Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ

Фармацевтический факультет

Кафедра фармакогнозии

Курсовая работа

Химические методы обеспечения стабильности лекарственных средств.

Руководитель: к. ф. н., доцент Смехова И.Е.

БАРСУКОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСЕЕВНА

Санкт-Петербург 2015

Содержание

• Введение
• 1. Общие положения
• 2. Методы определения стабильности лекарственных средств
• 3. Процессы, происходящие при хранении лекарств
• 4. Порядок определения первоначального срока годности лекарственного средства
• 5. Способы стабилизации
• 5.1 Стабилизация кислотами
• 5.2 Стабилизация щелочами
• 5.3 Стабилизаторы-антиоксиданты
• 5.4 Растворы с консервантами
• 5.5 Комбинированная стабилизация
• Заключение
• Список литературы

Введение

В процессе хранения, упаковки и стерилизации лекарственных препаратов, например, инъекционных растворов, особенно при использовании в качестве тароупаковочного материала флаконов из низкосортного стекла, возможно изменение физико-химических свойств. В связи с этим вопросы стабильности, условий и сроков хранения приобретают особо важное значение.

Несмотря на многообразие и сложность протекающих процессов разложения и широкий ассортимент стабилизаторов, имеется возможность выбора оптимальных стабилизаторов в зависимости от физико-химических свойств лекарственных препаратов. Использование различных видов стабилизации позволяет получать высококачественную и терапевтически более эффективную лекарственную форму. Данные знания необходимы в практической деятельности фармацевта.

1. Общие положения

Стабильность - способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в определенных границах на протяжении срока годности.

Срок годности - период времени, в течение которого лекарственное средство полностью отвечает всем требованиям нормативной документации, в соответствии с которой оно было выпущено и хранилось. [1]

Срок годности лекарственного средства устанавливается экспериментально при хранении в течение определенного времени в условиях и упаковке, регламентируемых нормативным документом, и, по мере накопления данных, он может быть увеличен или уменьшен.

Срок годности на готовые лекарственные формы устанавливают независимо от сроков годности основного вещества.

Первоначальный срок годности лекарственного средства, который, как правило, должен быть не менее двух лет, определяет предприятие-изготовитель (разработчик) при подготовке проекта нормативной документации.

После регистрации лекарственного средства и начала промышленного выпуска предприятие-изготовитель (разработчик) обязано продолжить работы по изучению стабильности лекарственного средства с целью подтверждения или уточнения его срока годности.

Не рекомендуется устанавливать сроки годности более 5 лет, даже если результаты изучения стабильности позволяют это сделать.

Изменение сроков годности лекарственных средств или условий хранения оформляется как изменение нормативной документации и утверждается в установленном порядке.

Начальной датой отсчета срока годности лекарственного средства является дата его выпуска.

стабилизация лекарственное средство химический

Условия хранения лекарственных средств, предписанные нормативной документацией, должны соблюдаться не только при хранении, но и при транспортировке и при продаже. Особые условия хранения и транспортировки лекарственного средства должны быть указаны при маркировке упаковки. [2]

2. Методы определения стабильности лекарственных средств

Существует два метода определения стабильности: классический метод и метод "ускоренного старения".

1 метод: лекарственное средство в течение срока годности хранят с соблюдением требуемых условий и анализируют по ФС каждые полгода или год в зависимости от срока годности. Затем дают заключение об оптимальном сроке хранения. Это длительный метод.

2 метод: это метод "ускоренного старения", он позволяет за 15-115 дней при 40-70 ^оС установить срок годности лекарственного средства. Этот метод основан на изучении кинетики реакций разложения лекарственных веществ. Определение ведут в климатических шкафах автоматически создающих заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Исследуя физические и химические изменения вещества, оценивают его стабильность.

3. Процессы, происходящие при хранении лекарств

В процессе хранения могут происходить как химические, так и физические изменения лекарственного вещества. При этом постепенно теряется фармакологическая активность или появляются примеси, изменяющие фармакологическую активность.

Физические факторы, влияющие на стабильность лекарств - это температура, свет и влажность.

1. Велико влияние температурного режима на стабильность лекарственных веществ, так как с повышением температуры повышается скорость химической реакции и ускоряется разложение лекарственного вещества. Эта взаимосвязь лежит в основе метода "ускоренного старения". Например: если температурный коэффициент равен 2, то скорость реакции при нагревании реагирующих веществ от 20 ^оС до 100 ^оС возрастает в 256 раз.

Пониженные температуры по-разному влияют на лекарственные средства. Например: ампульные растворы 40 % -ной глюкозы, 25 % -ного раствора магния сульфата, 10 % -ного кальция хлорида сохраняют качества при температуре даже - 43 ^оС. В то же время, бактерийные препараты разлагаются при температуре ниже 0 ^оС, а растворы антибиотиков разрушаются в течение нескольких дней при температуре от 6 до 20 ^оС.

2. Воздействие света ускоряет процесс разложения лекарственных веществ. Сухие кристаллические вещества более устойчивы к свету, чем растворы. Фенолы, амины, сульфаниламиды изменяют окраску и форму кристаллов при хранении на свету.

Также есть лекарственные вещества, которые на свету сохраняются лучше, чем в темноте. Например, соли железа (II) стабильны и повышают устойчивость к свету других лекарственных веществ.

3. Влажность воздуха - это фактор активно снижающий стабильность лекарственных веществ. Пониженная влажность воздуха приводит к уменьшению содержания кристаллизационной воды, и как следствие к повышению концентрации препарата и изменению его физических свойств (формы кристаллов, растворимости).

Повышенная влажность воздуха влияет на физические свойства гигроскопичных лекарственных веществ (изменяются внешний вид, окраска, концентрация). Образующиеся продукты разложения снижают фармакологическую активность.

Химические процессы, происходящие при хранении лекарств, разнообразны и тесно связаны с физическими факторами.

1. Гидролиз - химический процесс, происходящий при хранении сложных эфиров, амидов, лактонов, лактамов, имидов, уретанов, уреидов. Некоторые из них гидролизуются даже в кристаллическом виде при повышенной температуре и влажности воздуха. Следы солей металлов (например: меди, цинка, железа) в этом случае катализируют процесс.

На скорость гидролиза растворов лекарственных веществ значительно влияют растворители. Обычно растворителем служит вода, а в ней повышается возможность гидролиза. Но при использовании воды в сочетании с пропиленгликолем константа скорости гидролиза заметно снижается.

Константа скорости гидролиза зависит от рН раствора. Можно установить с помощью буферных растворов интервал значений рН среды, при котором константа скорости гидролиза имеет минимальную величину. Ингибируют процессы гидролиза также растворы хлористоводородной кислоты и растворы щелочи.

Константа зависит также от ионной силы раствора и диэлектрической постоянной. Поэтому в качестве стабилизатора используют натрия хлорид и другие соли.

Процесс гидролиза также ингибирует добавление поверхностно-активных веществ (ПАВ) - например, лаурилсульфат натрия. При этом в 10-20 раз повышается устойчивость ряда сложных эфиров.

Снижение скорости гидролиза позволяет увеличить срок годности растворов лекарственных веществ, особенно применяемых для инъекций.

2. Окисление - это процесс также вызывающий разложение лекарственных веществ. Некоторые вещества, например: фенолы, окисляются в кристаллическом состоянии. При растворении процесс окисления активируется.

Особенно легко окисляются вещества, проявляющие восстановительные свойства (альдегиды, гидразиды, производные фенотиазина). Признаками окисления являются изменения окраски или появление опалесценции.

Основным фактором, вызывающим окисление является кислород воздуха. Активизируют процесс окисления повышенная температура, влажность, ультрафиолетовое облучение. Примеси тяжелых металлов, например: железа, меди, свинца, никеля являются катализаторами окисления. Очень часто процессу окисления предшествует процесс гидролиза (например: сульфацил-натрия) или, наоборот, гидролиз следует за окислительным процессом (аскорбиновая кислота). Чтобы избежать окисления:

необходимо уменьшить влияние атмосферного кислорода;

максимально удалить примеси, катализирующие процесс окисления;

соблюдать условия упаковки и хранения.

3. Изомеризация лекарственных средств также может происходить при хранении. Образование рацематов является причиной снижения фармакологического действия лекарственных веществ, обладающих оптической активностью. Оптические изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности иногда в несколько раз. Например: l - изомер адреналина в 15-20 раз активнее d - изомера. В растворе адреналина постепенно происходит процесс образования рацематов - смеси обоих изомеров и активность вещества заметно снижается.

Таким образом, для нестабильных лекарственных средств надо разрабатывать методы их стабилизации. Изучив механизм процесса разложения можно предложить пути стабилизации лекарственного вещества. Методы стабилизации можно разделить на три группы: физические (основанные на изолировании от влияния на стабильность внешних факторов), химические (основанные на введении в лекарственную форму веществ, предотвращающих или замедляющих химические процессы, приводящие к разложению) и антимикробные (соблюдение асептических условий приготовления лекарств, стерилизация, герметизация одноразовых стерильных доз, введение консервантов). Кроме того, такие лекарственные вещества хранят в запаянных ампулах, во флаконах, укупоренных под обкатку, во флаконах, укупоренных пробкой, залитой парафином.

Однако, например, гормоны, витамины, гликозиды, антибиотики нельзя стабилизировать. Малые дозы, в которых принимают эти препараты, в сочетании с непродолжительным сроком годности создают определенные трудности в их производстве, хранении и применении. Выход в том, чтобы в лекарственной форме создавать избыток этих веществ до 110-120 %. При хранении фармакологическая активность снижается и концентрация снижается до 80-90 %. Это называется избытком для производственных целей. Поэтому иногда в ГФ допускает пределы содержания 90-110 % или 80-120 % для некоторых антибиотиков и гормонов.

Условия получения, хранения и транспортировки значительно влияют на стабильность лекарственных веществ. Соблюдение условий технологического процесса обеспечивает нужную степень чистоты и стабильности конечного продукта. Важную роль играет чистота исходных продуктов синтеза, растворителей, техническое состояние аппаратуры, соблюдение требований регламента производства по очистке промежуточных продуктов синтеза, а также качество исходных веществ, используемых для получения лекарственных форм. Эти факторы могут вызвать побочные химические реакции, привести к образованию веществ, нарушающих стабильность лекарственного вещества.

Необходимо также четко соблюдать условия кристаллизации, чтобы не было изменения размеров кристаллов, степени их роста, оформления граней. Физические свойства кристаллов влияют на гигроскопичность, химическую активность, т.е. на стабильность лекарственного вещества. Природа растворителя и другие факторы влияют на процесс образования полиморфных форм. Они отличаются по своей стабильности. Например: нестабильные полиморфные формы сульфидов, барбитуратов отличаются более высокой химической активностью.

Воздействие механических сил (измельчение, прессование, ультразвуковая обработка) может отрицательно повлиять на лекарственное вещество. Может нарушиться структура лекарственного вещества, произойти разрыв химических связей и соответственно изменение реакционной способности. Особенно чувствительны к механическим воздействиям кристаллические вещества. Они образуют полиморфные модификации или происходят их взаимные превращения (например, барбитураты, стрептоцид, левомецитин). При механическом измельчении часто происходит гидролиз например, сложных эфиров.

На стабильность влияет и упаковка, ее химический состав и свойства упаковочного материала. Сначала изучают стабильность упаковочного материала, а затем стабильность лекарственного вещества, помещенного в эту упаковку. Важную роль играет не только стабильность упаковочного материала, но и его способность предохранять лекарство от факторов внешней среды. Упаковочным материалом может служить стекло, металлы, полимеры, резина. Каждое из этих веществ характеризуется целым рядом свойств.

Важная роль при обеспечении стабильности лекарственных веществ принадлежит условиям хранения. В ФС даны общие указания по хранению лекарственных веществ обычно они отражают влияние определенного фактора или группы факторов. Например, если надо сохранить вещество от кислорода воздуха и влаги, то НД рекомендует хорошо укупоренную тару или склянки с притертыми пробками. Если сохраняют от света, то рекомендуется хранить в защищенном от света месте или в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Для некоторых веществ оговаривается температурный режим хранения. Например, тетрациклины хранят при комнатной температуре, а никодин - не выше 20 ^оС, тиофосфамид - не выше 10 ^оС.

Условия хранения витаминов предусматривают возможное влияние температуры, света, окислителей, катализаторов. Например, ретинола ацетат хранят в запаянных ампулах темного стекла, при температуре не выше +5 ^оС.

Требования ГФ к условиям хранения не унифицированы и не охватывают всех лекарственных веществ. Поэтому создан специальный документ "Инструкция по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных веществ и изделий медицинского назначения", утвержденная приказом МЗ и социального развития РФ. В нем систематизированы условия хранения различных групп лекарственных веществ в зависимости от их свойств и воздействия различных факторов внешней среды.

В соответствии с этой инструкцией лекарственные средства делятся на:

требующие защиты от света (нитриты, фенолы, антибиотики, эфирные масла);

от воздействия влаги (соли азотной, фосфорной, уксусной кислот, алкалоиды, гликозиды, антибиотики);

от улетучивания (йод, йодоформ, камфара, ментол, хлоралгидрат, этиловый спирт, аммиак);

от повышения и понижения температуры (витамины, гормоны, антибиотики, инсулин);

от газов, содержащихся в окружающей среде (фенолы, ферменты, вещества с непредельными связями);

хранение пахучих, красящих и дезинфицирующих веществ;

хранение огнеопасных, взрывоопасных и легковоспламеняющихся веществ.

Транспортировка также должна проводиться с учетом возможного влияния факторов внешней среды на стабильность лекарства. Транспортирование лекарственных веществ особенно по железной дороге и морским или речным транспортом связано с воздействием низких или высоких температур. В пароходных трюмах в условиях тропического климата температура может достигать 65 ^оС. В НД пока еще не нашли отражение условия хранения лекарственных средств в зависимости от климатических условий. [3]

4. Порядок определения первоначального срока годности лекарственного средства

Работу по определению срока годности лекарственного средства предприятие-изготовитель (разработчик) начинает на лабораторных или опытно-промышленных образцах.

В основу определения сроков годности должно быть положено изучение стабильности лекарственного средства с использованием химических и физико-химических методов анализа, указанных в общих фармакопейных статьях действующей Государственной фармакопеи, а также, в случае необходимости, других специальных методов исследований (например, биологических методов анализа, фармакологических испытаний).

Изучение стабильности лекарственных средств должно установить наиболее вредные влияния внешних факторов (высокие или низкие температуры, взаимодействие с влагой, кислородом и другими компонентами воздуха, светочувствительность и т.п.) в зависимости от времени и условий их воздействия. При этом обязательно определяют:

а) степень изменения физических и химических свойств лекарственного средства (внешний вид, температура плавления или кипения, химический состав или количественное содержание компонентов и т.д.) при нагревании и охлаждении, при взаимодействии с влагой, кислородом и другими компонентами воздуха, при воздействии прямого и рассеянного света;

б) гигроскопичность лекарственного средства;

в) токсичность или другой показатель вредного физиологического воздействия на организм. [2]

5. Способы стабилизации

5.1 Стабилизация кислотами

Стабилизатор - хлористоводородная кислота. Растворы солей алкалоидов и некоторых других органических оснований имеют необходимость в стабилизации их хлористоводородной кислотой. Обычно, слабокислую реакцию образовывают, соли алкалоидов в водных растворах, которые образовались в результате взаимодействия слабых оснований и сильных кислот. Как только начинается вымывания растворенных солей из стекла силикатов и их гидролиза концентрация водородных ионов в растворе становится меньше; в то же время происходит накопление гидроксильных ионов, в итоге из-за этого рН раствора увеличивается. В последующем при стерилизации и хранении этот процесс активируется. Если вовремя не остановить этот процесс, то накапливающиеся в растворе труднорастворимые основания алкалоидов начнут выпадать в осадок. В то же время щелочная среда будет вызывать разрушение оснований алкалоидов, которое протекает с разной силой и глубиной. К растворам солей алкалоидов нужно вовремя добавить свободную кислоту; тогда создавшийся избыток водородных ионов уменьшит диссоциацию воды, подавит гидролиз солей и вызовет сдвиг равновесия влево. [4]

С добавлением хлористоводородной кислоты приготовляются растворы следующих солей алкалоидов и некоторых других органических оснований: омнопон 1%, атропина сульфат 0,1%, тетацин - кальций 10%, цититон 0,15%, стрихнина нитрат 0,1%, новокаин 0,25%, 0,5%, 1%, 2%, омнопон 1%, скополамина гидробромид 0,5%.

Стерилизация перечисленных растворов происходит под текучим паром в течении 30 минут при температуре 100°С.

Приготовление раствора тетацина-кальция, применяемого как детоксицирующее (комплексообразующее) средство, происходит несколько своеобразно. Динатриевую соль этилендиаминоуксусной кислоты берут в пересчете на сухое вещество. Ион кальция вводят в виде кальция карбоната (34 г в 1 л). Подкисление производят 8 мл разведенной соляной кислоты. [5]

Rp.: Solutionis Dibazoli 1% 50 ml

Sterilisetur!

Da. Signa. По 2 мл 1 раз в день подкожно.

Свойства:

Dibazolum - белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в воде (ГФ X, ст.212).

Ингредиенты совместимы.

Выписана жидкая лекарственная форма для инъекционного применения, представляющая собой истинный раствор, в состав которого входит вещество списка Б.

Проверка доз.

Высшие дозы дибазола для внутривенного и внутримышечного введения для 1% раствора 2 и 4 мл. Врд - 0,02. Всд - 0,04.

В 2 мл 1% раствора содержится 0,02 дибазола.

Разовая доза - 0,02.

Суточная доза - 0,02.

Дозы не завышены.

Расчеты:

Дибазола: 0,5

Раствора кислоты хлористоводородной 0,1 н: 0,5 мл

Воды для инъекций: до 50 мл.

Технология:

В рецепте прописан раствор для подкожного введения, в состав которого входит вещество, трудно растворимое в воде. Инъекционные растворы дибазола нуждаются в стабилизации 0,1н раствором хлористоводородной кислоты. [5]

В асептических условиях (приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.97 г.) в стерильной подставке емкостью 50 мл в части воды для инъекций растворяют 0,5 г дибазола, добавляют 0,5 мл 0,1н раствора хлористоводородной кислоты и доводят водой. Приготовленный раствор фильтруют во флакон для отпуска емкостью 50 мл из нейтрального стекла через двойной стерильный беззольный фильтр с подложенным комочком длинноволокнистой ваты.

Флакон укупоривают и проверяют раствор на отсутствие механических примесей, для чего склянку переворачивают вверх дном и просматривают в проходящем свете; на черно-белом фоне.

Если при просмотре обнаруживаются механические частицы, операцию фильтрации повторяют. Затем горловину склянки с пробкой обвязывают стерильной и еще влажной пергаментной бумагой с удлиненным концом 3x6 см, на котором ассистент должен сделать запись графитным карандашом, о входящих ингредиентах и их количествах, и поставить личную подпись.

Склянку с приготовленным раствором помещают в бикс и стерилизуют при 120° С 8 минут. После охлаждения раствор передают на контроль. [6]

Паспорт письменного контроля

Дата № рецепта

Aquae pro injectionibus q. s.

Dibazoli 0,5

Solutionis acidi hydrochlorici 0,1н 0,5 ml

Aquae pro injectionibus ad 50 ml

Объем 50 мл

Приготовил (подпись)

Проверил (подпись)

Упаковка и оформление.

Раствор помещают во флакон прозрачного нейтрального стекла, укупоривают герметично пробкой "под обкатку", наклеивают номер рецепта и этикетки: "Для инъекций", "Стерильно", "Хранить в прохладном и защищенном от света месте", "Беречь от детей". [5]

Оценка качества

Анализ документации. Имеющиеся рецепт, паспорт письменного контроля и номер лекарственной формы соответствуют. Ингредиенты совместимы, дозы дибазола не завышены, расчеты сделаны верно.

Правильность упаковки и оформления. Объем флакона из нейтрального стекла соответствует объему лекарственной формы. Лекарственная форма укупорена герметично. Оформление соответствует приказу МЗ РФ № 376 от 13.11.96 г.

Органолептический контроль: бесцветная прозрачная жидкость.

Механические включения отсутствуют. Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97 г.

Объем лекарственной формы 50±2 мл, что соответствует нормам допустимых отклонений (± 4%) по приказу МЗ РФ № 305 от 16.10.97 г.

5.2 Стабилизация щелочами

Стабилизаторы - едкий натр и натрия гидрокарбонат. Эти стабилизаторы используют при изготовлении растворов солей слабых кислот и сильных оснований. Прибавлением щелочей подавляется реакция гидролиза, к которой склонны эти соли в водных растворах.

Sol. Acidi nicotinici 1% pro injectionibus (1 мл).

Кислая среда раствора нейтрализуется добавлением 7 г натрия гидрокарбоната на 1 л раствора. рН 5,0-7,0.

Sol. Natrii thiosulfatis 30% pro injeсtiоnibus (5 и 150 мл).

Стабилизируют 20 г натрия гидрокарбоната на 1 л раствора, рН 7,8-8,4.

Sol. Coffeini-natrii benzoatis 10 aut 20% pro injectionibus (1 мл). Стабилизируют 4 мл 0,1 н. раствора едкого натра на 1 л раствора, рН 6,8-8,5. Список Б.

Растворы указанных веществ стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 30 мин. [7]

5.3 Стабилизаторы-антиоксиданты

Реакция окисления (самоокисления) в инъекционных растворах протекает под влиянием атмосферного кислорода. В итоге в растворах веществ могут быть такие явления, как выпадение осадков вновь образовавшихся веществ, изменение цвета и т.д.

Вещества, которые содержат подвижные атомы водорода, под действием сенсибилизирующих энергетических факторов (свет, тепло и др.) отрываются от молекулы вещества и образуют так называемые свободные радикалы, способные к самоокислению.

На динамику реакций самоокисления действует ряд факторов: влияния сенсибилизирующих агентов, действующих каталитически, рН среды, наличия примесей, количества кислорода.

Способы предохранения лабильных лекарственных веществ от самоокисления - это подбор оптимального рН, предохранение от действия света, уменьшение количества растворенного кислорода в жидкой фазе. Как указывалось выше, уменьшения количества растворенного кислорода в жидкой фазе достигают также аннулированием в среде инертных газов или водяного пара.

Широко применяется также применение веществ, прерывающих цепь самоокисления - так называемых антиоксидантов:

1) восстановителей - веществ с большим отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом;

2) отрицательных катализаторов.

К восстанавливающим агентам относятся: органические серные соединения - вещества, содержащие гидросульфидную группу SH (тиомолочная кислота, тиогликолевая кислота, тиомочевина и др.), неорганические серные соединения (сульфиты, пиросульфиты), фенолы (гидрохинон, пирогаллол) и другие вещества, алкоголи и энолы (хлорбутанол, аскорбиновая кислота). [8]

Действие антиокислителей основано на том, что они обладают более подвижными атомами водорода, чем вещества, которые следует предохранить от окисления. Энергия, расходуемая на этот процесс при самоокисляющемся веществе, значительно больше, чем энергия, необходимая для образования свободных радикалов из антиоксидантов. Энергия, освобожденная во время разложения этих устойчивых пероксидных форм, значительно меньше энергии, освобожденной перекисями, полученными из самоокисляющегося вещества.

Таким образом, эта энергия недостаточна, чтобы вызывать новые реакции; цепные реакции, которые обычно наблюдаются после разложения перекисей, полученных из самоокисляющегося вещества, не будут развиваться.

Отрицательные катализаторы - вещества, образующие комплексные соединения с ионами тяжелых металлов, которые являются катализаторами окислительных процессов. К ним относятся этилендиаминотетрауксусная кислота и ее соли, 8-гидроксихинолин и др. [9]

Примеры:

1) Sol. Adrenalini hydrotartratis 0,18% pro injectionibus (1 мл) и

Sol. Noradrenalini hydrotartratis 0,2% pro injectionibus (1 мл).

Учитывая нестойкость водных растворов обоих препаратов, ГФХ предлагает для стабилизации добавлять натрия метабисульфит (0,1%) и натрия хлорид (0,8%).

Для приготовления стабильных растворов применяют свежепрокипяченную воду для инъекций, из которой удалены кислород и другие газы. Готовить растворы надо в емкостях, не выделяющих в получаемую жидкость следов железа или других металлов. Бумажные фильтры предварительно промывают подкисленной горячей водой, а потом чистой инъекционной водой. Водные растворы данных препаратов светочувствительны, поэтому их разливают в ампулы нейтрального оранжевого стекла. рН 3,0-4,5. Список Б.

Растворы обоих веществ следует стерилизовать текучим паром при 100°С в течение 15 мин.

2) Sol. Novocainamidi 10% pro injectionibus (1, 2 и 5 мл).

рН 3,8-5,0. Список Б. Для стабилизации добавляют антиоксидант - натрия метабисульфит (0,5%). Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 30 мин.

3) Sol. Aethazoli-natrii 10% aut 20% pro injectionibus (5-10 мл).

рН 7,0-8,5. В качестве стабилизатора ГФХ рекомендует добавлять к раствору ронгалит (0,5%), который обеспечивает неокисляемость раствора. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 30 мин. Ронгалит представляет собой натрия формальдегид-сульфоксилат - вещество, которое обладает сильными восстановительными свойствами.

4) Bilignostum 20% pro injectionibus (2 и 10 мл). рН 6,0 - 7,5.

Список Б. Раствор стабилизируют 10% раствором тетрацинкальция (0,34 мл на 1 л) и 0,034 г (на 1 л) натрия фосфата однозамещенного.

5) Sol. Vikasoli 1% pro injectionibus (1 и 2 мл), рН 2,5 - 3,5.

Раствор готовят с добавлением антиоксидантов - натрия метабисульфит а (0,1%) и натрия бисульфита (0,2%). Кроме того, в ГФХ рекомендуется добавлять 1,84 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты на 1 л. Стерилизуют текучим паром при 100°С, в течение 15 мин.

Рационально выделить группу официнальных инъекционных растворов. веществ, которые применяются с диагностической целью.

6) Bilignostum 50% pro injectionibus (1 и 20 мл). рН 7,0 - 8,0.

Для приготовления раствора билигноста данной концентрации исходят (на 1 л раствора) из 373 г билигноста и 123 метилтлюкамина. Стабилизируют 10% раствором тетрацинкальция (2 мл на 1 л) и 1 г натрия фосфата однозамещенноло.

7) Сагdiоtrastum 35 %, 50 % aut 70 % pro injectionibus (2,20 и 50 мл). рН 6,8-7,4. В отличие от билигноста растворы кардиотраста не нуждаются в стабилизации.70% раствор приготовляют на 0,5% растворе желатина.

Растворы рентгеноконтрастных веществ стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 30 мин. При их хранении возможно выпадение кристаллов или кристаллизация всего содержимого ампулы. В подобных случаях ампулу следует нагреть на кипящей водяной бане. Если кристаллы исчезнут и раствор станет прозрачным, а при охлаждении до 36-38°С кристаллы не выпадут вновь, раствор годен к употреблению.

Растворы некоторых веществ не стерилизуют. В этом случае ограничиваются только добавлением антиоксидантов.

К этой группе должны быть отнесены растворы препаратов, являющихся производными фенотиазина:

Sol. Imizini 1,25 pro injectionibus (2 мл). рН 3,7-4,5. Список Б.

Sol. Diprazini 2,5% pro injectionibus (2 мл). рН 3,9-4,9. Список Б.

Sol. Aminazini 2,5% pro injectionibus (1; 2; 5 и 10 мл) рН 3-5-5,0. Список Б.

В водные растворы этих веществ с целью стабилизации добавляют, антиоксиданты по следующей прописи: аскорбиновой кислоты 2 г, натрия сульфата безводного 1 г, натрия метабисульфита 1 г и натрия хлорида 6 г на 1 л раствора. Растворы аминазина, дипразина и имизина обладают бактерицидным свойством, поэтому стерилизовать их нет необходимости. Приготовляют на свежепрокипяченной воде для инъекций в асептических условиях. [10]

Стабилизировать растворы аминазина и дипразина можно ронгалитом натрия (формальдегид-сульфоксилат и солью лимонной кислоты. Ронгалит (0,5%) обеспечивает неокисляемость растворов, а натрия цитрат (0,5%) - устойчивое значение (рН 6,0-6,2). После 5 лет хранения растворы остаются бесцветными, активными, нетоксичными.

5.4 Растворы с консервантами

К этой группе относятся растворы препаратов сердечных гликозидов, которые склонны к гидролизу и аутоокислению. Такие процессы в значительной степени ускоряются по мере повышения температуры. В связи с этим для растворов сердечных гликозидов иногда несколько изменяют режим стерилизации и используют консервирующие вещества. [10]

1) Sol. Celanidi 0,02% pro injectionibus (1 мл).

В 1 л раствора содержится 148 мл 95% спирта и 150 г глицерина. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 30 мин. рН 5,5-6,5. Список А.

2) Sol. Corglyconi 0,06% pro injectionibus (1 мл).

Консервируют 0,4% хлоробутанолгидрата, после чего стерилизуют при 70-80°С по 1 ч 2 раза с перерывом 24 ч. Список Б.

3) Sol. Convallatoxini 0,03% pro injectionibus (1 мл).

Консервируют 0,1% нипагином и 95% спиртом (20 мл в 1 л раствора). Раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин. рН 6,0-7,0. Список А.

4) Sol. Strophanthini 0,05% pro injectionibus (1 мл).

Консервируют так же, как конваллотоксин. Растворы как менее стойкие тиндализуют при 70°С по 1 г с перерывом 24 ч. рН 5,0-6,5. Список А.

5) Sol. Erysimini 0,33% pro injectionibus (1 мл).

После консервирования 95% спиртом (50 мл в 1 л раствора) раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин, рН 5,7-6,7. Список Б.

5.5 Комбинированная стабилизация

Растворы ряда веществ не могут приобрести необходимую стойкость при использовании какой-либо одной формы защиты. В этом случае прибегают к комбинированным формам защиты. Сочетание стабилизирующих факторов может быть различным.

Хлористоводородной кислотой и хлоридом натрия применяется для растворов глюкозы - Sol. Glucosi 5%, 10%, 25%, 40% pro injectionibus (10, 20, 25 или 50 мл).

Растворы глюкозы сравнительно нестойки при длительном хранении. Существенным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе, является рН среды. При рН 1,0-3,0 образуется гетероциклический альдегид-оксиметилфурфурол, обусловливающий окрашивание раствора в желтый цвет. Между рН 3,0-5,0 все реакции разложения глюкозы несколько замедлены. С повышением рН (более 5,0) механизм разложения еще более усложняется (разрыв цепи глюкозы и образование органических кислот). Кроме того, процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы тяжелых металлов (Fe, Си). С целью увеличения стабильности глюкозы растворы ее предварительно обрабатывают активированным углем (для очистки раствора глюкозы от следов тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения глюкозы) и подкисляют хлористоводородной кислотой до рН 3,0 - 4,0. [9]

Технология приготовления раствора заключается в следующем. В воде для инъекций растворяют безводную глюкозу и натрия хлорид (на 1 л раствора 0,26 г натрия хлорида и 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты до рН 3,0-4,0 - реактив Вейбеля). Нагревают раствор до кипения и кипятят 15 мин, затем охлаждают до 60°С, обрабатывают активированным углем в течение 30 мин при перемешивании и отфильтровывают. Фильтрат подкисляют хлористоводородной кислотой до рН 3,0-4,0, вторично фильтруют. Упаковывают. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 60 мин или паром под давлением при 119-121°С в течение 5-7 мин.

Sol. Adrenalini hydrochloridi 0,1% pro injectionibus (1 мл), рН 3,0-3,5.

Список Б. В качестве растворителя применяют 0,01 н. раствор хлористоводородной кислоты. Раствор изотонирован 0,8% натрия хлорида. В качестве антиоксиданта добавляют 0,1% натрия метабисульфита. Консервируют 0,5% хлорбутанолгидрата.

Sol. Sulfacyli-natrii 30% pro injectionibus (5 мл).

Стабилизация 1 н. раствором едкого натра до рН 7,5-8,5 метабисульфитом (3 г на 1 л). Стерилизация текучим паром в течение 30 мин.

Sol. Morphini hydrochloridi 1% pro injectionibus (1 мл) рН 3,0-3,5. Список А.

Sol. Acidi ascorbinici 5% proinjectionibus (1-5 мл).

Аскорбиновая кислота обладает очень выраженными восстановительными свойствами из-за присутствия в молекуле енольной группировки, в следствии этого в растворах под влиянием кислорода она легко окисляется, превращаясь в дигидроаскорбиновую кислоту. В кислых растворах при рН 1,0-4,0 аскорбиновая кислота разлагается с образованием альдегида фурфурола, что обусловливает желтую окраску разложившихся растворов. Раствор аскорбиновой кислоты приготовляют в присутствии натрия гидрокарбоната, которого добавляют до рН 6,0-7,0 (образуется соль аскорбиновой кислоты - натрия аскорбинат). В качестве антиокислителей применяют натрия сульфит безводный (0,2%) или натрия метабисульфит (1%) и ампулируют в токе углекислого газа. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 15 мин. [9]

Заключение

Стабильность лекарственных препаратов для инъекций достигается строгим соблюдением асептических условий их изготовления, подбором оптимальных условий (температура, время) стерилизации, использований возможных антимикробных средств, позволяющих достигать требуемого результата стерилизации при более низких температурах, и, в конечном итоге, использованием стабилизаторов - веществ, увеличивающих химическую устойчивость лекарственных веществ в инъекционных растворах.

До сих пор химические методы стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ - стабилизаторов, находят значительное распространение, в особенности при стабилизации растворов, суспензий, эмульсий. Хотя необходимо отметить, что стабилизаторы вводятся и с целью увеличения стабильности таблетированных препаратов, например амидопирина (лимонная кислота), препаратов спорыньи (аскорбиновая и виннокаменная кислота) и т.д.

Список литературы

1. http://www.rosminzdrav.ru/system/attachments/ attaches/000/020/?/original/ проект_ОФС_Сроки_годности_ЛС_.

2. ГФ ХII, ч.1, ОФС 42-0075-07 Сроки годности лекарственных средств

3. 5fan.ru/wievjob. php? id=6209

4. Глазные лекарственные формы. http://pharmteh. by.ru/glaz.html.

5. Белова.В. В. Карчевская. Н.Л. Кудаков и др. Технология изготовления стерильных растворов в условиях аптек. М: Медицина, 1982.

6. http://www.medkurs.ru/pharmacy/sterile_medicine/section2315/11715.html

7. Михайлова Н.Н., Краснюк И.И., Матюшина Г.П. Качество глазных капель экстемпорального изготовления // Фармация. - 2008. - №8. - С.8-12.

8. http://www.xumuk.ru/colloidchem/189.html

9. http://www.medkurs.ru/pharmacy/sterile_medicine/section2315/11715.html

10. Стабилизированная фармацевтическая композиция и способы ее стабилизации. http://ntpo.com/patents_medicine/medicine_6/medicine_ 924. shtml

Размещено на Allbest.ru