Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ С КУРСОМ ФАРМАКОГНОЗИИ

Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии

Учебное пособие для студентов заочного отделения Факультета менеджмента и высшего сестринского образования

Казань, 2002



УДК615.21 ББК 52.81

Печатается по решению Центрального координационно-методического со-вета Казанского государственного медицинского университета

Составитель

доктор медицинских наук, профессор А.У. Зиганшин

Рецензенты:

зав. кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии Казанской государственной медицинской академии профессор Л.Е. Зиганшина и зав. кафедрой патофизиологии Казанского государственного медицинского университета профессор М.М. Миннебаев

Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии: Учебное пособие для студентов заочного отделения факультета менеджмента и высшего сестринского образования / А.У. Зиганшин. -- Казань: КГМУ, 2002. - 97 с.

В учебное пособие включены избранные лекции по фармакологии и клини-ческой фармакологии по темам, которые, в силу ограниченности аудиторных часов, студенты заочного отделения факультета МВСО не имеют возможности прослушать в необходимом объеме.

Учебное пособие предназначено для самостоятельного изучения студентами заочного отделения факультета МВСО, а также может использоваться как дополнительная учебная литература студентами заочных отделений фармацевтического факультета и факультета социальных работников.

© Казанский государственный медицинский университет, 2002



ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакокинетика лекарственных веществ

Виды действия лекарственных веществ

Способы введения лекарств в организм

Роль рецепторов в действии лекарств

Факторы, влияющие на эффект лекарственного препарата

Явления, возникающие при повторном введении лекарства

Взаимодействие лекарственных препаратов

ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Эфферентный отдел периферической нервной системы

СРЕДСТВА. ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Функционирование холинергического синапса

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Непрямые холиномиметики, или антихолинэстеразные вещества 22

Прямые М -, Н-холиномиметики

М-холиномиметики

Н-холиномиметики

ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

М-холнноблокаторы

Н-холиноблокаторы

Ганглиоблокаторы

Миорелаксанты

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Функционирование адренергического синапса

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Альфа-адреномиметики

Вета-адреномиметики

Альфа-, бета-адреномиметики

Адреномиметические средства пресинаптического действия

АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Альфа-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы

Альфа-, бета-адреноблокаторы

Адренонегативные средства пресинаптического действия

ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИЮ ЦНС

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА

ЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕСРЕДСТВА

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

АНАЛЬГЕТИКИ

Наркотические анальгетики

Ненаркотические анальгетики

Нестероидные противовоспалительные средства

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Психоседативные средства

Нейролептики, или антипсихотические средства

Транквилизаторы

Седативные средства

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Принципы терапии острого инфаркта миокарда

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

Диуретики

Средства, угнетающие функцию симпатической нервной системы

Baio дилятаторы

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензиновых рецепторов

Принципы терапии гипертонического криза

БРОНХОДИЛЯТАТОРЫ

Бета-адреномиметики

М-холиноблокаторы

Препараты миотропного действия

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА

ГОРМОНЫ

Гормоны щитовидной железы и антитиреодные вещества

Гормоны поджелудочной железы

Гормоны коры надпочечников

Половые гормоны

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

АНТИБИОТИКИ

Бета-лактамные антибиотики

Аминогликозиды

Тетрациклины

Макролиды

Полимиксины

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ

ХИНОЛОНЫ И ФТОРХИНОЛОНЫ

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ



5 ВВЕДЕНИЕ

Фармакология может быть определена как медико-биологическая наука, изучающая взаимодействие лекарственных веществ с живыми организмами, преимущественно в условиях патологии. Лекарственные вещества вводятся в организм для достижения благоприятного терапевтического эффекта, который они проявляют, влияя на какие-либо системы в организме пациента или оказывая токсическое действие на микроорганизмы, инфицирующие пациента. В связи с таким прикладным значением часто выделяют медицинскую фармакологию как науку о лекарственных средствах предупреждения, лечения и диагностики заболеваний.

Все лекарственные средства, разрешенные к применению, заносятся в Государственную фармакопею, которая является основным официальным документом по лекарствоведению в данной стране. Государственная фармакопея - это не фармакологический справочник, а скорее фармацевтический, поскольку в основном в нем приводятся сведения о способах идентификации и анализа качества и количества лекарственного вещества, а о фармакологических эффектах - очень кратко. В настоящее время в Российской Федерации действующей является Государственная фармакопея X издания, хотя уже опубликовано несколько томов X! издания (обозначаются ГФХ и ГФХ1).

Фармакология -- очень обширная наука, стоящая на стыке многих экспериментальных и клинических областей медицины. Поэтому в ней выделяют несколько взаимосвязанных дисциплин.

Общая фармакология - изучает наиболее общие закономерности влияния химических соединений на живой организм безотносительно к групповой принадлежности этих соединений.

Частная фармакология - изучает влияние лекарств на организм в зависимости от их химической природы или от системы органов, на который они оказывают влияние.

В последние два десятилетия выделилась в самостоятельную науку клиническая фармакология, изучающая воздействие лекарственных средств на организм больного человека.

Экспериментальная фармакология исследует влияние потенциальных лекарственных веществ на организм лабораторных животных, что является необходимым этапом внедрения новых лекарств.

История фармакологии неразрывно связана с историей медицины и насчитывает не одно тысячелетие. В IV-Ш вв. до н.э. Гиппократ впервые систематизирует показания к применению известных к тому времени лекарств. Гален во II в. дает принципы применения и очистки лекарственных средств. До сегодняшнего дня имеются так называемые галеновы препараты (настойки, экстракты), основанные на спиртовой очистке действующих веществ лекарственного растительного сырья от балластных компонентов. В X-XI веках Авиценна развивает систематизацию применения лекарственных веществ.

Развитие лекарствоведения и в последующем фармакологии в России получило мощный импульс в XVIII веке реформами Петра I. По его указам была запрещена продажа лекарств вне аптек и впервые создан государственный орган, руководящий аптеками, - Аптекарская канцелярия. В 1778 г. была издана первая Российская фармакопея.

Говоря о кафедре фармакологии нашего университета, следует отметить, что традиционным основным направлением исследований на кафедре является изучение биологической активности фосфорорганических соединений. Это направление основано на работах двух крупных казанских химиков - отца и сына Арбузовых, открывших несколько способов простого и эффективного синтеза фосфорорганических соединений. Результатами совместной работы казанских химиков и фармакологов были внедрены антихолинэстеразные препараты армии, фосфакол, нибуфин. В последние десятилетия на кафедре ведутся исследования ФОС, не обладающих антихолинэстеразной активностью. Один из таких препаратов - димефосфон - внедрен в клиническую практику как средство метаболической терапии воспалительных и дегенеративных заболеваний и успешно используется в клинике детских, инфекционных, кожных болезней. Другим препаратом, внедренным на нашей кафедре, является мебикар - это дневной транквилизатор с очень низкой токсичностью и минимальными побочными эффектами. На различных этапах внедрения находятся и некоторые другие разработки кафедры.

В связи с бурным ростом фармацевтической промышленности фармакология в последние два-три десятилетия получила в свое распоряжение огромное число новых лекарственных препаратов - сотни тысяч наименований. Для обозначения лекарственных средств используют два вида названий:

- генетические, не патентуемые названия, которые используются в международных и национальных фармакопеях,

- торговые, фирменные названия, которые являются собственностью фармацевтической фирмы.

Таким образом, один и тот же препарат может иметь несколько, а порой не один десяток, фирменных наименований. Например, пропраналола гидрохлорид является международным названием известного бета-адреноблокатора, который выпускается также под фирменными названиями анаприлин, обзидан, индерал. На упаковках любого лекарственного препарата должно быть кроме фирменного названия указано обязательно и генерическое название.

В связи с таким громадным количеством лекарств и их названий классификация их очень трудна и есть множество ее вариантов. Мы с вами будем придерживаться классификации академика Машковского М.Д., по которой им издан справочник "Лекарственные средства", выдержавший более десятка изданий, и по которой изложен и материал вашего учебника.

7 ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Основными двумя разделами общей фармакологии являются фармакокине-тика и фармакодинамика. Фармакокинетика изучает пути и механизмы поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма. Фармакодинамика изучает совокупность фармакологических эффектов и механизмов действия лекарств. Иными словами можно сказать, что фармакокинетика изучает процессы, связанные с влиянием организма на лекарственный препарат, а фармакодинамика - процессы, связанные с влиянием лекарственного препарата на организм.

Фармакокинетика лекарственных веществ

В фармакокинетике лекарственных препаратов выделяют четыре основных этапа. Рассмотрим их поподробнее.

1 этап -- всасывание. Всасывание - это процесс проникновения лекарственного вещества через неповрежденные ткани организма в кровоток. Происходит со всех поверхностей человеческого тела, но особенно интенсивно из желудочно-кишечного тракта, из легких, с поверхности слизистых оболочек.

В основе всасывания лежат следующие основные механизмы:

1. Пассивная диффузия молекул, которая идет в основном по градиенту концентрации. Этот механизм лежит в основе всасывания подавляющего большинства

лекарственных препаратов, молекулы которых являются электронейтральными. Интенсивность и полнота всасывания этим механизмом прямо пропорциональны липофильности, то есть жирорастворимое™ вещества, - чем больше липофильность, тем выше способность вещества всасываться (барбитураты, салицилаты, спирты).

2. Фильтрация через поры клеточных мембран. Этот механизм может быть задействован только при всасывании низкомолекулярных соединений, размер которых не превышает размер клеточных пор (вода, многие катионы). Зависит от гидростатического давления.

3. Активный транспорт обычно осуществляется с помощью специальных переносчиков, идет с затратой энергии, не зависит от градиента концентрации, характеризуется избирательностью и насыщаемостью (водорастворимые витамины, аминокислоты).

4. Пиноцитоз характерен лишь для высокомолекулярных соединений (полимеров, полипептидов). Происходит с образованием и прохождением везикул через клеточные мембраны.

Всасывание лекарственных веществ может осуществляться этими механизмами при различных путях введения (энтеральных и парентеральных), кроме внутривенного, при котором препарат сразу поступает в кровоток. Кроме того, перечисленные механизмы участвуют в распределении и выведении лекарств.

2 этап - распределение. Этот процесс зависит от сродства лекарства различным органам и тканям. Кроме того, в организме есть определенные

барьеры, регулирующие проникновение веществ в органы и ткани. Особенно важными являются гематоэнцефалический (ГЭБ) и гематоплацентарный (ГПБ) барьеры. Многие заряженные молекулы не действуют на ЦНС вследствие того, что не могут пройти ГЭБ. Во время беременности лекарственные препараты, принимаемые женщиной, могут проникать через ГПБ и оказать губительное или

токсическое влияние на плод, то есть проявляется эмбриотоксическое или тератогенное действие. Широкую известность получила трагедия с препаратом талидомид. Он был внедрен в клинику как средство устранения нервного напряжения у

беременных. На женщин он оказал прекрасное седативное действие, однако в последующем у них стали рождаться дети с чудовищными уродствами - ластообразными конечностями, серьезными дефектами лицевого и мозгового черепа. На распределение лекарственных веществ также влияет их способность связываться с белками крови, что обеспечивает задержку эффекта (латентный период) и депонирование (кумуляция).

Для некоторых препаратов характерно также перераспределение. Эти лекарственные препараты, вначале накапливаясь в одной ткани, в последующем перемещаются в другой орган, являющийся мишенью для них. Например, средство для неингаляционного наркоза тиопентал натрия вследствие своей высокой липофильности накапливается в жировой ткани и лишь потом начинает проникать в ЦНС и оказывать свое наркотическое действие.

3 этап - метаболизм (превращение). Это процесс, при котором активное лекарственное вещество подвергается превращениям и становится, как правило, биологически неактивным. Этот процесс идет во многих тканях, но в наибольшей степени - в печени. Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ в печени:

- биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под дей-ствием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

* конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Следует помнить, что в ряде случаев лекарственный препарат становится активным лишь после реакций метаболизма в организме, то есть он является пролекарством, превращающимся в лекарство только в организме. Например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл приобретает свою активность лишь после метаболизма в печени и образования из него активного соединения эналаприлата.

4 этап - выведение. Основным органом выведения являются почки, однако лекарства могут выводиться и кишечником, легкими, потовыми и молочными железами. Способ выведения необходимо знать, чтобы правильно дозировать препарат при, например, заболеваниях почек или печени, для правильного лечения отравлений. Кроме того, знание способа выведения может повысить эффективность проводимой терапии. Например, антимикробное средство уросульфан выводится в неизменном виде почками, поэтому его назначают при инфекциях мочевыводящих путей, антибиотик тетрациклин выводится желчью, поэтому именно его назначают при инфекциях желчевыводящих путей; при бронхитах назначают камфару, которая, выделяясь легкими, разжижает мокроту и облегчает ее отхаркивание.

Элиминация - это сумма всех процессов, связанных с метаболизмом и вы-ведением лекарственного препарата, то есть прекращением его действия. Степень элиминации характеризуется периодом полужизни лекарственного вещества - это интервал времени, в течение которого концентрация активного лекарственного вещества в крови снижается в два раза. Период полужизни может варьировать в очень большом интервале времени, например, у пенициллина он 28 минут, а у витамина Д - 30 дней.

Виды действия лекарственных веществ

В зависимости от целей, путей и обстоятельств использования лекарственных препаратов могут быть выделены различные виды действия в соответствии с различными критериями.

1. В зависимости от локализации действия препарата выделяют:

а) местное действие - проявляется на месте нанесения препарата. Часто используется для лечения заболеваний кожи, ротоносоглотки, глаз. Местное действие может иметь разный характер - противомикробное при локальной инфекции, местноанестезирующее, противовоспалительное, вяжущее и др. Важно запомнить, что основной лечебной характеристикой лекарства, назначаемого местно, является концентрация действующего вещества в нем. При использовании местного действия лекарств важно минимализировать его всасывание в кровь. Для этой цели, например, в растворы местных анестетиков добавляют адреналина гидрохлорид, который, суживая сосуды и, тем самым, уменьшая всасывание в кровь, снижает отрицательное действие анестетика на организм и повышает длительность его действия.

б) резорбтивное действие - проявляется после всасывания лекарства в кровь и более или менее равномерного распределения в организме. Основной лечебной характеристикой лекарства, действующего резорбтивно, является доза.

Доза - это количество лекарственного вещества, вводимого в организм для проявления резорбтивного действия. Дозы могут быть разовыми, суточными, курсовыми, терапевтическими, токсическими и др. Напомним, что, выписывая рецепт,

мы всегда ориентируемся на средние терапевтические дозы препарата, которые всегда можно найти в справочниках.

2. Когда лекарство попадает в организм, с ним контактируют большое количество клеток и тканей, которые могут по-разному реагировать на это лекарство. В зависимости от сродства определенным тканям и по степени избирательности выделяют следующие виды действия:

а) избирательное действие - лекарственное вещество действует избирательно только на один орган или систему, совсем не затрагивая другие ткани. Это идеальный случай действия лекарств, который на практике встречается очень редко.

б) преимущественное действие - действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избирательность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.

в) общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является

прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.

3. Под действием лекарственного препарата функция органа или ткани может изменяться по-разному, поэтому по характеру изменения функции можно выделить следующие виды действия:

а) тонизирующее - действие лекарственного вещества начинается на фоне сниженной функции, а под действием препарата она повышается, приходя к нормальному уровню. Примером такого действия является стимулирующий эффект холиномиметиков при атонии кишечника, которая довольно часто возникает в послеоперационном периоде при операциях на органах брюшной полости.

б) возбуждающее - действие лекарственного вещества начинается на фоне нормальной функции и приводит к усилению функции этого органа или системы.

Примером служит действие солевых слабительных веществ, используемых часто для очищения кишечника перед операцией на органах брюшной полости.

в) седативное (успокаивающее) действие - лекарственный препарат снижает чрезмерно повышенную функцию и приводит к ее нормализации. Часто используется в неврологической и психиатрической практике, есть особая группа препаратов, которая называется "седативные средства".

г) угнетающее действие - лекарство начинает действовать на фоне нормальной функции и приводит к снижению ее активности. Например, снотворные средства ослабляют функциональную активность ЦНС и позволяют пациенту

быстрее заснуть.

д) паралитическое действие - лекарство приводит к глубокому угнетению функции органа вплоть до полного прекращения. Примером является действие средств для наркоза, которые приводят к временному параличу многих отделов ЦНС, кроме нескольких жизненно важных центров.

4. В зависимости от способа возникновения фармакологического эффекта лекарственного препарата выделяют:

а) прямое действие - результат непосредственного влияния лекарства на тот, орган, функцию которого он изменяет. Примером является действие сердечных гликозидов, которые, фиксируясь в клетках миокарда, оказывают влияние на обменные процессы в сердце, что приводит к терапевтическому эффекту при сердечной недостаточности.

б) косвенное действие - лекарственное вещество оказывает влияние на определенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого органа. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое действие на сердце, косвенно облегчают дыхательную функцию за счет снятия застойных явлений, увеличивают диурез за счет интенсификации почечного кровообращения, в результате чего исчезают одышка, отеки, цианоз.

в) рефлекторное действие - лекарственный препарат, действуя на определенные рецепторы, запускает рефлекс, изменяющий функцию органа или системы. Примером является действие нашатырного спирта, который при обморочных состояниях, раздражая обонятельные рецепторы, рефлекторно приводит к стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров в ЦНС и восстановлению сознания. Горчичники ускоряют разрешение воспалительного процесса в легких за счет того, что эфирные горчичные масла, раздражая рецепторы кожи, запускают систему рефлекторных реакций, приводящих к усилению кровообращения в легких.

5. В зависимости от звена патологического процесса, на который действует лекарство, выделяют следующие виды действия, которые еще называют видами лекарственной терапии:

а) этиотропная терапия - лекарственное вещество действует непосредственно на причину, вызвавшую заболевание. Типичный пример - действие антимикробных средств при инфекционных заболеваниях. Это, казалось бы, идеальный случай, однако это не совсем так. Довольно часто непосредственная причина заболевания, оказав свое действие, утратила актуальность, поскольку запустились процессы, течение которых уже не контролируется причиной заболевания. Например, после острого нарушения коронарного кровообращения, необходимо не столько ликвидировать его причину (тромб или атеросклеротическая бляшка), сколько нормализовать обменные процессы в миокарде и восстановить насосную

функцию сердца. Поэтому в практической медицине чаще используется

б) патогенетическая терапия - лекарственное вещество влияет на патогенез заболевания. Это действие может быть достаточно глубоким, приводящим к излечению больного. Примером является действие сердечных гликозидов, которые не влияют на причину, вызвавшую сердечную недостаточность (кардиодистрофия), но нормализуют обменные процессы в сердце таким образом, что симптомы сердечной недостаточности постепенно исчезают. Вариантом патогенетической терапии является заместительная терапия, например, при сахарном диабете назначается инсулин, который восполняет недостаток собственного гормона.

в) симптоматическая терапия - лекарственное вещество влияет на определенные симптомы заболевания, часто не оказывая решающего влияния на течение заболевания. Примером является противокашлевое и жаропонижающее действие, снятие головной или зубной боли. Однако симптоматическая терапия может стать и патогенетической. Например, снятие сильной боли при обширных травмах или ожогах предупреждает развитие болевого шока, снятие чрезвычайно высокого артериального давления предупреждает возможность возникновения инфаркта миокарда или инсульта.

6. С клинической точки зрения выделяют:

а) желательное действие - главный лечебный эффект, на который рассчитывает врач, назначая определенное лекарственное средство. К сожалению, одновременно с ним, как правило, возникает

б) побочное действие - это действие лекарства, которое проявляется одновременно с желательным действием при назначении его в терапевтических дозах.

Является следствием слабой избирательности действия лекарств. Например, противоопухолевые средства создаются так, чтобы они активнее всего влияли на интенсивно размножающиеся клетки. При этом, действуя на опухолевый рост, они также влияют на интенсивно размножающиеся половые клетки и клетки крови, в результате чего угнетается кроветворение и созревание половых клеток.

7. По глубине воздействия лекарства на органы и ткани выделяют:

а) обратимое действие - функция органа под действием лекарства меняется временно, восстанавливаясь при отмене препарата. Большинство лекарств действуют именно так.

б) необратимое действие - более прочное взаимодействие лекарства и биологического субстрата. Примером может быть угнетающее действие фосфорорганических соединений на активность холинэстеразы, связанное с образованием очень прочного комплекса. В результате этого активность фермента восстанавливается лишь за счет синтеза новых молекул холинэстеразы в печени.

Способы введения лекарств в организм

Все способы введения лекарств в организм принято разделять на две большие группы - энтеральные, то есть через желудочно-кишечный тракт, и парентеральные, то есть минуя его. Этим самым подчеркивается важнейшая роль ЖКТ как основной системы проникновения лекарств в организм.

1. Выделяют следующие энтеральные способы введения лекарств: а) пероральное введение -- прием лекарства через рот в желудок. Самый удобный и простой, поэтому наиболее часто используемый метод. Эффект препарата, введенного внутрь, развивается через 20-40 минут, в зависимости от со-держимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя. Эффект спиртовых растворов препаратов наступает примерно в два раза быстрее, чем водных. Необходимо помнить, что все лекарства, введенные через рот, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где определенная часть их мегаболизируется и теряет свою активность (пресистемная элиминация). Характеристикой этого процесса является биодоступность - то есть отношение количества лекарства, находящегося в крови, к общему количеству лекарства, введенного в организм.

б) сублингвальное введение - нанесение лекарства под язык. Подъязычная область чрезвычайно интенсивно кровоснабжается, имеет множество поверхностно расположенных капилляров, поэтому обладает высокой всасывательной способностью. Пресистемной элиминации лекарства при этом способе введения не происходит. Этот метод используется при экстренной терапии - например, нитроглицерин, принятый под язык, начинает оказывать свое действие уже через 1-2 минуты.

в) ректальное введение - введение лекарств через прямую кишку в виде лекарственных клизм или свеч. Достоинством этого метода является то, что всасывающиеся лекарства в основном минуют печеночный барьер и сразу поступают в кровоток. То есть биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном.

2. Наиболее распространенными парентеральными путями введения лекарственных препаратов являются следующие:

а) инъекции - введение стерильных лекарственных препаратов с нарушением целостности кожного покрова. Виды инъекций:

- подкожные - лекарства, не обладающие местно раздражающим действием, объем - 1-2 мл. Эффект наступает через 10-20 минут.

- внутримышечные - объем - 1-5 мл. Эффект наступает через 5-10 минут.

- внутривенные - используются для экстренной и интенсивной терапии. Объем

- 10-20 мл, можно и больше, тогда это называется инфузии. Лекарства должны быть изотоничны с кровью или разводиться изотоническими растворами, нельзя масляные растворы и эмульсии. Этот метод требует определенного умения, при невозможности введения этим методом можно вводить в уздечку языка - эффект будет тот же.

- внутриартериальные - требуют специальной подготовки врача. Иногда ис

пользуется для терапии локальных опухолей - введение лекарства в артерию,

питающую опухоль.

- другие - внутриполостные, внутрикостные, внутрисуставные, в спинномозго

вой канал и проч. Используются по особым показаниям.

б) ингаляции - введение лекарственных препаратов через дыхательные пути.

Используются газы, летучие жидкости, испарения, мелкодисперсные аэрозоль

ные порошки. Как правило, используются с двумя целями:

- оказать местное лечебное воздействие на дыхательные пути при их заболева

ниях (бронхиты, трахеиты, астма).

- получить хорошо управляемый фармакологический эффект (ингаляционный

наркоз).

в) накожные аппликации - могут быть использованы для местного воздей

ствия - мази, пасты, линименты и прочее. В последние десятилетия накопился

большой опыт применения накожных аппликаций для резорбтивного действия лекарств. Эти лекарственные формы называются "накожные терапевтические системы". Они представляют собой многослойный пластырь с резервуаром, содержащим определенное количество лекарственного препарата. Этот пластырь прикрепляется на внутреннюю поверхность плеча, где кожа наиболее тонкая, что обеспечивает постепенное всасывание и стабильную концентрацию препарата в крови. Примером является препарат скоподерм - лекарство от морской болезни, содержащее скополамин. Другим известным примером является никорет - средство, уменьшающее тягу к табакокурению.

Роль рецепторов в действии лекарств

Эффект большинства лекарств на организм есть результат взаимодействия их с определенными макромолекулярными комплексами, которые принято обо-значать понятием рецептор. В большинстве случаев рецепторы для лекарств образуют различные белки, при этом особый интерес представляют те из них, которые в норме являются рецепторами для эндогенных соединений. Вещество, которое специфически соединяется с рецептором, называется лигандом. Препа-рат, который соединяется с физиологическим рецептором и вызывает сходные эффекты с эндогенным лигандом, называется агонистом. Препарат, который, связываясь с рецептором, предупреждает действие лиганда или вызывает проти-воположный эффект, нежели эндогенный лиганд, называется антагонистом. Со-временная теоретическая фармакология уделяет большое внимание исследова-нию качественной и количественной характеристики взаимодействия лекарст-венных препаратов с рецепторами. На основе этих знаний в настоящее время создаются препараты с направленным механизмом действия, влияющие лишь на определенные рецепторы.

Факторы, влияющие на эффект лекарственного препарата

1. Способ введения препарата. Как правило, при парентеральном введении

препарата его эффект в большинстве случаев проявится быстрее и будет сильнее

выражен, чем при энтеральном введении. Однако различия могут касаться не

только количественной характеристики эффекта, но и иногда качественной. На

пример, сульфат магния при введении внутривенно вызывает выраженный гипо

тензивный эффект, а при введении через рот является мощным слабительным

средством, не оказывая влияния на АД.

3. Возраст больного. Хорошо известно, что лекарственные препараты име

ют особенности действия на организм детей младшего возраста и пожилых людей. Связано это в основном с тем, что у детей многие системы организма еще не до конца развиты, а у пожилых - начался естественный период угасания функций.

Именно поэтому в последние годы сформировались две смежные дисциплины -педиатрическая фармакология и гериатрическая фармакология. В процессе изучения фармакологии мы будем касаться некоторых их аспектов.

4. Пол больного. В большинстве случаев, при прочих равных условиях, лекарства оказывают одинаковое влияние на организм мужчины и женщины. Однако эффекты половых гормонов и некоторых родственных им соединений на организм мужчины и женщины отличаются принципиально. Так, например, при опухоли молочной железы у женщин ее собственные (женские) половые гормоны

являются стимуляторами роста опухоли, а мужские половые гормоны - тормозят

рост опухоли. Поэтому для снижения активности опухолевого роста женщине в

подобных случаях часто вводят мужские половые гормоны, и, наоборот, при

опухолях простаты у мужчин им с той же целью вводят женские половые гормо

ны.

5. Индивидуальная чувствительность. Вследствие ряда генетических (врож

денных) или приобретенных в течение жизни особенностей, некоторые люди

могут необычным образом реагировать на введение определенного лекарствен

ного препарата. Это может быть связано с отсутствием каких-либо ферментов и

рецепторов, играющих важную роль в действии этого препарата. Однако в боль

шинстве случаев это связано с аллергическими проявлениями при повторном

введении лекарств, которые могут варьировать от незначительных кожных про

явлений до угрожающих жизни бронхоспазма, коллапса и шока. Вариантом ин

дивидуальной чувствительности человека является идиосинкразия, при которой

на первое в жизни введение лекарственного препарата организм больного отве

чает совершенно необычно, бурно, вплоть до анафилактического шока. Предска

зать такую реакцию бывает невозможно.

5. Особые состояния организма. Периоды полового созревания, беремен

ность, роды, половое угасание являются особыми состояниями организма чело

века, в которые действие некоторых лекарственных препаратов может значи

тельно изменяться. Например, при беременности действие ряда препаратов на

организм женщины может ослабляться из-за того, что идет распределение и в

организм плода, в том числе метаболизм в его печени. При этом надо учитывать

и возможное побочное действие препарата на развивающийся плод.

6. Наличие определенных условий. Некоторые препараты не оказывают

своего действия без того, чтобы имелись ряд условий в организме. Например,

жаропонижающие средства (парацетамол) оказывают свое действие лишь при

повышенной температуре, а на нормальную температуру они не влияют. Сердеч

ные гликозиды проявят свое кардиотоническое действие лишь при наличии сер

дечной недостаточности.

7. Режим и диета могут значительно повлиять на действие лекарственного

препарата. Обильная и богатая белком пища, как правило, затрудняет всасывание

препарата, а значит - снижает скорость наступления и силу проявления эффекта.

С другой стороны, растительные жиры и алкоголь значительно ускоряют процесс

всасывания в кишечнике. Регулярность питания, правильное чередование труда и

отдыха, физические упражнения, свежий воздух приводят организм человека к

оптимальному состоянию для наилучшего действия лекарства.

Явления, возникающие при повторном введении лекарства

Чаще всего в лечебной практике лекарственные препараты назначаются многократно в течение определенного времени (курсовое лечение). При этом возможны следующие варианты ответной реакции организма:

1. Фармакологический эффект препарата не изменяется при повторном

применении. Наиболее часто встречающийся вариант и наиболее желательный.

Все вновь создаваемые в настоящее время лекарственные препараты не должны

изменять своего эффекта при повторных введениях.

2. Эффект препарата усиливается при повторном применении. Это может

происходить в результате следующих процессов;

а) материальная кумуляция - при повторном введении одного и того же ве

щества в организме в результате снижения процессов элиминации накапливается

лекарственный препарат, т.е. материальный субстрат. В результате материальной

кумуляции эффект препарата при повторных введениях его становится все боль

ше и больше и может перерасти из терапевтического действия в токсическое.

Примерами лекарственных препаратов, способных кумулироваться материально,

являются сердечные гликозиды и непрямые антикоагулянты.

б) функциональная кумуляция - при повторном введении одного и того же

вещества накапливается не он сам, а его эффект. Примером такого действия яв

ляется длительное применение этилового спирта при алкоголизме, приводящее к

токсическому действию на ЦНС в виде острого психоза, называемого "белая

горячка".

3. Ослабление фармакологического эффекта при повторном применении

называется привыкание, или толерантность. Привыкание характеризуется посте

пенным ослаблением эффекта при длительном применении лекарственного пре

парата, в результате чего для достижения того же самого эффекта приходится

повышать вводимую дозу лекарства. Привыкание может возникнуть в результате

интенсификации элиминации препарата (повышение активности печеночных

ферментов - характерно для барбитуратов) или при снижении чувствительности

рецепторов к нему (уменьшение числа бета-адренорецепторов при длительном

применении бета-адреномиметиков). Вариантом этого действия является тахи-

филаксия - то есть быстрое привыкание, при котором фармакологический эффект

может полностью исчезнуть уже после нескольких последовательных введений.

Примером тахифилаксии является эффект непрямого адреномиметика эфедрина.

При первом введении эфедрин оказывает хорошее сосудосуживающее действие,

а при нескольких последовательных введениях с небольшим интервалом эффект

его пропадает. Механизм этого действия связан с тем, что эфедрин оказывает

свой эффект за счет выброса из нервных окончаний медиатора норадреналина, а

при истощении его запасов исчезает и его эффект.

4. Лекарственная зависимость, или пристрастие. Некоторые химические

соединения при повторном введении в организм определенным образом вмешваются в обменные процессы и приводят к тому, что у человека возникает тяга к повторному их приему. Таким эффектом обладают лекарственные препараты с наркотическим типом действия (морфин, кодеин, этанол и др.), а также ряд нелекарственных наркотических средств (героин, кокаин, марихуана). При отмене препарата у человека, у которого возникла лекарственная зависимость к нему, проявляется специфический симптомокомплекс - абстинентный синдром (ломка, похмелье), который доставляет сильный дискомфорт человеку, иногда мучитель-ный, вплоть до угрожающих жизни состояний. Лекарственная зависимость может быть психическая, проявляющаяся в основном в психической сфере, и физическая, проявляющаяся жалобами со стороны внутренних органов. Лекарственные препараты с наркотическим типом действия подлежат особому учету, хранению и отпуску. Лечение наркомании чрезвычайно сложная задача современной медицины, и положительные результаты этого лечения, к сожалению, бывают гораздо реже, чем отрицательные.

5. Сенсибилизация. При введении в организм препарата, являющегося антигеном, он стимулирует образование антител к нему, и при повторном введении возникает реакция антиген - антитело с типичными аллергическими проявлениями. Это характерно в основном для белковых препаратов (инсулин) или крупномолекулярных соединений (гормоны). Однако такая реакция может быть и на низкомолекулярные соединения, которые становятся полноценными антигенами, соединяясь с белками (альбуминами) крови.

Взаимодействие лекарственных препаратов

В настоящее время монотерапия, то есть терапия только одним каким-либо препаратом, встречается редко. В большинстве случаев больному назначаются два, три и более лекарств одновременно. Связано это бывает либо с тем, что пытаются повысить эффект одного лекарства другим, либо пытаются уменьшить побочные эффекты препарата другим веществом. При этом препараты могут не оказывать никакого влияния друг на друга, а могут проявлять различные вариан-ты взаимодействия. Эти взаимодействия могут быть фармакодинамическими (влияние на механизм развития фармакологического эффекта) и фармакокинети-ческими (влияние на различные этапы фармакокинетики лекарства). При комби-нированной фармакотерапии возможны следующие варианты взаимодействия лекарств друг с другом:

1. Синергизм - однонаправленное действие лекарств, то есть при совмест-ном применении эффект препаратов повышается. Синергизм может быть сле-дующих двух видов:

а) суммирование - конечный эффект совместного применения препаратов равен сумме эффектов каждого из них в отдельности. Обычно по принципу сум-мирования действуют препараты, имеющие сходный механизм действия, единую точку приложения. Используют этот метод обычно для того, чтобы уменьшить дозу каждого препарата в комбинации с целью уменьшения вероятности появле-ния побочных эффектов.

б) потенцирование - эффект комбинированного применения препаратов значительно больше, чем простая сумма эффектов каждого из них в отдельности. Таким образом действуют обычно препараты, вызывающие один и тот же эффект разными механизмами. Это действие используется, как правило, для получения более выраженного фармакологического эффекта.

2. Антагонизм - противоположное действие лекарств, при совместном применении эффект какого-либо препарата из комбинации снижается. Очень часто используется для предупреждения или исключения побочных эффектов лекарства или при лекарственных и нелекарственных отравлениях. Возможными вариантами антагонизма являются:

а) физико-химический антагонизм - взаимодействие лекарств происходит

на уровне физического или химического взаимодействия и может происходить

независимо от живого организма. Примером физического взаимодействия ле

карств является процесс адсорбции крупномолекулярных токсинов, попавших в

желудок, на молекулах активированного угля, вместе с которым они и выводятся

затем из организма. Примером химического взаимодействия является лечение

растворами слабой кислоты при отравлении щелочами или, наоборот, раствора

ми слабых щелочей при отравлении кислотами (реакция нейтрализации).

б) физиологический - этот вариант антагонизма может происходить только в

организме в результате воздействия препаратов на определенные функции. Раз

личают следующие варианты физиологического антагонизма:

По точке приложения выделяют

прямой антагонизм - два вещества действуют противоположно на одну и ту же систему, на один и тот же рецептор, место действия. Пример: влияние на то-нус гладких мышц кишечника пилокарпина (М-холиномиметик) и атропина (М-холиноблокатор).

непрямой антагонизм - два вещества оказывают противоположные эффекты за счет воздействия на разные точки приложения, разные рецепторы, разные системы организма. Пример: влияние на ритм сердечных сокращений адреналина (адреномиметик) и атропина (холиноблокатор). По направленности действия выделяют

двухсторонний (конкурентный) антагонизм, в основе конкурентное взаимо-отношение лекарств за одну и ту же точку приложения. Препараты взаимно сни-мают эффекты друг друга при повышении концентрации какого-либо из них возле точки приложения. По этому принципу работают сульфаниламидные пре-параты, которые оказывают свое антибактериальное действие за счет конкурентного антагонизма с парааминобензойной кислотой, необходимой микробу для синтеза клеточной стенки.

односторонний антагонизм: один из препаратов оказывает более сильное влияние, поэтому способен снимать и предупреждать действие второго, но не наоборот. Атропин является антагонистом пилокарпина, но пилокарпин не явля-ется антагонистом атропина.

По выраженности различают ......

полный антагонизм, когда все эффекты одного препарата, снимаются или

предупреждаются другим, и ... .,

частичный антагонизм, когда препарат снимает или предупреждает лишь часть эффектов другого препарата. Например, наркотический анальгетик морфин кроме сильного обезболивающего действия обладает спазмогенным действием на гладкую мускулатуру, что может привести к резкому сужению желче- и мочевы-водящих путей. Для предупреждения этого эффекта вместе с морфином вводят атропин, который не влияет на обезболивающее действие морфина, но предупреждает его спазмогенный эффект.

3. Несовместимость лекарств, то есть нецелесообразность совместного применения данных лекарств, поскольку в результате резко изменяются свойства одного из них или обоих. Несовместимость может быть в результате химического взаимодействия препаратов в одной лекарственной форме (выпадение осадков, образование не всасывающихся комплексов и др.). Несовместимость может быть и биологическая, например, при применении глазной ртутной мази одновременно с препаратами йода последний, выделяясь слизистой конъюнктивы, образует токсическое соединение - двуйодистую ртуть, которая нарушает прозрачность роговой оболочки глаза.

ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Периферическая нервная система (ПНС) делится на два больших отдела - на афферентную, или чувствительную, несущую импульсы с периферии в ЦНС, и эфферентную, или двигательную, несущую импульсы из ЦНС на периферию. Каждый из этих отделов ПНС имеет свою особую функцию, которую в обобщен-ном виде можно определить следующим образом. Для афферентной иннервации - это снабжение ЦНС информацией со всех поверхностей и органов тела (кожа, слизистые, кишечник, сердце, скелетные мышцы и т.д.) об их состоянии и функ-ционировании. Для эфферентной иннервации - это управление всеми органами и тканями на основании информации, полученной через афферентные нервы.

В большинстве случаях передача импульса с нервной клетки на другую нервную клетку или эффекторный орган происходит посредством химических посредников - медиаторов. Медиаторы выделяются в определенном количестве в межклеточное пространство и, достигая поверхности другой клетки, вступают во взаимодействие со специфическими белками - рецепторами, возбуждают их, что и обеспечивает контакт. Используя лекарственные препараты, которые усилива-ют или ослабляют действие медиаторов, активируют или блокируют рецепторы, мы можем избирательно влиять на функционирование тех или иных органов или систем.

Эфферентный отдел периферической нервной системы

Эфферентный отдел ПНС может быть разделен на два основных подотдела: вегетативную, или автономную, и соматическую нервные системы. Вегетативная нервная система преимущественно автономна, т.е. независима от прямого контроля сознания. Она имеет дело преимущественно с висцеральными функциями -сердечная деятельность, кровоснабжение различных органов, пищеварение и т.д., которые необходимы для поддержания нормальной жизнедеятельности организма. Соматическая нервная система преимущественно неавтономна, т.е. контролируется сознанием человека и имеет дело с такими функциями, как движение тела, сохранение позы и дыхание. Кроме этого, вегетативная нервная система имеет существенное анатомическое отличие от соматической: нервные пути вегетативной нервной системы состоят из двух отрезков - преганглионарного и постганглионарного, которые соединяются в ганглиях, представляющих собой скопление нервных клеток. В соматической нервной системе нервные пути идут к скелетным мышцам, не прерываясь.

В свою очередь, вегетативная нервная система состоит из симпатического и парасимпатического отделов. Преганглионарные волокна симпатической нервной системы начинаются на ядрах центральной нервной системы, расположенных в грудном и поясничном отделах спинного мозга. Преганглионарные волокна парасимпатической нервной системы происходят из ядер ЦНС, находящихся в продолговатом мозге и в хвостовой части спинного мозга. Переключение на по-стганглионарные волокна в симпатической нервной системе происходит в ганглиях, расположенных около позвоночного столба, тогда как в парасимпатической нервной системе ганглии чаще всего находятся непосредственно в стенках ин-нервируемых органов (сердце, кишечнике, мочевом пузыре и т.д.).

Еще одним важным отличием симпатической и парасимпатической нерв-ных систем является то, что медиатором в постганглионарных симпатических волокнах является норадреналин (поэтому они часто называются адренергиче-скими), а медиатором парасимпатической нервной системы является ацетилхо-лин (поэтому они называются холинергическими). Участки контактов нервных клеток между собой или с эффекторными клетками, в которых происходит выделение медиатора, называются синапсами. Для фармакологического воздействия ключевыми являются четыре основных процесса, происходящие в синапсе, -синтез, хранение, высвобождение и инактивация (прекращение действия) медиаторов.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Функционирование холинергического синапса

Медиатор холинергического синапса - ацетилхолин -- синтезируется в ; нервном окончании из ацетилкоэнзима-А и холина и накапливается в пузырьках [ у пресинаптической мембраны. Под действием нервного импульса пузырьки лопаются, и ацетилхолин высвобождается в синаптическую щель. Далее он по-средством диффузии достигает постсинаптической мембраны и возбуждает хо-линорецепторы, находящиеся на ней, что и обеспечивает контакт. В конечном итоге все выделенные в синаптическую щель молекулы ацетилхолина расщепля-ются до холина и уксусной кислоты при помощи специфического фермента -ацетилхолинэстераза, что прекращает активирующее действие медиатора на холинорецепторы. Активность ацетилхолинэстеразы настолько велика, что период полужизни ацетилхолина в синаптическои щели измеряется в миллисекундах.

Рецепторы ацетилхолина на постсинаптической мембране (холинорецепто-ры) неоднородны, они разделяются на два больших класса в зависимости от чув-ствительности к двум природным алкалоидам - мускарину и никотину. Выделяют М-холинорецепторы, которые специфически активируются мускарином и блокируются атропином, и Н-холинорецепторы, которые специфически активируются малыми концентрациями никотина и блокируются большими концентрациями никотина. Для понимания эффектов препаратов, влияющих на холинергические процессы, важно знать локализацию М- и Н-холинорецепторов в организме.

Основными участками локализации М-холинорецепторов являются нервные клетки ЦНС и постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы (миокард, гладкие мышцы, железы внешней секреции). Н-холинорецепторы находятся у окончаний преганглионарных волокон симпатической и парасимпатической нервных систем (в ганглиях), у нервных окончаний соматической нервной системы (в скелетных мышцах), в каротидных клубочках дуги аорты, мозговом слое надпочечников и в ЦНС.

Препараты, влияющие на холинергические процессы, могут быть разделены на два больших класса:

1) препараты, активирующие холинорецепторы, т.е. влияющие подобно са

мому ацетилхолину, и поэтому они называются холиномиметиками.

2) препараты, блокирующие холинорецепторы, т.е. препятствующие дейст

вию ацетилхолина, и они называются холиноблокаторами.

Каждый из этих классов может быть, в свою очередь, подразделен на сред-ства, влияющие только на М-холинорецепторы, влияющие только на Н-холинорецепторы и влияющие и на М- и на Н-холинорецепторы.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холиномиметические средства могут быть как прямого, так и непрямого действия. Холиномиметики прямого действия непосредственно соединяются с холинорецепторами и активируют их. Холиномиметики непрямого действия проявляют свое действие за счет угнетения активности ацетилхолинэстеразы. Ингибируя ацетилхолинэстеразу, непрямые холиномиметики, или антихолинэ-стеразные средства, повышают концентрацию эндогенного ацетилхолина в си-напсе, что и приводит к холиномиметическому действию.

Непрямые холиномиметики, или антихолинэстеразные вещества

К этой группе относятся прозерин, физостигмин, фосфакол, эдрофониум и др. Так как ацетилхолинэстераза имеется и у М- и у Н-холинорецепторов, анти-холинэстеразные (антиХЭ) препараты оказывают своё действие на оба типа ре-цепторов, т.е. являются непрямыми М- и Н-холиномиметиками. В связи с этим они имеют очень широкий спектр действия. Разберем основные эффекты этих препаратов на различные органы и системы.

Практически очень важным является влияние антиХЭ веществ на глаз, так как эти препараты используются при лечении глаукомы. Глаукома - это хроническое прогрессирующее заболевание глаз, основным проявлением которого является повышение внутриглазного давления, что может привести к необратимой слепоте. При закапывании в глаз антиХЭ вещества вызывают: