Кальцієвий гомеостаз і порушення фібриноліза у метеолабільних хворих на гіпертонічну хворобу літнього й старечого віку

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

КЕЛЕДЖИЄВА ЕМІЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 546.41:616.153.96:550.385.4:616.12-008.331.1 + 616 - 053

Кальцієвий гомеостаз і порушення фібриноліза

у метеолабільних хворих на гіпертонічну хворобу

літнього й старечого віку

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

медичних наук

Сімферополь - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Зорін Валерій Миколайович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини №2.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сєркова Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пірогова МОЗ України, професор, професор кафедри факультетської терапії;

доктор медичних наук, професор Хомазюк Тетяна Анастасіївна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідуюча кафедрою пропедевтики внутрішніх хвороб.

Захист відбудеться 26.09.2008 р. о 15 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий 22.08.2008 р.

Учений секретар спеціалізованої

Вченої ради Смуглов Є.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання серцево-судинної системи є основною причиною смерті в розвинених країнах. Виконані до теперішнього часу численні епідеміологічні дослідження свідчать про велику поширеність ГХ у популяції, як в усьому світі, так і в Україні. При цьому необхідно відзначити тенденцію до росту захворюваності ГХ в осіб літнього й старечого віку (Чеботарьов Д.Ф., 2005). Зокрема, у нашій країні питома вага таких пацієнтів у віці старше 60 років становить близько 41% (Нетяженко В.З., 2003, Коркушко О.В., 2007). Небезпека ситуації, яка виникла, полягає у розвитку у даного контингенту хворих фатальних ускладнень (інфаркту міокарда, інсульту), що призводять до інвалідизації і смерті (Свищенко Е.П., 2002, Преображенський Д.В., 2006, Staessen J.A., 2006). На сучасному етапі успіх у лікуванні й профілактиці ГХ бачиться в уточненні патогенетичних механізмів, труднощі ідентифікації яких пов'язані з відносно великою кількістю ендогенних субстанцій пресорної й депресорної дії.

Найтяжким ускладненням ГХ є тромботичні стани. Цим пояснюється невгасаючий інтерес дослідників до проблем порушення регуляції реологічних властивостей крові й пошуку методів їхньої адекватної корекції. Існуючі дані достатньо суперечливі, а труднощі інтерпретації реологічних показників в осіб літнього й старечого віку визначається комбінацією факторів, що порушують процес коагуляції й фібриноліза (Панченко Е.П., 1999). З огляду на велику роль іонів кальцію в процесах згортання, особливий інтерес представляють зрушення параметрів кальцієвого обміну при ГХ, що природно відбивається на активності біохімічних реакцій згортаючої й фібринолітичної систем.

Серед безлічі теорій етіопатогенезу ГХ велике значення надають мембранній концепції, заснованої на порушенні структури й іонотранспортної функції клітинних мембран, що проявляється в зниженні їхньої здатності підтримувати в цитоплазмі нормальні величини градієнта концентрації найважливіших іонів стосовно позаклітинного середовища (Постнов Ю.В, 1991). Доведено, що при ГХ відбувається генетично детермінований перерозподіл пула кальцію в організмі, що проявляється у вигляді зниження іонізованої фракції й підвищення його внутрішньоклітинного змісту (Безрідна Л.В., 2001).

Особливий інтерес представляють результати нечисленних досліджень про посилення проникності клітинних мембран і порушенні регуляції трансмембранних потоків іонів кальцію під впливом геліогеомагнітних факторів (Родіонов Ю.Я., 1999, Бреус Т.К., 2003, Мандрикин Ю.В., 2004). Під дією електромагнітних полів змінюється концентрація кальцію в крові, серцевому м'язі, міжклітинній рідині, відбуваються зрушення в процесах згортання й фібринолізу. У цих умовах істотно зростає частота гіпертонічних кризів й інших серцево-судинних ускладнень (Філіппов Е.С., 2001, Чеботарьова Е.Г., 2006). З огляду на високу поширеність метеопатичних реакцій серед хворих на ГХ літнього й старечого віку, складову від 40 до 70 % (Жуков А.Г., 2001, Knox E.G., 2002), частоту порушень кальцієвого гомеостазу й гемостазу в цій когорті пацієнтів, доцільним бачиться вивчення особливостей плину ГХ при коливанні геомагнітних факторів і пошук їхніх адекватних методів корекції.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи «Клінічні й методологічні аспекти діагностики й лікування некоронарогенних й ішемічних серцево-судинних захворювань і синдромів», що проводиться на кафедрі внутрішньої медицини №2 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (номер державної реєстрації 0102U006246).

Ціль дослідження. Оптимізація антигіпертензивної терапії у метеолабільних хворих на ГХ літнього й старечого віку на основі вивчення особливостей порушень кальцієвого гомеостазу, фібринолітичної і згортаючої систем крові.

Завдання дослідження.

1. Вивчити стан кальцієвого гомеостазу у хворих на ГХ літнього й старечого віку в залежності від важкості захворювання.

2. Визначити активність згортаючої й фібринолітичної систем у хворих на ГХ літнього й старечого віку.

3. Провести порівняльний аналіз показників кальцієвого гомеостазу, згортаючої й фібринолітичної систем у хворих на ГХ старших вікових груп з урахуванням метеолабільності.

4. Оцінити ефективність терапії антагоністами кальцієвих каналів у метеолабільних хворих на ГХ літнього й старечого віку.

5. Обґрунтувати й розробити спосіб оптимізації лікування ГХ у метеолабільних хворих на основі застосування комбінації антагоністів кальцієвих каналів і блокатора кальмодуліна.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія у метеолабільних хворих літнього й старечого віку.

Предмет дослідження: кальцієвий гомеостаз, гемостаз і фібриноліз у метеолабільних хворих на ГХ літнього й старечого віку.

Методи дослідження: загальноклінічні, виявлення метеозалежності за допомогою опитування Хаснулина В.І. (у модифікації), визначення змісту загального кальцію в крові, іонізованого, зв'язаного, пов'язаного з білками, що ультрафільтрується в крові, а також концентрація внутрішньоклітинного кальцію й його екскреція із сечею; визначення фібриногену, антитромбіну III, урокіназної активності, активаторної активності крові, рівня швидко- і повільнодіючих антиплазмінів, плазміну, плазміногена, сумарної фібринолітичної активності крові, ультразвукове дуплексне сканування судин каротидної системи, статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Результати дослідження розширюють і поглиблюють розуміння патофізіологічних процесів при ГХ у метеозалежних пацієнтів старших вікових груп.

У дослідженні вперше виявлені особливості змін кальцієвого гомеостазу у метеозалежних пацієнтів з ГХ, що проявляються у підвищенні рівня внутрішньоклітинного Са й зниженні іонізованої його фракції, виявлений прямий кореляційний зв'язок зі ступенем важкості захворювання.

Вперше у метеолабільних хворих з ГХ виявлені зміни у згортаючій й фібринолітичній системах крові у вигляді підвищення активності антиплазмінів, зменшенні рівня активаторів плазміногена, плазміногена, плазміну й СФА.

Уперше доведена ефективність комбінації іАПФ, БКК і блокатора кальмодуліна в лікуванні ГХ у метеолабільних хворих літнього й старечого віку.

Практичне значення отриманих результатів. Вивчення й аналіз метеочутливості хворих на ГХ із урахуванням особливостей гемостазу, фібриноліза, дисбалансу Са дозволили диференційовано підходити до вибору антигіпертензивної терапії, а також оптимізувати її, на тлі використання комбінації блокаторів кальцієвих каналів і блокатора кальмодуліна.

Впровадження результатів дослідження в практику. Основні результати проведеного дослідження впроваджені в практику терапевтичного відділення ВКЛ на ст. Сімферополь і кардіологічного відділення 7-ї міської лікарні м. Сімферополя.

Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі кафедри внутрішньої медицини №1 і №2 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним дослідженням автора, що проаналізував дані вітчизняної й закордонної літератури з вивченої проблеми, зробив патентний пошук, на підставі чого було визначено напрямок наукового дослідження, мета й завдання. Всі дослідження виконувалися самостійно на клінічних базах кафедри внутрішньої медицини №2 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського. Самостійно проведений аналіз результатів дослідження з використанням пакетів сучасних статистичних програм. Самостійно написані всі розділи дисертації, підготовлене обговорення отриманих результатів, сформульовані висновки й практичні рекомендації, підготовлені наукові публікації.

Апробація результатів дисертації. Отримані в ході дослідження результати були повідомлені на міжнародній науково-практичній школі-семінарі «Ультразвукові дослідження в хірургії» (Судак, 2005р.), всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні аспекти діагностики й лікування в кардіології й ревматології» (Вінниця, 2007р.), науково-практичній конференції «Внесок молодих учених у розвиток медичної науки й практики» (Харків, 2007р.), V міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні питання клінічної й військово-морської медицини. Досягнення, перспективи» (Севастополь, 2007р.).

Публікації. Основні положення дисертації викладені в 9 опублікованих наукових працях, включаючи 4 самостійні моностатті в журналах, рекомендованих ВАК України, 5 - у співавторстві, у матеріалах конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота виконана на 130 сторінках машинописного тексту й складається із вступу, огляду літератури, загальної характеристики обстежених хворих, опису методів дослідження й лікування, результатів клінічних й інструментальних досліджень, аналізу й обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури (222 джерел: 141 - кирилицею, 81 - латиницею). Дисертація ілюстрована 20 таблицями й 3 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали й методи дослідження. У дослідження включено 122 хворих на гіпертонічну хворобу літнього й старечого віку. Середній вік склав 73,2 ± 9,1 роки. Відповідно до критеріїв ЕАК/УАК, 2007 у 90 хворих діагностували ГХ II ступеня (44 чоловіків, 46 жінок), у 32 хворих - ГБ III ступеня (18 чоловіків, 14 - жінок). Тривалість ГХ у всіх хворих була більше 10 років, середня тривалість склала 17,5 ± 3,4 року. У дослідження не включали хворих із клапанними пороками серця, клінічно вираженою ІХС, хворих з інфарктом міокарда й інсультом в анамнезі давниною менше 1 року, серцевою недостатністю III - IV ф.к., симптоматичною АГ, ізольованою систолічною АГ, вираженими порушеннями функції печінки й нирок, що вимагали призначення додаткових лікарських препаратів.

Ступінь залежності дизадаптивних і патологічних розладів від хворобливої метеочутливості визначали методом оцінки метео-геофізичного реагування за сумою суб'єктивних реакцій на фактор, що обурює, з використанням стандартного опитування (Хаснулин В.І., 2000). У 31% хворих (38 чоловік) відзначався низький рівень хворобливої метеочутливості, у 48% (58 чоловік)- середній і в 21% (26 чоловік) - високий рівень хворобливої метеочутливості, тобто 38 хворих були метеорезистентними, а 84 - метеозалежними.

У всіх хворих був вивчений ряд параметрів обміну кальцію, системи гемостазу й фібриноліза. Нормативні величини біохімічних показників були отримані при обстеженні 20 практично здорових осіб, порівнянних з основною групою за віком і статтю.

У рамках дослідження кальцієвого гомеостазу визначали показники змісту загального кальцію в крові (Са), змісту кальцію в еритроцитах, кальцію іонізованого (Са²⁺), кальцію зв'язаного (СаВ) і його фракцій - білковозв'язаного (СаPr) і пов'язаного з неорганічними з'єднаннями (CaL), а також рівень кальціурії. Показники концентрації кальцію в крові й сечі визначали з використанням тест-наборів для визначення кальцію із гліоксаль-біс-2 оксианілом фірми “LACHEMA”. Для визначення іонізованого кальцію в крові застосовували стандартну методику, у якій був задіяний іонселективний плівковий електрод «Еліс - 121 Са» разом з електродом порівняння й електронним перетворювачем (іономіром).

При вивченні згортаючої системи і фібриноліза оцінювали наступні показники: антитромбін III (АТIII), фібриноген, урокіназна активність сечи (УкА), плазмін, плазміноген, сумарна фібринолітична активність (СФА), швидкодіючі антиплазміни (ШДАП), повільнодіючі антиплазміни (ПДАП), активність кров'яного активатора плазміногена. Для визначення вищевказаних показників використовували реактиви й стандартні методики науково-виробничої фірми SIMKO Ltd.

Інструментальні методи діагностики включали ультразвукову допплерографію екстракраніальних судин - загальної сонної (ЗСА) і внутрішньої сонної артерій (ВСА). Визначали наступні показники: Vps - пікову cистолічну швидкість кровотока, Ved - кінцеву діастолічну швидкість кровотока, TAMX - усереднену за часом максимальну швидкість кровотока, IR, PI - індекси периферичного опору: IR - індекс резистентності (Pourselot), PI - пульсаціонний індекс (Gosling). Дослідження проводилися на апаратах «Siemens G60» і «Phillips HDI-4000» з використанням лінійних датчиків із частотою 7,0 - 10,0 МГц у режимі реального часу з кольоровим і спектральним картируванням кровотоку.

Для порівняльного вивчення клінічної ефективності проведеного лікування метеозалежні хворі були розподілені на три клінічні групи. Хворим першої групи призначали інгібітор АПФ (іАПФ) еналаприл у дозуванні 10-20 мг/добу, другої - комбінація інгібітору АПФ (іАПФ) і блокатора потенціалзалежних кальцієвих каналів (БКК) 3 покоління (амлодипін) у дозуванні 5-20 мг/ добу. Пацієнти третьої групи одержували комбінацію з іАПФ, БКК у зазначених вище дозуваннях і блокатор кальмодуліна (дротаверин) у дозуванні 40 мг 3 рази на день.

За відмінний терапевтичний ефект приймали зниження ДАТ до 90 мм. рт.ст.; добрий - зниження ДАТ більше ніж на 10% порівняно з вихідним, задовільний - зниження ДАТ менш ніж на 10% порівняно з вихідним, при відсутності ознак погіршення коронарного та мозкового кровотоку, при добрій переносності препарату.

Оцінку показників кальцієвого гомеостазу, згортаючої системи й фібриноліза, ультразвукову допплерографію магістральних артерій шиї здійснювали до і через 8 тижнів лікування.

Для аналізу й статистичної обробки отриманих даних були використані методи варіаційної статистики на основі програмного статистичного пакета Statistica 6,0 for Windows. Порівняльний статистичний аналіз розходжень між сукупностями ознак проводився з використанням t-критерію Стьюдента. Кореляційний аналіз проведений з використанням коефіцієнта лінійної кореляції Пірсона. Статистично достовірними приймали значення р < 0,05.

Результати дослідження і їхнє обговорення. Отримані дані свідчать, що концентрація загального кальцію в крові в усіх обстежених хворих на ГХ не виходила за межі фізіологічного діапазону й не залежала ні від важкості захворювання, ні від факту метеозалежності. При аналізі вмісту фракцій кальцію, відзначали залежність рівня іонізованого кальцію від ступеня важкості ГХ. У хворих на ГХ II ступеня концентрація іонізованого кальцію склала 0,83 ± 0,04 ммоль/л, що було нижче норми (р < 0,05). Більш виражене зниження було отримано при аналізі концентрації іонізованого кальцію у хворих на ГХ III ступеня і склало - 0,56 ± 0,07 ммоль/л (р < 0,05). Кореляційний аналіз показав, що ступінь зниження концентрації іонізованого кальцію перебуває в сильній залежності від ступеня ГХ (r = 0,8). При аналізі показників зв'язаного кальцію в плазмі крові виявлене достовірне підвищення цього показника. У хворих з II ступенем ГХ він склав 1,66 ± 0,05 ммоль/л (р < 0,05, а у хворих з III ступенем ГХ - 1,96 ± 0,06 ммоль/л (р < 0,05).

Концентрація кальцію в еритроцитах у хворих на ГХ виявилася підвищеною у всіх групах дослідження. У хворих з II ступенем ГХ зміст його склав (3,11 ± 0,05) х 10^-8 мкмоль/кл (р < 0,05), у хворих на ГХ III ступеня - (3,24 ± 0,05) х 10^-8 мкмоль/кл (р < 0,01). При кореляційному аналізі ступеня підвищення внутрішньоклітинного кальцію від важкості АГ виявлений прямий кореляційний зв'язок слабкої сили (r = 0,22).

Рівень кальціурії у хворих на ГХ II ступенем склав 4,22 ± 0,13 ммоль/л (р < 0,05), а у хворих з III ступенем вже 4,36 ммоль/л (р < 0,05). Таким чином, при кореляційному аналізі виявлений кореляційний зв'язок слабкої сили рівня кальціурії від ступеня ГХ (r = 0,24).

При оцінці показників фракційного складу кальцію виявили, що концентрація іонізованого кальцію у метеозалежних хворих ГХ склала 0,89 ± 0,04 ммоль/л, і була суттєво нижче у порівнянні з метеорезистентними - 1,02 ± 0,04 ммоль/л (р < 0,05). (табл. 1).

Таблиця 1.

Зміст кальція, його фракційний склад у крові й рівень кальциурії в залежності від метеолабільності у хворих ГХ похилого та старечого віку (М ± m)

показник	контроль n = 20	метеорезистентні n = 38	метеозалежні n = 84
CaT, ммоль/л	2,51 ± 0,03	2,49 ± 0,05	2,52 ± 0,04
концентрація іонізованого Са, Са2+, ммоль/л	1,25 ± 0,02	1,02 ± 0,04*	0,89 ± 0,04* o
CaB, ммоль/л	1,26 ± 0,02	1,47 ± 0,05*	1,63 ± 0,05* o
CaPr, ммоль/л	0,90 ± 0,04	1,05 ± 0,03*	1,06 ± 0,02*
СaL, ммоль/л	0,36± 0,04	0,42 ± 0,03*	0,57 ± 0,03* o
концентрація Са в єритроцітах, 10 -8 мкмоль/кл	2,8 ± 0,05	3,11 ± 0,04*	3,25 ± 0,06* o
добова єкскреція Са із сечою, ммоль/л	3,10 ± 0,11	3,82 ± 0,15*	3,91 ± 0,14*

Примітка: * - p < 0,05 при порівнянні показників з контролем, ^o - p < 0,05 при порівнянні показників між групами хворих.

Рівень кальціурії виявився підвищеним в обох групах пацієнтів, і склав у метеозалежних хворих - 3,91 ± 0,14 ммоль/л, у метеорезистентних - 3,82 ± 0,15 ммоль/л, при цьому розходження між групами виявлені не були (р > 0,05)/

При вивченні вмісту внутрішньоклітинного кальцію у метеозалежних хворих рівень його склав (3,25 ± 0,06) х 10^-8 мкмоль/кл, у метеорезистентних - (3,11 ± 0,04) х 10^-8 мкмоль/кл. Таким чином, відзначали більш виражене підвищення цього показника у метеозалежних хворих на ГХ, ніж у хворих, які не реагують на несприятливі геліометеовпливи (p < 0,05).

Аналіз даних при оцінці стану згортаючої й фібринолітичної систем крові показав, що рівень фібриногену у метеорезистентих хворих склав 3,59 г/л, а у метеозалежних - 2,81 г/л, що не виходить за межі фізіологічного діапазону (р > 0,05). Виявили зниження активності антитромбіну III, яке склало 88 ± 1,8% і 82,2 ± 1,6% у групах відповідно (р < 0,05), що не залежало від чутливості хворих до впливу метеофакторів.

Отримані дані свідчать про пригнічення функціональної активності системи фібриноліза. Сумарна фібринолітична активність у метеорезистентних хворих склала 91,5 ± 4,25%, а у метеозалежних - 83,3 ± 1,18% (р < 0,05). Зниженою виявилася також активність активаторної ланки за рівнем урокіназної активності, що у метеозалежних й метеорезистентних хворих на ГХ склала відповідно 91,4 ± 8,04% і 92 ± 6,3% (p₁ > 0,05), що було нижче норми, хоча й не досягало рівня статистичної вірогідності. Практично ідентичний рівень активаторної активності крові був зафіксований у обстежених хворих - 91,8 ± 2,1% і 89,6 ± 1,9% відповідно.

Зниженими виявилися й концентрації плазміногена й плазміну. При цьому ступінь зниження істотно не залежав від фактора метеолабільності. Так, концентрація проферменту у метеорезистентних хворих була знижена відносно норми на 13,6% (p < 0,05), а у метеозалежних - на 11,6% (p < 0,05). Між собою показники істотно не розрізнялися (p > 0,05). Була знижена й активність ефекторного ензима в крові - плазміну і склала - 82,2 ± 4,2% (p < 0,05) та 88,4 ± 8,04% (p < 0,05) відповідно у групах дослідження.

Активність інгібіторної ланки системи фібриноліза вивчали за активністю швидко- і повільнодіючих антиплазмінів. Активність їх виявилася підвищеною як у метеозалежних, так і у метеорезистентних хворих на ГХ. Причому рівень швидкодіючих антиплазмінів (ШДАП) був більш високим, ніж антиплазмінів уповільненої дії (ПДАП). Зокрема, у метеорезистентних хворих активність ШДАП склала 112,3 ± 2,4% (p < 0,01), а у метеозалежних хворих цей показник перевищив норму ще більше - на 18,3% (p < 0,05), причому між групами різниця була не достовірна (p > 0,05). Концентрація ПДАП була також дещо підвищена в крові, але й вона вірогідно перевищила фізіологічний рівень в обох групах дослідження, і склала 108,4 ± 4,8% (p < 0,05) і 109,8 ± 5,8% (p < 0,05) відповідно (мал. 1).

За результатами 8 тижнів антигіпертензивної терапії відзначили зменшення чутливості до геліометеофакторів у хворих 2-ої й 3-ої груп. Так, за даними опитування у 2-ій групі хворих, які одержували іАПФ і АКК, 10 хворих (32%) перейшли із групи середнього рівня хворобливої метеочутливості у низький, 12 хворих (38%) з високого - у середній, у 9 хворих (29%) рівень метеочутливості залишився без змін. В 3-ій групі хворих, які одержували комбінацію з іАПФ, БКК і блокатора кальмодуліна, 20 хворих (62%) перейшли із групи середнього рівня хворобливої метеочутливості у низький, 10 чоловік (31%) - з високого в середній, у 2 хворих (6%) рівень метеочутливості залишився без змін. Динаміка АТ у хворих клінічних груп представлена в табл. 2.

Таблиця 2.

Динаміка АТ в групах дослідження за результатами антигіпертензивної терапії

показник	I група (іАПФ) n = 24	II група (іАПФ + АКК) n = 28	III група (іАПФ + АКК + БКМ) n = 32
САД, мм. рт.ст вихідні дані через 8 тижнів	170,2 ± 5,3 147,5 ± 5,1*	166,4 ± 5,2 133,6 ± 4,7* o	172,1 ± 6,4 132,3 ± 4,6*
Д, %	- 13,3	- 19,8	- 23,1
ДАД, мм. рт.ст вихідні дані через 8 тижнів	106,5± 4,2 95,7 ± 3,1*	106,7 ± 4,1 88,7 ± 4,4*	108,7 ± 4,3 87,6 ± 3,9*
Д, %	- 10,1	- 16,9	- 19,4
АТ ср., мм рт.ст. вихідні дані через 8 тижнів	138,3 ± 4,8 121,6 ± 4,4*	136,7 ± 4,1 111,1 ± 4,2*	140,4 ± 4,8 109,9 ± 3,8*
Д, %	- 12,3	- 18,7	- 21,7

Примітка: * - p < 0,05 при порівнянні показників до та після лікування в групах дослідження, ^o - p < 0,05 при порівнянні показників I і II груп після лікування.

У результаті лікування в 1-й групі хворих на ГХ, що одержували іАПФ, САД знизилося на 13,3%, ДАД на 10,1%, в 2-й групі хворих на ГХ, що одержували комбінацію іАПФ і БКК, САД знизилося на 19,8%, ДАД - на 19,9% і в 3-ій групі хворих, що одержували комбінацію з іАПФ, БКК і дротаверина, САД знизилося на 23,1%, а ДАД - на 19,8%. АТ змінився відповідно по групах на 12,3%, 18,7%, 21,7% (табл. 2).

В 1 групі хворих хороший терапевтичний ефект відзначали у 13 хворих (54,2%), задовільний - у 8 хворих (33,3%), без ефекту - у 3 хворих (12,5%). В 2-й групі хворих відзначали відмінний терапевтичний ефект у 20 хворих (71,5%), хороший - у 5 хворих (17,8%), задовільний - у 3 хворих (10,7%). В 3-ій групі хворих отримали відмінний терапевтичний ефект у 26 хворих (81,25%), хороший - у 4 хворих (12,5%), задовільний - у 2 (6,25%).

При аналізі показників кальцієвого гомеостазу в досліджуваних групах хворих за результатами терапії виявлено, що рівень загального кальцію в крові відповідав нормі, і в середньому коливався від 2,47 ммоль/л до 2,49 ммоль/л.

Аналізуючи фракційний склад кальцію в метеозалежних хворих на ГХ у результаті терапії іАПФ, виявили відсутність значимих змін у вихідному дисбалансі кальцієвого пула. Рівень іонізованого кальцію у досліджуваних хворих склав 1,01 ± 0,05 ммоль/л, що істотно не відрізнялося від вихідного рівня (p > 0,05). Істотно не змінився й рівень зв'язаного кальцію, зміст його у хворих цієї групи склав 1,48 ± 0,03 ммоль/л (p > 0,05). Концентрація кальцію в еритроцитах у результаті лікування склала (3,2 ± 0,03) х 10^-8 мкмоль/кл, а рівень кальціурії - 3,94 ± 0,06 ммоль/л, дані показники також істотно не відрізнялися від вихідних (p > 0,05). У пацієнтів 2-ої групи в результаті лікування комбінацією іАПФ і БКК концентрація іонізованого кальцію склала 1,14 ± 0,03 ммоль/л, а в 3-ій групі, що одержували комбінацію іАПФ, БКК і дротаверина - 1,19 ± 0,05 ммоль/л, обидва показники вірогідно відрізнялися від вихідного рівня (p < 0,05). Знизився рівень зв'язаного кальцію в крові й складав 1,24 ± 0,04 ммоль/л і 1,28 ± 0,04 ммоль/л відповідно по групах (p < 0,05). (табл. 3).

Таблиця 3.

Динаміка показників кальціевого гомеостазу після лікування у метеозалежних хворих

показник	I група (іАПФ) n = 24	II група (іАПФ + БКК) n = 28	III група (іАПФ + БКК + БКМ) n = 32
СаT, ммоль/л вихідні дані через 8 тижнів	2,53 ± 0,04 2,49 ± 0,04	2,46 ± 0,05 2,48 ± 0,04	2,48 ± 0,03 2,47 ± 0,06
концентрація іонізованого Са, вихідні дані через 8 тижнів	1,02 ± 0,04 1,01 ± 0,05	1,03 ± 0,03 1,19 ± 0,04* o	1,05 ± 0,03 1,21 ± 0,05*
СаВ, ммоль/л вихідні дані через 8 тижнів	1,51 ± 0,03 1,48 ± 0,03	1,43 ± 0,04 1,29 ± 0,04* o	1,43 ± 0,03 1,26 ± 0,04*
СаPr, ммоль/л вихідні дані через 8 тижнів	1,05 ± 0,03 1,01 ± 0,04	1,02 ± 0,02 0,96 ± 0,06	1,03 ± 0,04 0,95 ± 0,06
СаL, ммоль/л вихідні дані через 8 тижнів	0,46 ± 0,03 0,47 ± 0,04	0,41 ± 0,03 0,33 ± 0,03	0,40 ± 0,04 0,31 ± 0,04
добова єкскреція Са із сечою, ммоль/л вихідні дані через 8 тижнів	4,22 ± 0,13 3,94 ± 0,06	4,12 ± 0,07 3,82 ± 0,07*	4,08 ± 0,08 3,89 ± 0,06*

Примітка: * - p < 0,05 при порівнянні показників до та після лікування в групах дослідження, ^o - p < 0,05 при порівнянні показників I і II груп після лікування.

При аналізі рівня внутрішньоклітинного кальцію також відзначали тенденцію до нормалізації. В 2-й групі він склав (2,85 ± 0,04) х 10^-8 мкмоль/кл, а в 3-ій групі - (2,88 ± 0,04) х 10^-8 мкмоль/кл (мал. 2).

Таким чином, комбінація іАПФ і БКК із блокатором кальмодуліна впливає позитивно на стан кальцієвого гомеостазу в метеозалежних хворих на ГХ, і, очевидно, має дві точки його реалізації. Відбувається не тільки інгібірування трансмембранного потоку внутрішньоклітинних іонів кальцію в клітину, але й інгібіруванням утворення функціонально активного комплексу Са²⁺ - кальмодулін, обумовлюючи тим самим потенціювання кальційблокуючих ефектів у клітині.

При ультразвуковій допплерографії у метеозалежних хворих на ГХ виявлене достовірне стовщення комплексу інтима-медіа з порушенням диференціровки її на шари, товщина його склала 1,18 ± 0,16 мм. При спектральній допплерографії в іследуемої групі хворих виявлене підвищення індексів периферичного опору в магістральних артеріях шиї, у ВСА IR склав 0,80 ± 0,02, а IP - 1,24 ± 0,14. У результаті терапії комбінацією БКК, іАПФ із блокатором кальмодуліна відзначали достовірне зниження периферичного опору судин - IR у ВСА склав 0,69 ± 0,02, а IP - 1,12 ± 0,11 (p < 0,05). На рівні ОСА вирогидних змін спектральних показників кровообігу не виявлено.

Порівнюючи динаміку показників гемостазу й фібриноліза протягом 8-тижневої терапії різними комбінаціям антигіпертензивних засобів, слід зазначити, що до закінчення періоду спостереження в жодній із груп хворих не виявлено статистично достовірних відхилень від нормативних показників. У всіх групах відзначаються сприятливі тенденції у вигляді зниження інгібіторного потенціалу: виявлено зниження ШДАП на 9,4%, 12,1%, 14,9% і ПДАП - 6,2%, 5,7%, 7,6% відповідно за досліджуваними групами. Відзначається достовірне підвищення рівнів АТ III, плазміну, плазміногену й підвищення сумарної фібринолітичної активності.

Дані показники представлені в табл. 4.

Таблиця 4.

Динаміка показників згортаючої системи крові і системи фібриноліза на тлі лікування

показник	I група (іАПФ) n = 24	II група (іАПФ + БКК) n = 28	III група (іАПФ + БКК + БКМ) n = 32
АТ III вихідні дані через 8 тижнів	88 ± 1,8 96,4 ± 1,3*	83,3 ± 1,7 96,5 ± 1,3*	80,5 ± 2,2 97,2 ± 3,2*
ШДАП вихідні дані через 8 тижнів	112,3 ± 2,4 102,9 ± 5,4*	117,2 ± 2,6 105,1 ± 4,7*	119,2 ± 4,5 104,2 ± 5,1*
ПДАП вихідні дані через 8 тижнів	108,4 ± 4,8 102,2 ± 5,1	110,5 ± 4,8 104,8 ± 5,2	111,3 ± 6,3 103,7 ± 3,8
Плазміноген вихідні дані через 8 тижнів	86,2 ± 4,2 96,5 ± 3,3*	87,3 ± 3,5 98,8 ± 3,7*	85,2 ± 4,3 97,2 ± 4,1*
Плазмін вихідні дані через 8 тижнів	82,2 ± 3,9 93,8 ± 5,1*	85,4 ± 4,2 92,3 ± 4,1*	82,3 ± 5,1 94,7 ± 4,2*
СФА вихідні дані через 8 тижнів	83,2 ± 3,1 95,3 ± 4,1*	89,2 ± 4,1 98,4 ± 3,4*	86,3 ± 3,4 98,8 ± 3,8*

Примітка: * - p < 0,05 при порівнянні показників до та після лікування в групах дослідження, ^o - p < 0,05 при порівнянні показників I і II груп після лікування.

ВИСНОВКИ

У дисертації проведене теоретичне узагальнення поглибленого вивчення кальцієвого гомеостазу, гемостазу й фібринолізу у метеозалежних хворих на ГХ літнього й старечого віку, та наведене нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної кардіології щодо оптимізації антигіпертензивної терапії, науково обґрунтованого диференційованого підходу до їх лікування.

1. У хворих на ГХ літнього й старечого віку, незалежно від реагування на геліомагнітні фактори, спостерігається перерозподіл пула кальцію в організмі, що проявляється зниженням іонізованої фракції на тлі підвищення рівня зв'язаного кальцію, його внутрішньоклітинної концентрації й збільшення екскреції вищевказаного двовалентного катіона із сечею, ступінь виразності яких позитивно корелює зі ступенем ГХ.

2. Система фібриноліза при ГХ як у метеолабільних, так і в метеорезистентних пацієнтів старших вікових груп характеризується різнонаправленістю векторів активності інгібіторного й активаторного потенціалів в виде підвищення активності антиплазмінів зі зменшенням рівня активаторів плазміногена, самого плазміногена, плазміну й СФА.

3. Антитромбінова активність крові у хворих на ГХ літнього й старечого віку знижується по мірі наростання рівня АТ незалежно від фактора метеолабільності; відновлення антикоагулянтного потенціалу відбувається при комбінованому лікуванні інгібіторами АПФ, блокаторами потенціалзалежних кальцієвих каналів і кальмодуліна.

4. У процесі ефективної комбінованої антигіпертензивної терапії інгібіторами АПФ і блокаторами потенціалзалежних кальцієвих каналів у хворих на ГХ старших вікових груп спостерігається нормалізація системи фібриноліза, що проявляється посиленням активності активатора плазміногена й зниженням рівня антиплазмінового потенціалу.

5. У метеолабільних хворих на ГХ старших вікових груп оптимізація антигіпертензивної терапії досягається комбінацією блокаторів потенціалзалежних кальцієвих каналів із блокатором внутрішньоклітинного транспортного білка - кальмодуліна, що забезпечує нормалізацію структури пула кальцію з підвищенням концентрації іонізованого кальцію й зниженням кальцію внутрішньоклітинного, що впливає на периферичний опір судин.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У процесі ідентифікації метеозалежності у хворих літнього і старечого віку, які страждають на ГХ, необхідно виявляти ступінь порушення показників кальціевого гомеостазу для подальшої адекватної корекції.

2. У зв`язку з підвищенням коагулюючих властивостей крові й пригніченням ії фібринолітичної активності на тлі ГХ у метеозалежних хворих літнього і старечого віку доцільно не тільки контролювати вищезазначені біохімічні показники, але й корегувати їх рівень використанням блокаторів кальцієвих каналів й інгібіторів АПФ.

3. Для корекції рівня внутрішньоклітинного кальцію і нормалізації артеріального тиску у хворих літнього і старечого віку рекомендується ефективна комбінація інгібітора АПФ у добовій дозі 10 -20 мг і антагоніста кальцієвих каналів у добовій дозі 5 - 20 мг та блокатора внутрішньоклітинного білка, який транспортує кальцій, - кальмодулина (дротаверина) у дозі 40 мг 3 рази на добу не менше 8 тижнів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАННИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Келеджиева Э.В. Особенности отдельных звеньев кальциевого гомеостаза в зависимости от тяжести течения артериальной гипертензии /Э.В. Келеджиева // Крымский терапевтический журнал. - 2007. - Т.1, №1(8). - С. 22-25.

2. Келеджиева Э.В. Активность свертывающей и фибринолитической систем крови у пациентов пожилого и старческого возраста с гипертонической болезнью / Э.В. Келеджиева // Кровообіг та гемостаз. -2007. - №2. -С. 38-43.

3. Келеджиева Э.В. Состояние кальциевого гомеостаза в результате применения антагонистов кальция в терапии гипертонической болезни у метеолабильных пациентов пожилого и старческого возраста / Э.В. Келеджиева // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2007. - Т.13, №3.- С. 33 - 36.

4. Келеджиєва Є.В. Стан кальцієвого гомеостазу під впливом антагоністів потенціалозалежних кальцієвих каналів і дротаверину в терапії гіпертонічної хвороби у метеолабільних пацієнтів літнього та старечого віку / Є.В. Келеджиєва // Медицина транспорту України. - 2007. -№4(24). -С. 4-9.

5. Состояние отдельных звеньев кальциевого гомеостаза при гипертонической болезни у метеолабильных больных пожилого и старческого возраста // [Зорин В.Н., Келеджиева Э.В., Калиберденко В.Б., Эмиралиева З.Р.] // Вестник морского врача. - 2007. -№4(4). -С. 214-215. (Здобувачем особисто проведений добір тематичних хворих, їх клінічне та функціональне обстеження, статобработка отриманих даних. Сумісно проаналізовано отримані результати).

6. Особенности мозговой гемодинамики у лиц с ранней стадией дисциркуляторной энцефалопатии на фоне различного уровня артериального давления // [Заикин А.В., Кушнир Г.М., Микляев А.А., Келеджиева Э.В. ]// Ультразвукові дослідження в хірургії: Міжнародна науково-практична школа-семінар. - Судак, 2005. - С. 50-52. (Здобувачем особисто проведений добір тематичних хворих, їх функціональне обстеження. Сумісно проаналізовано отримані результати).

7. Состояние свертывающей и фибринолитической системы крови при гипертонической болезни у метеолабильных больных пожилого и старческого возраста // [Зорин В.Н., Келеджиева Э.В., Калиберденко В.Б. и др..] // Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики: матер. наук.-практ. конф. - Харьков, 2007. - С. 38-39. (Здобувачем особисто проведений добір тематичних хворих, їх клінічне та функціональне обстеження, статобробка отриманих даних. Сумісно проаналізовано отримані результати).

8. Влияние антагонистов потенциалзависимых кальциевых каналов в сочетании с ингибитором кальмодулина на кальциевый гомеостаз у пациентов с гипертонической болезнью // [Зорин В.Н., Келеджиева Э.В., Калиберденко В.Б. и др..] // Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики. матер. наук.-практ. конф. - Харьков, 2007. - C.39-40. (Здобувачем особисто проведений добір тематичних хворих, їх клінічне та функціональне обстеження, статобробка отриманих даних. Сумісно проаналізовано отримані результати).

9. Зорін В.М Ефективність сумісного застосування антагоністів кальцієвих каналів і торасеміду при лікуванні артеріальної гіпертензії // В.М. Зорін, В.Б. Каліберденко, Е.В. Келеджиєва // Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології: матер. Всеукр. наук.-практ. конф. - Вінниця, 2007. - С.25-26. (Здобувачем особисто проведений добір тематичних хворих, їх клінічне обстеження. Сумісно проаналізовано отримані результати).

АНОТАЦІЯ

Келеджиєва Е.В. «Кальцієвий гомеостаз і порушення фібринолізу в метеолабільних хворих на гіпертонічну хворобу літнього і старечого віку». - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальностю 14.01.11 - кардіологія. Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МЗ України, Сімферополь, 2008.

Дисертація присвячена питанню вивчення особливостей порушень окремих параметрів кальцієвого гомеостазу, згортаючої й фібринолітичної систем у метеолабільних хворих гіпертонічною хворобою літнього й старечого віку, а також корекції їх з використанням антагоністів потенціалзалежних кальцієвих каналів і блокатора кальмодуліна. Установлено, що при ГХ у метеолабільних хворих відзначається перерозподіл фракційного складу кальцію у вигляді зниження рівня іонізованого кальцію й підвищення внутрішньоклітинного його змісту. Причому дані зміни корелюють зі ступенем важкості захворювання. При аналізі окремих показників фібриноліза відзначається зниження активності активаторної й підвищення активності інгібіторної ланки. Відзначається підвищення індексів периферичного опору в досліджуваних хворих за даними ультразвукової допплерографії. Обґрунтовано застосування комбінації інгібітору АПФ, БКК із блокатором кальмодуліна й показана її ефективність у зниженні артеріального тиску, зменшенню метеозалежності й нормалізації кальцієвого гомеостазу, гемостазу й фібриноліза.

Ключові слова: кальцій, фібриноліз, гіпертонічна хвороба, метеозалежність, літній і старечий вік, блокатори потенціалзалежних кальцієвих каналів, блокатор кальмодулина.

АННОТАЦИЯ

Келеджиева Э.В. Кальциевый гомеостаз и нарушения фибринолиза у метеолабильных больных гипертонической болезнью пожилого и старческого возраста. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Крымский государственный медицинский университет МЗ Украины им. С.И.Георгиевского, Симферополь, 2008.

Диссертация посвящена вопросу изучения особенностей нарушений отдельных параметров кальциевого гомеостаза, свертывающей и фибринолитической систем у метеолабильных больных гипертонической болезнью пожилого и старческого возраста, а также коррекции их с использованием блокаторов потенциалзависимых кальциевых каналов и блокатора кальмодулина.

Представлены результаты комплексного обследования 122 больных пожилого и старческого возраста с ГБ II и III степенью, из них 84 больных были метеозависимыми, а 38 - метеорезистентными. Изучена динамика кальциевого гомеостаза в виде определения общего кальция, связанного кальция и его фракций, внутриклеточного кальция и уровня экскреции его с мочой; изучены отдельные показатели свертывающей и фибринолитической систем: антитромбин III (АТ III), фибриноген, урокиназная активность мочи (УкА), плазмин, плазминоген, суммарная фибринолитическая активность (СФА), быстро- (БДАП) и медленнодействующие (МДАП) антиплазмины, активность кровяного активатора плазминогена; показатели ультразвуковой допплерографии магистральных сосудов шеи.

Установлено, что при ГБ у метеозависимых больных пожилого и старческого возраста отмечается перераспределение фракционного состава кальция в виде снижения уровня ионизированного кальция, повышения внутриклеточного содержания, повышение экскреции его с мочой. Причем данные изменения коррелируют со степенью тяжести заболевания. Достоверных изменений уровня общего кальция в крови выявлено не было. При анализе отдельных показателей фибринолиза у метеолабильных больных с ГБ отмечается снижение активности АТ III, плазминогена, плазмина, УкА, активаторной и суммарной фибринолитической активности. Наряду с этим у исследуемой группы больных отмечается повышение активности быстро- и медленнодействующих антиплазминов. По данным ультразвуковой допплерографии отмечается повышение индексов периферического сопротивления - индекса резистентности и пульсационного индекса у исследуемой группы больных в общей и внутренней сонных артериях. Все метеозависимые больные были разделены на 3 группы. Больные первой группы (24 человека) получали ингибитор АПФ (эналаприл) в дозе 10 - 20 мг/сут, второй группы (28 человек) - ингибитор АПФ в комбинации с блокатором кальциевых каналов (амлодипин) в дозе 10 - 20 мг/сут, больные третьей группы (32 человека) получали комбинацию вышеуказанных препаратов с блокатором кальмодулина - дротаверином в дозе 40 мг 3 раза в день. Срок наблюдения составлял 8 недель.

В динамике лечения было установлено, что в процессе антигипертензивной терапии у больных, получавших эналаприл, достоверных изменений фракционного состава кальция выявлено не было. У больных, получавших в качестве антигипертензивной терапии комбинацию эналаприл, амлодипин, а также эналаприл, амлодипин и дротаверин, происходит нормализация структуры пула кальция, проявляющаяся в повышении концентрации ионизированного кальция и снижение кальция внутриклеточного. У больных, получавших комбинацию эналаприл, амлодипин и дротаверин, в результате лечения при допплерографии отмечено снижение индексов периферического сопротивления сосудов на уровне внутренней сонной артерии. В процессе эффективной комбинированной антигипертензивной терапии у больных второй и третьей групп наблюдается уменьшение проявлений метеозависимости, более выраженное в 3 группе. При анализе результатов терапии на показатели свертывающей и фибринолитической систем отмечено, что уровень фибриногена у исследуемых больных существенно не изменился по сравнению с исходными данными. Выявлено различной степени выраженности повышение активности АТ III, УкА, активаторной активности крови, плазмина, плазминогена, суммарной фибринолитической активности, а также снижение ингибиторного потенциала в виде снижения активности БДАП и МДАП.

Ключевые слова: кальций, фибринолиз, гипертоническая болезнь, метеозависимость, пожилой и старческий возраст, блокаторі потенциалзависимых кальциевых каналов, блокатор кальмодулина.

ANNOTATION

Keledjieva E. V. “Calcium Homeostasis and Fibrinolysis Disturbance in Meteo-Dependent Patients of Elderly and Senile Age with Hypertonic Disease”. - Manuscript.

Dissertation for a Candidate's degree in Medical Sciences in speciality 14.01.11 - Cardiology. Crimean State Medical University named after S. I. Georgievsky, The Ministry of Public Health of Ukraine, Simferopol, 2008.

The dissertation is devoted to studying of the disorders characteristics of separate parameters of calcium homeostasis, blood coagulation and fibrinolytic system of the meteo-dependent patients of the elderly and senile age with hypertonic disease, as well as their correction using the voltage-dependent calcium channel blockers and the blocker of calmodulin. It has been revealed that the meteo-dependent patients with arterial hypertension have got the redistribution of calcium fraction composition in the form of reduction of ionized calcium and increase in its intracellular concentration. These changes correlate with disease severity. During the analysis of fibrinolysis separate indexes the activity reduction of activation constant and activity increase of inhibition constant are marked. According to the results of ultrasound dopplerography there is indexes growth of peripheral resistance in the examined patients. The examination has shown the substantiation of the use combination of inhibitor ACE (angiotensin-converting enzyme), CCB (calcium channel blocker) with the blocker of calmodulin and its efficiency in blood-pressure lowering, meteodependence lessening and calcium homeostasis, hemostasis and fibrinolysis normalization.

Key words: calcium, fibrinolysis, hypertonic disease, meteo-dependence, elderly and senile age, voltage-dependent calcium channel blockers, blocker of calmodulin.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АТ III - антитромбін III

БКК - блокатори кальцієвих каналів

ВСА - внутрішня сонна артерія

ГХ - гіпертонічна хвороба

ЗСА - загальна сонна артерія

і-АПФ - інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту

ПДАП - повільнодіючі антиплазміни

СФА - сумарна фібринолітична активність

УкА - урокіназна активність

ФГ - фібриноген

ШДАП - швидкодіючі антиплазміни

CaВ - кальцій зв'язаний

CaL - кальцій, зв'язаний з неорганічними сполуками

СаPr - кальцій білковозв'язаний

СаТ _- кальцій загальний

IR - індекс резистентності (Pourselot)

PI - пульсаціоний індекс (Gosling)