические изменения в толстой кишке; бывают поражения в желудке и пищеводе;

­ клинически: боль в животе по типу кишечной колики, локализующаяся в мезогастрии, схваткообразная, от суток до 10 суток, бывают тошнота и рвота (до кровавой);

­ может быть кишечное кровотечение с типичным дегтеобразным стулом;

­ осложнения: инвагинации, кишечная непроходимость, перфорация с развитием перитонита;

• поражение почек:

­ гломерулонефрит обычно присоединяется в первые 4-6 недель;

­ ведущий симптом - микрогематурия с умеренной протеинурией, рецидивы макрогематурии;

­ гломерулонефрит может прогрессировать; в 30% исход ГВ в ХПН, при этом АГ - не часто;

• легочный синдром:

­ капиллярит межальвеолярных перегородок с кровоизлияниями в альвеолы;

­ клинически: кашель со скудным количеством мокроты + кровохарканье; одышка; несоответствие скудной аускультативной картины степени рентгенологических изменений (множественные инфильтраты в средних и нижних отделах);

­ могут быть случаи геморрагического плеврита;

• сердце: геморрагический перикардит, кровоизлияния в эндокард, при некрозе - изменения на ЭКГ как при инфаркте миокарда;

• ЦНС: поражение до 8%; приступообразные головные боли, головокружения, плаксивость, раздражительность, при отеке оболочек - менингеальные симптомы, могут быть эпилептиформные припадки.

Течение:

• молниеносная форма - смерть через несколько дней от инсульта или кишечного кровотечения;

• острая форма - от нескольких недель до нескольких месяцев; исход - выздоровление или рецидивирующее течение;

• рецидивирующее течение - рецидивы с различной частотой; могут быть через несколько месяцев, затем после продолжительной остановки (до года и более) - следующее обострение и т. д.

Диагностика:

• лабораторные данные - неспецифичны;

• при абдоминальной форме повышена СОЭ, умеренный лейкоцитоз, сдвиг влево;

• особенно повышена СОЭ при гломерулонефрите;

• нередко эозинофилия до 10-15%;

• количество тромбоцитов - в норме;

• длительность кровотечения - в норме;

• время свертывания - в норме;

• в острый период может быть диспротеинемия (^ IgA);

• может иметь значение биопсия кожи, почек.

Лечение:

• постельный режим;

• ограничение приема экстрактивной, соленой, острой пищи;

• основной метод лечения - гепаринотерапия:

­ 300 ед/кг/сут через 4-6 часов (т.е. эту дозу распределить поровну на несколько приемов);

­ под контролем тромбинового времени или (если нет возможности определить ТВ) ориентироваться на время свертывания (менее чувствительный показатель): добиваемся удлинения их в 2 раза;

• при недостаточном антикоагулянтом эффекте гепарина:

­ для восполнения антитромбина III - СЗП по 300-400 мл;

­ стимуляция фибринолиза: в/в капельно никотиновая кислота;

­ в качестве дезагреганта - трентал;

­ для уменьшения воспалительного компонента - НПВП;

­ возможны короткие курсы ГКС-терапии;

­ при БПГН - пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг/сут в/в в течение 3 дней;

­ возможно проведение плазмафереза при высоком уровне ЦИК;

­ при длительном упорном течении - иммунодепрессанты;

­ не показана е-аминокапроновая кислота (она является ингибитором фибринолиза).

2. ГД, обусловленные нарушением тромбоцитарного звена

• при тромбоцитопении от 150 и менее;

• количество тромбоцитов в норме 140-450 тыс. в 1 мкл;

• минимальный уровень - критическая цифра Франка - 30Ч10⁹/л;

• длительность кровотечения 1-3 минуты (образуется белый тромб);

• адгезия тромбоцитов 30-40%;

• агрегация тромбоцитов 16-20 секунд;

• резистентность капилляров (петехии) ? 5.

Этиология и патогенез:

До конца не известны. На поверхности тромбоцитов фиксируются IgG, которые направлены против АГ собственных тромбоцитов. Из-за этого усиливается фагоцитоз и повышается разрушение тромбоцитов макрофагами селезенки и печению Продолжительность жизни тромбоцитов резко укорачивается (до нескольких часов при норме 7-10 дней). В КМ повышается количество мегакариоцитов, при этом тромбоциты вокруг отсутствуют из-за повышенной элиминации и поступления в кровь.

Клиника:

• встречается чаще у молодых и среднего возраста женщин;

• начало может быть острым и постепенным;

• основной симптом - кровоточивость петехиально-пятнистого типа в виде кожных геморрагий и кровотечений из слизистых оболочек;

• выраженность геморрагий коррелирует со степенью снижения числа тромбоцитов;

• если число тромбоцитов ниже 60, возможно появление геморрагий, они возникают при небольших травмах или спонтанно, локализуются чаще на передней поверхности туловища и на конечностях, в местах инъекций - крупные кровоизлияния;

• есть старые и новые геморрагии (цветение);

• появляются положительные симптомы жгута и щипка;

• кровоточивость слизистых оболочек: носовые, десневые, желудочно-кишечные, почечные кровотечения, кровохарканье; кровотечения сразу после экстракции зубов; у женщин - маточные кровотечения в виде меноррагий;

• могут быть осложнения в виде кровоизлияний в мозг и сетчатку;

• тромбоциты иногда могут полностью отсутствовать;

• гемостазиограмма: ^ длительность кровотечения, No время свертывания.

Лечение:

• преднизолон или метилпреднизолон в начальной дозе 1 мг/кг/сут;

• при недостаточном эффекте доза увеличивается в 2-3 раза на 5-7 дней;

• можно провести пульс-терапию метилпреднизолоном;

• продолжительность гормональной терапии - от 1-4 месяцев до полугода;

• геморрагии купируются в первые дни лечения, а тромбоциты увеличиваются постепенно;

• при неэффективности ГКС - спленэктомия (решаем вопрос уже после полугода);

• если и это неэффективно - химиотерапия (винкристин, азатиоприн, циклофосфамид), обычно они сочетаются с преднизолоном;

• по показаниям: в/в большие дозы человеческого иммуноглобулина (сандоглобулин 0,25 г/кг), далее поддерживающая доза 0,5 мг/кг каждые 15 дней); Ig закрывает рецепторы макрофагов и те перестают поглощать тромбоциты;

• плазмаферез для удаления антител;

• курсы лечения дициноном (этамзилатом);

• трансфузии концентрата тромбоцитов - только по жизненным показаниям;

• диспансерное наблюдение у гематолога.

3. ГД, обусловленные нарушением свертываемости крови (коагулопатии)

Свертывание крови - многоэтапный каскадный процесс, в котором неактивные факторы превращаются в активированные.

Система свертывания крови - это система вторичного гемостаза. Она отвечает за формирование красного тромба, в основе которого лежит фибрин.

Коагуляционные нарушения бывают наследственные (генетически обусловленные,) и приобретенные (вторичные). До 97% всех наследственных коагулопатий составляют гемофилии. Гемофилия - это групповое понятие, т.к. вовлечены 3 фактора свертывания.

Структура гемофилий:

• гемофилия А (дефицит VIII фактора) - 85-90%;

• гемофилия В / болезнь Кристмаса (дефицит IX фактора) - 6-13%;

• гемофилия C / болезнь Розенталя (дефицит XI фактора) - 0,3-0,5%.

Гемофилия А - наиболее часто встречающаяся коагулопатия с дефицитом коагулянтной части фактора VIII (антигемофильного глобулина).

Фактор VIII	=	VIIIк	[VIII : C]	+	VIII : ФВ	+	VIII : АГ
	коагулянтная часть	фактор Виллебранда	(основной АГ комплекса)

• Молекулярная масса фактора VIII = 1,5 млн.

• VIII:C - прокоагулянт с антигемофильной активностью (взаимодействует с IX фактором).

• VIII:ФВ - крупномолекулярный компонент, взаимодействующий с тромбоцитами. Контролирует адгезивные свойства и длительность кровотечения (точка взаимодействия первичного и вторичного гемостаза), регулирует активность коагулянтной части.

• VIII:АГ - тесно связан с ФВ.

• Период полувыведения из кровеносного русла VIIIк (синтезируется в печени) составляет несколько часов.

• Тот же показатель у VIII:ФВ и VIII:АГ (синтезируются в эндотелиальных клетках) - более суток.

Гемофилии А и В - наследуются по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу, в связи с чем болеют преимущественно мужчины. Женщина, наследуя Х-хромосому от отца-гемофилика и здоровую Х-хромосому от матери, является кондуктором гемофилии. Такие женщины, как правило, кровоточивостью не страдают, хотя уровень VIII или IX фактора у них снижен.

Гемофилия С наследуется аутосомно, болеют и мужчины, и женщины.

Степень тяжести гемофилии А определяется степенью дефицита VIIIк фактора:

• тяжелая форма - уровень фактора менее 2%;

• среднетяжелая - 2-5%;

• легкая - 5% и более от нормального;

• в норме - 60-120%.

Клиника:

• заболевание начинается в детском возрасте;

• первые симптомы - кровоточивость при мелких травмах слизистых оболочек;

• в легких формах может проявляться в юношеском возрасте;

• течение гемофилии - это периоды повышенной кровоточивости и относительного благополучия;

• одно из характерных проявлений - гемартрозы крупных суставов конечностей при незначительных травмах: появляются сильнейшие боли, кожа гиперемирована, напряжена, горячая на ощупь, ухудшение общего самочувствия, повышение температуры, ускорена СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз;

• при рецидивировании острых гемартрозов развиваются хронические геморрагически-деструктивные остеоартрозы с деформацией (разновидность вторичного остеоартроза), что может заканчиваться ограничением подвижности; к остеоартрозу может также приводить гипотрофия мышц, окружающих сустав;

• тип кровоточивости - гематомный, мелких синяков и петехий нет;

• в случае сдавления гематомой нервных стволов конечностей, сухожилий, мышц может развиться нарушение подвижности;

• травма глаза с ретробульбарной гематомой может привести к потере зрения;

• может быть тяжелая ретроперитонеальная гематома;

• бывают кровоизлияния в головной и спинной мозг;

• в 30% - упорные почечные кровотечения;

• желудочно-кишечные кровотечения и язвообразование;

• кровотечения после травм и операций, возникающие через 1-5 часов (зависит от степени дефицита фактора), т.е. отсроченные.

Лабораторные показатели:

• в период ремиссии - No;

• при обширных гематомах и кровотечениях - постгеморрагическая анемия различной степени тяжести;

• тромбоциты - в норме;

• длительность кровотечения - в норме;

• ретракция кровяного сгустка не нарушена (учитывается от момента свертывания);

• удлинение времени свертывания (в пробирке), в норме - 5-7 минут;

• удлинение АЧТВ (наиболее важный показатель для гемофилии, связан с VIII, IX и XI факторами), в норме - 35-40 сек;

• протромбиновое время (характеризует процесс свертывания при запуске его по внешнему механизму) - в норме;

• тромбиновое время (характеризует состояние конечного этапа процесса свертывания) - в норме (14-16 сек).

Лечение:

Первоочередная задача - заместительная терапия гемопрепаратами. К сожалению, могут быть осложнения:

• перенос инфекции (ВИЧ, гепатит В, С);

• пирогенные и аллергические реакции;

• (!) образование ингибитора к необходимому фактору свертывания;

• перенос невирусных патогенов (т.н. прионов - трансмиссионные спонгиформные энцефалопатии: болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), ее новый вариант (NVCJD), бычий спонгиформный энцефалит (БСЭ)).

Осложнения, связанные с лечением гемофилии

Осложнение	I поколение: криопреципитат и СЗП	II поколение: концентраты низкой и средней степени чистоты	III поколение: плазматические факторы высокой степени чистоты, рекомбинантные факторы
Перенос вирусов Объемная перегрузка Аллергические реакции Образование ингибитора Гемолиз Тромбоз Иммунная агрессия	+++ ++ +++ +++ + - ++	++ - ++ +++ ++ +++ ++	+ - + +++ - + +

Фактор VIII: есть рекомбинантный и моноклональный очищенный, растворы не содержат ВИЧ и гепатита. Нет рекомбинантного IX фактора, но есть моноклональный очищенный.

Необходимые дозы факторов при кровотечениях у гемофиликов

Клиническая активность	VIII	IX
Легкие кровоизлияния в суставы или мягкие ткани	20 ед/кг 1 раз в сутки	40 ед/кг 1 раз в сутки
Тяжелые кровоизлияния в суставы или мягкие ткани	40 ед/кг 1 раз, затем по 20 ед каждые 12 ч	80 ед/кг 1 раз, затем по 40 ед каждые 12 ч
“Compartment”-синдром	40 ед/кг 1 раз, затем по 20 ед каждые 12 ч до разрешения	80 ед/кг 1 раз, затем по 40 ед каждые 12 ч до разрешения
Рваная рана со швами	20 ед/кг 1 раз при наложении швов, затем через день до снятия швов	40 ед/кг 1 раз при наложении швов, затем через день до снятия швов
Чистка и пломбирование зубов	20 ед/кг 1 раз в день и т.д.	40 ед/кг 1 раз в день и т.д.
Период полураспада	12 часов	24 часа

Новый препарат - десмопрессин: 0,4 мкг/кг увеличивает концентрацию VIII фактора на 300-400% через 300 мин.

Ингибитор VIII фактора - образование нейтрализующих IgG к VIII фактору - на фоне лечения примерно у 15% больных с тяжелой гемофилией А и у 4% -- с гемофилией В. Уровень ингибитора определяется по уровню VIII фактора, оставшегося в нормальной плазме после 2 часов инкубации с плазмой больного, и измеряется в единицах Бетезды (ЕБ). Низкий титр ингибитора - 10 ЕБ (может быть преодолен повышением количества вводимого фактора). Если более 40 (высокий) - существуют различные протоколы лечения (эффективность достижения гемостаза до 95%).

Препарат протромбинового комплекса (ППСБ).

Активированный протромбиновый комплекс (АППСБ).

2 препарата: аутоплекс и фейба (активация по внешнему пути).

Болезнь Рандю-Ослера - наследственная геморрагическая телеангиэктазия. Характеризуется очаговым истончением сосудистой стенки из-за недоразвития субэндотелиального слоя и малого содержания в нем коллагена.

Кровоточивость при легкой ранимости. Наследуется аутосомно-доминантно.

ЛИТЕРАТУРА

Копылов А.П. Особенности внутренних болезней Мн: ВШ, 2007, 365с

Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005

Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.

Симаков К.П. Профилактика и лечение диатезов, Мн: Светач, 2007г.