Фармацевтические субстанции гепатопротекторных средств

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Оглавление

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. Связь структуры и действия гепатопротекторов

1.1 Определение понятия и патогенетические механизмы поражений печени

1.2 Классификация гепатопротекторов и структурные формулы веществ для каждого класса

1.3 Возможные формы выпуска, состав и торговые наименования ЛС

1.4 Фармококинетика, лекарственное взаимодействие с ЛС из другой фармакологической группы, связь между структурой и фармакологической активностью

1.4.1 Гепатопротекторы растительного происхождения

1.4.2 Гепатопротекторы, содержащие эссенциальные фосфолипиды

1.4.3 Гепатопротекторы, содержащие аминокислоты и их производные

1.4.4 Гепатопротекторы производные дезоксихолевой кислоты

2. Фармацевтические субстанции гепатопротекторных средств

2.1 DL-Метионин и метионин

2.2 Урсодезоксихолевая кислота

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

гепатопротектор лекарственный аминокислота



ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АТФ - аденозилтрифосфат

БФ - Британская фармакопея

ГФ РБ - Государственная фармакопея Республики Беларусь

ГФ РК - Государственная фармакопея Республики Казахстан

ЕФ - Европейская фармакопея

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛС - лекарственное средство

РНК - рибонуклеиновая кислота

УДХК - урсодезоксихолевая кислота

цАМФ - циклический аденозилмонофосфат

ЭФЛ - эссенциальные фосфолипиды



ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одним из ключевых органов человеческого тела является печень. Она осуществляет такие жизненно важные функции, как регулирование углеводного и жирового обмена и очистка крови от токсинов. Кроме того, печень синтезирует гормоны и защищает организм от вредных веществ, вдыхаемых с воздухом или поступающих вместе с водой и пищей. Роль печени сложно переоценить. И нужно регулярно задумываться, насколько она защищена и готова выполнять свои функции. Однако нездоровый образ жизни, вредные привычки, в частности, злоупотребление алкоголем, могут привести к развитию заболевания печени. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, за последние 20 лет во всем мире наметилась отчетливая тенденция к росту числа болезней гепато-билиарной системы. В мире насчитывается более 2 миллиардов человек, страдающих заболеваниями печени. Для лечения данных патологий используются класс лекарственных препаратов, которые называются гепатопротекторами [1].

Целью данной курсовой работы является изучение гепатопротекторных препаратов, их связь структуры и действия и контроль качества.

Для достижения поставленной цели (на основе подобранного материала) необходимо решить ряд задач:

дать определение понятию «гепатопротекторные средства», привести их классификацию и структурные формулы

описать основные патогенетические поражения печени

рассмотреть состав, возможные формы выпуска и торговые наименования гепатопротекторных средств

изучить фармакокинетику гепатопротекторов, их связь структуры и действия, а также их взаимодействия с ЛС из других фармакологических групп

провести сравнительный анализ методик, используемых при идентификации, определении посторонних примесей и количественного содержания веществ в субстанциях и лекарственных формах согласно требованиям отечественной и зарубежной нормативной документации.



1. СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ

1.1 Определение понятия и патогенетические механизмы поражений печени

Несмотря на успехи, достигнутые в последнее время в лечении хронических заболеваний печени, в клинической практике нередки ситуации, когда назначение этиотропной терапии по тем или иным причинам невозможны и в то же время требуется уменьшение активности воспалительного процесса. Традиционно для этой цели используются препараты, относящиеся к группе гепатопротекторов. Гепатопротекторы - средства повышающие устойчивость гепатоцитов к воздействию повреждающих факторов и способствующие восстановлению их функций. Учитывая отсутствие прямого воздействия на этиологию заболевания, принципиальным направлением действия препаратов гепатопротекторной группы является влияние на патогенетические механизмы, лежащие в основе заболеваний печени, и вследствие этого замедление прогрессирования заболевания. Эти механизмы сложны и разнообразны, зависят от этиологии заболевания (вирусная, аутоиммунная, токсическая), однако все они характеризуются клеточным повреждением, сопровождающимся воспалительной реакцией, цитолизом и в конечном итоге развитием и прогрессированием фиброза. В таблице 1 представлены типичные синдромы заболеваний печени и механизмы, лежащие в их основе [2, 3].

Таблица 1- Патогенетические механизмы при заболеваниях печени

Основные клинические синдромы заболеваний печени	Патогенетический механизм
Синдром цитолиза	Разрушение гепатоцитов (некрозы и дистрофия)
Синдром холестаза	Внеклеточный - нарушение продвижения желчи в виде застоя в желчных протоках. Внутриклеточный - ультрастрктурные изменения гепатоцита, накопление компонентов желчи в гепатоците
Мезенхимально-воспалительный синдром	Внутрипеченочные и системные изменения показателей клеточных и гуморальных иммунных реакций
Синдром печеночно-клеточной недостаточности	Снижение антитоксических и синтетических функций гепатоцитов
Фиброзообразование	Замещение гепатоцитов рубцовой соединительной тканью вплоть до развития цирроза печени

К сожалению, точные механизмы действия гепатопротекторов изучены недостаточно и в большинстве случаев являются лишь предполагаемыми, что обусловливает сложности в определении показаний к их применению. Также данные по клинической эффективности гепатопротекторов при различных формах поражения печени характеризуются противоречием [3, 4].

1.2 Классификация гепатопротекторов и структурные формулы веществ для каждого класса

Единой классификации препаратов группы гепатопротекторов не существует. Наиболее часто их классифицируют в зависимости от происхождения и, соответственно, химического состава:

- препараты растительного происхождения

- препараты животного происхождения

- препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ)

- препараты, содержащие аминокислоты

- препараты, производные дезоксихолевой кислоты [3-5].

Таблица 2 - Структурные формулы веществ различных классов гепатопротекторов

Класс соединений	Структурная формула
Растительного происхождения	Силикристин Силибинин
Аминокислоты и их производные	Метионин Адеметионин
Эссенциальные фосфолипиды	Фосфолипиды
Производные дезоксихолиевой кислоты	Дезоксихолевая кислота Урсодезоксихолиевая кислота



1.3 Возможные формы выпуска, состав и торговые наименования ЛС

Гепатопротекторы растительного происхождения содержат в своем составе экстракт (смесь флавоноидов) расторопши пятнистой, основным компонентом которого является силимарин. Силимарин представляет собой смесь изомерных соединений - силибинина, силикристина и силидианина, основной компонент - силибин [4].

Формы выпуска: таблетки (силимар); драже (карсил, лепротек); капсулы (легалон, гепабене, карсил форм); субстанция-порошок (силимарин);

Торговые наименования ЛС: легалон, лепротек, силимарин, силимар, карсил, карсил форм, гепабене, силибор [6-8].

Гепатопротекторы животного происхождения представляют собой гидролизаты экстракта печени крупного рогатого скота, содержащие цианокобаламин, аминокислоты, низкомолекулярные метаболиты и фрагменты ростовых факторов печени [5].

Формы выпуска: раствор для инъекций.

Торговые наименования ЛС: сирепар [6-8].

Гепатопротекторы производные аминокислот содержат в своем составе аминокислоты и их производные (метионин, орнитин, адеметионин).

Формы выпуска: таблетки, покрытые оболочкой (гептор, гептрал, метионин); гранулы для приготовления раствора внутрь (гепа-мерц); субстанция-порошок (L-метионин, D,L-метионин, метионин); концетрат для приготовления раствора для инфузий (гепа-мерц, орнилатекс).

Торговые наименования ЛС: содержащие метионин (L-метионин, D,L-метионин, метионин), содержащие орнитин (орнилатекс, гепа-мерц), содержащие адеметионин (гептор, гептрал) [6-8].

Гепатопротекторы, содержащие эссенциальные фосфолипиды (то есть «сущностные» - от слова «сущность, суть») имеют в своем составе фосфолипиды способные восполнять дефицит фософолипидов клеточной стенки гепатоцитов [2].

Формы выпуска: капсулы

Торговые наименования ЛС: антралив, бренциале форте, ливолайф форте, липоид, резалют про, фосфонциале, эссенциале [6-8].

Гепатопротекоры производные дезоксихолевой кислоты представляют собой ЛС, содержащие в качестве действующего вещества урсодезоксихолевую кислоту.

Формы выпуска: капсулы (гринтерол, урсодезоксихолевая кислота, урдокса, урсором ромфарм, урсосан, холудексан, эксхол, урсолив, урсофальк, урсодез); таблетки (ливодекса); таблетки, покрытые оболочкой (урсодекс); суспензия для приема внутрь (урсофальк); порошок-субстанция (урсодезоксихолевая кислота).

Торговые наименования ЛС: гринтерол, ливодекса, урдокса, урсодекс, урсолив, урсором, ромфарм, урсосан, урсофальк, холудексан, эксхол, урсодезоксихолевая кислота [6-8].

1.4 Фармококинетика, лекарственное взаимодействие с ЛС из другой фармакологической группы, связь между структурой и фармакологической активностью

1.4.1 Гепатопротекторы растительного происхождения

Связь между структурой и фармакологической активностью:

Гепатопротекторы растительного происхождения содержат в своем составе экстракт плодов расторопши пятнистой. Они являются наиболее изученными и широко используемыми, что в значительной степени связано с большим спектром действия этой группы препаратов, доступностью их в ценовом отношении, минимальным количеством побочных эффектов. Основным действующим веществом является силимарин. Он взаимодействует со свободными радикалами, переводя их в менее токсичные соединения. Прерывая процесс перекисного окисления липидов, препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А), стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю компонентов клетки, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Замедляет проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности ядов бледной поганки - б-аманитина и фаллоидина (рисунок 1) [2, 4, 9].

Рисунок 1 - Основные механизмы действия силимарина

Также силимарин блокирует фосфодиэстеразу, что способствует замедлению распада циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), и, как следствие, понижению содержания кальция внутри клеток, угнетению кальций -- зависимого процесса активации фосфолипаз. Имеются данные о замедлении темпов прогрессирования фиброза печени на фоне длительного приема силимарина [9].

Фармококинетика: Силимарин медленно всасывается из пищеварительного тракта (период полуабсорбции - 2,2 часа). Метаболизируется в печени путем деконъюгации, затем реабсорбируется и включается в энтерогепатическую циркуляцию, в связи с чем концентрация препарата в плазме не достигает высоких значений. Экскретируется преимущественно с желчью (80%) в форме глюкоуронидов и сульфатов, в незначительной степени - с мочой. T1/2 - 6,3 часа. Не кумулирует. После многократного приема достигается стабильный уровень выделения с желчью [4].

Лекарственное взаимодействие с ЛС из других фармакологических групп не описано [4].

1.4.2 Гепатопротекторы, содержащие эссенциальные фосфолипиды

Связь между структурой и фармакологической активностью:

Эссенциальные фосфолипиды играют важную роль в формировании структуры клеточных мембран. Для понимания механизма их действия следует учитывать, что все клеточные мембраны имеют типичное строение и в среднем на 2/3 состоят из фосфолипидов, 80-90% которых представлены фосфатидилхолином. Помимо структурной функции фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность различных ферментативных систем. Различные патогенные факторы, особенно этанол и гепатотоксические вещества, вызывают повреждение цитоплазматической и митохондриальных мембран гепатоцитов, что закономерно ведет к нарушению внутриклеточного метаболизма и гибели клетки. Предполагаемым механизмом воздействия ЭФЛ является восполнение дефицита фосфолипидов клеточной стенки, стабилизация мембран гепатоцитов и уменьшение цитолиза. Кроме того, предполагается антиоксидантный эффект за счет участия фосфолипидов в реакциях перикосного окисления липидов (рисунок 2) [2, 4].

Рисунок 2 - Основные механизмы действия эссенциальных фосфолипидов

В России и Беларуси ЭФЛ применяются часто, хотя в Европейском Союзе и США они не используются в клинической практике, поскольку рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования, в частности Veterans Affairs cooperative study, проведенное в 2003 году и включавшее 789 больных с алкогольных и смешанной этиологией гепатитов, не выявило никаких положительных влияний данных препаратов на функцию печени по сравнению с плацебо. Более того, было установлено, что при острых и хронических вирусных гепатитах он противопоказан, так как может способствовать усилению холестатического синдрома и увеличению цитолиза [2, 4, 10].

Фармакокинетика (на примере эссенциале форте Н): Более 90% принятых внутрь фосфолипидов всасывается в тонком кишечнике. Большая часть их расщепляется фосфолипазой А до 1-ацил-лизофосфатидилхолина, 50% которого немедленно подвергается обратному ацетилированию в полиненасыщенный фосфатидилхолин еще в ходе процесса всасывания в слизистой оболочке кишечника. Этот полиненасыщенный фосфатидилхолин с током лимфы попадает в кровь и оттуда, главным образом в связанном с ЛПВП виде, поступает в печень. Исследования фармакокинетики у людей проводились с помощью дилинолеил-фосфатидилхолина с радиоактивной меткой (3Н и 14С). Холиновая часть была мечена 3Н, а остаток линолевой кислоты имел в качестве метки 14С. Cmax 3Н достигается через 6-24 ч после введения и составляет 19,9% от назначенной дозы. T1/2холинового компонента составляет 66 ч.Cmax 14С достигается через 4-12 ч после введения и составляет до 27,9% от назначенной дозы.T1/2 этого компонента составляет 32 ч. В кале обнаруживается 2% от введенной дозы 3Н и 4,5% от введенной дозы 14С, в моче -- 6% от3Н и лишь минимальное количество 14С. Оба изотопа более чем на 90% всасываются в кишечнике [11].

Лекарственное взаимодействие с ЛС из других фармакологических групп не описано [4].

1.4.3 Гепатопротекторы, содержащие аминокислоты и их производные

Связь между структурой и фармакологической активностью:

Наиболее широко из гепатопротекторов этой группы используется ЛС, содержащие адеметионин. Адеметионин (химическое название - S-аденозил-L-метионин) - природное вещество эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Это кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп. Адеметионин образуется из АТФ и метионина ферментом метионин аденозилтрансферозой. В клетке участвует в таких метаболических путях, как трансметилирование, транссульфирование и аминопропилилирование. И хотя эти анаболические реакции идут во многих тканях организма, большая часть адеметионина образуется в печени. Более 40 метаболических реакций требуют переноса метильной группы от S-аденозил-L-метионина на такие субстраты, как нуклеиновые кислоты, белки и липиды. Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза эндогенных фосфолипидов. Нарушение транссульфирования приводит к дефициту глутатиона - важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов. Помимо этого, адеметионин служит предшественником и других тиоловых соединений. Синтез полиаминов имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцнитов и регенерации печени (рисунок 3) [2, 4, 12].

Рисунок 3 - Механизмы действия адеметионина

Рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, подтверждающих эффективность адеметионина при заболеваниях печени до настоящего времени не проведено. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об антиоксидантном и детоксицирующем действии адеметионина, а также об ускорении под его влиянием регенерации печеночной ткани и замедлении развития фиброза. Кроме гепатопротекторных свойств, адеметионин обладает также антидепрессивным эффектом, механизм которого остается неясным [2, 12].

Фармокинетика: при приеме внутрь 400 мг однократно Cmax 0,7 мг/дл. Время достижения Cmax 2-6 часа. Биодоступность при приеме внутрь 5%, при введении внутримышечно - 95%. Связь с белками плазмы крови незначительная, проникает через ГЭБ. Независимо от пути введения, отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости. Метаболизируется в печени. T1/2 -1,5 часа, экскретируется почками. Некоторые показатели фармакокинетики представлены в таблице 3 [4].

Таблица 3 - Некоторые показатели фармакокинетики адеметионина

Cmax	0,7 мг/дл
Tmax	2-6 ч
Биодоступность при приеме внутрь	5%
Биодоступность при введении в/м	95%
T1/2	1,5 ч
Экскреция с мочой	~100 %

Лекарственное взаимодействие с ЛС из других фармакологических групп не описано [4].

1.4.4 Гепатопротекторы производные дезоксихолевой кислоты

Связь между структурой и фармакологической активностью:

Препараты данного класса в качестве действующего вещества содержат урсодезоксихолевую кислоту (УДХК). УДХК - гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков. Все механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончательно не изучены. Наиболее понятными представляются цитопротективный и холеретический эффекты вследствие вытеснения пула токсических гидрофобных желчных кислот. Как было недавно установлено, цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется через предотвращение выхода цитохрома С из митохондрий что в свою очередь блокируют активацию каспаз и апаптоз холангиоцитов. Помимо этого, УДХК обладает иммуностимулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA I и II классах на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию противоспалительных цитокинов. УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования с ним жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот [2].

Разнообразные механизмы действия обуславливают многообразие показаний к назначению УДХК. При первичном билиарном циррозе УДХК является основным препаратом выбора, не только улучшающим клинические, биохимические и гистологические показатели, но и увеличивающим продолжительность жизни, что продемонстрировано в многочисленных клинических исследованиях [2].

Рисунок 4 - Механизмы действия УДХК

Фармакокинетика: Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется в тощей кишке за счет пассивной диффузии (около 90%), а в подвздошной кишке посредством активного транспорта. Сmax при приеме внутрь 500 мг через 30, 60, 90 мин составляет 3,8 ммоль/л, 5,5 ммоль/л и 3,7 ммоль/л соответственно. Сmax достигается через 1-3 ч. Связь с белками плазмы крови высокая - до 96-99%. Проникает через гематоплацентарный барьер. При систематическом приеме урсодезоксихолевая кислота составляет около 48% от общего количества всех желчных кислот в сыворотке крови, что соответствует 40-60% концентрации урсодезоксихолевой кислоты в составе желчи (при дозировке 10-14 мг/кг веса тела). Терапевтический эффект препарата намного больше зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи, чем в сыворотке крови. Метаболизируется в печени (клиренс при «первичном прохождении» через печень) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь. Около 50-70% общей дозы препарата выводится с желчью. Незначительное количество невсосавшейся урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстый кишечник, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстого кишечника, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата [6-8].

Лекарственное взаимодействие с ЛС из других фармакологических групп: антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит, холестирамин, колестипол снижают абсорбцию урсодеоксихолевой кислоты в кишечнике, уменьшая её эффективность. Поэтому перечисленные лекарства необходимо принимать минимум за два часа до приема препаратов урсодеоксихолевой кислоты. УДХК может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Поэтому при совместном приеме этих лекарств, врачу, еа основе анализов, возможно потребуется скорректировать дозу циклоспорина. Изредка урсодеоксихолевая кислота может снижать всасывание ципрофлоксацина. Гиполипидемические лекарства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином, могут снижать способность УДХК растворять холестериновые образования [6-8].



2. Фармацевтические субстанции гепатопротекторных средств

Субстанция, входящая в состав лекарственной формы, должна быть качественной, безопасной и обладать определенной фармакологической активностью. Для установления качества проводится контроль процентного содержания действующего вещества в субстанции, также применяются методики идентификации, испытаний на посторонние примеси, определения количественного содержания вещества в субстанции и лекарственной форме согласно требованиям отечественной и зарубежной документации.

2.1 DL-Метионин и метионин

Химическое название: 2(RS)-2-амино-4-(метил-сульфанил)бутановая кислота (DL-метионин); 2(S)-2-амино-4-(метил-сульфанил)бутановая кислота (метионин).

Определение: DL-метионин содержит не менее 99,0% и не более 101,0% 2(RS)-2-амино-4-(метил-сульфанил)бутановой кислоты в пересчете на сухое вещество; метионин содержит не менее 99,0% и не более 101,0% 2(S)-2-амино-4-(метил-сульфанил)бутановой кислоты в пересчете на сухое вещество.

Физические свойства: почти белый кристаллический порошок или мелкие хлопья. Умеренно растворим в воде, очень мало растворим в 96% спирте, растворяется в разведенных растворах гидроксидов щелочных металлов [13, 16].

В таблице 4 представлен сравнительный анализ методик и числовыз показателей контроля качества субстанции на основе частных статей фармакопей. Стоит отметить, что в ГФ РБ присуствует частная статья только на DL-метионин, в то время как в других фармакопеях встречается преимущественно метионин.

Таблица 4 - Сравнение методик контроля качества различных фармакопей [13-16]

Показатель	ГФ РБ (DL-метионин)	ЕФ (DL-метионин)	БФ (метионин)	ГФ РК (метионин)
Идентификация
Подлинность	Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: А, C, D.	Первая идентификация: А, C. Вторая идентификация: B, C, D.	Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: А, C, D.	Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: А, C, D.
А	Абсорбционная спектофотометрия. Сравнение со спектром (рисунок 5)	Абсорбционная спектофотометрия. Сравнение со спектром (рисунок 5).	Удельное оптическое вращение (от +22,5 до +24,0).	Удельное оптическое вращение (от +22,5 до +24,0).
В	Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Сопутствующие примеси».На хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается пятно соответствующие пятну раствора сравнения.	Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Сопутствующие примеси».На хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается пятно соответствующие пятну раствора сравнения.	Абсорбционная спектофотометрия. Сравнение со спектром метионина.	Абсорбционная спектофотометрия. Сравнение со спектром метионина.
С	Растворяют в кислоте хлористоводородной и определяют угол оптического вращения (от -0,05 до +0,05).	Растворяют в кислоте хлористоводородной и определяют угол оптического вращения (от -0,05 до +0,05).	Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Вещества, обнаружимые нингидрином». На хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается пятно соответствующие пятну раствора сравнения.	Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Вещества, обнаружимые нингидрином». На хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается пятно соответствующие пятну раствора сравнения.
D	Субстанцию вместе с глицином растворяют в натрии гидроксид гидроксиде и добавляют натрий нитропруссид. Нагревают и добавляют смесь кислоты фосфорной и хлористоводородной., постепенно появляется темно-красное окрашивание.	Субстанцию вместе с глицином растворяют в натрии гидроксид гидроксиде и добавляют натрий нитропруссид. Нагревают и добавляют смесь кислоты фосфорной и хлористоводородной., постепенно появляется темно-красное окрашивание.	Субстанцию вместе с глицином растворяют в натрии гидроксид гидроксиде и добавляют натрий нитропруссид. Нагревают и добавляют смесь кислоты фосфорной и хлористоводородной., постепенно появляется темно-красное окрашивание.	Субстанцию вместе с глицином растворяют в натрии гидроксид гидроксиде и добавляют натрий нитропруссид. Нагревают и добавляют смесь кислоты фосфорной и хлористоводородной., постепенно появляется темно-красное окрашивание.
Испытания
Раствор S	1,0 г растворяют в воде очищенной, доводят до объема 50 мл.	1,0 г растворяют в воде очищенной, доводят до объема 50 мл.	2,5 г растворяют в воде очищенной, доводят до объема 100 мл.	2,5 г растворяют в воде очищенной, доводят до объема 100 мл.
Прозрачность	Раствор S должен быть прозрачным.	Раствор S должен быть прозрачным.	Раствор S должен быть прозрачным.	Раствор S должен быть прозрачным.
Цветность	Раствор S должен быть бесцветным.	Раствор S должен быть бесцветным.	Раствор S должен быть бесцветным.	Раствор S должен быть бесцветным.
pH	От 5,4 до 6,1.	От 5,4 до 6,1.	От 5,5 до 6,5	От 5,5 до 6,5.
Удельное оптическое вращение	-	-	от +22,5 до +24,0 в пересчете на сухое вещество.	от +22,5 до +24,0 в пересчете на сухое вещество.
Сопутсвующие примеси	Тонкослойная хроматография.	Тонкослойная хроматография.	Тонкослойная хроматография.	Тонкослойная хроматография.
Хлориды	Не более 0,02% (200 ppm).	Не более 0,02% (200 ppm).	Не более 0,02% (200 ppm).	Не более 0,02% (200 ppm).
Cульфаты	Не более 0,02% (200 ppm).	Не более 0,02% (200 ppm).	Не более 0,03% (300 ppm).	Не более 0,03% (300 ppm).
Тяжелые металлы	Не более 0,002% (20 ppm).	Не более 0,002% (20 ppm).	Не более 0,001% (10 ppm).	Не более 0,001% (10 ppm).
Аммония соли	-	-	Не более 0,02% (200 ppm).	Не более 0,02% (200 ppm).
Железо	-	-	Не более 0,001% (10 ppm).	Не более 0,001% (10 ppm).
Потеря в массе при высушивании	Не более 0,5%. 1,000г образца сушат при температуре 105° C.	Не более 0,5%. 1,000г образца сушат при температуре 105° C.	Не более 0,5%. 1,000г образца сушат при температуре 105° C.	Не более 0,5%. 1,000г образца сушат при температуре 105° C.
Сульфатная зола	Не более 0,1%. Испытание проводят из 1,0 г образца.	Не более 0,1%. Испытание проводят из 1,0 г образца.	Не более 0,1%. Испытание проводят из 1,0 г образца.	Не более 0,1%. Испытание проводят из 1,0 г образца.
#Остаточные количества растворителей	Выдерживает требования статьи 5.4	-	-	-
#Микробиологическая чистота	Не обладает антимикробным действием.	-	-	-
Количественное определение
Вид титрования	Прямое ациметрическое	Прямое ациметрическое	Прямое ациметрическое	Прямое ациметрическое
Среда	Смесь безводной муравьиной и уксусной кислоты.	Смесь безводной муравьиной и уксусной кислоты.	Смесь безводной муравьиной и уксусной кислоты.	Смесь безводной муравьиной и уксусной кислоты.
Титрант	0,1 М раствор хлорной кислоты	0,1 М раствор хлорной кислоты	0,1 М раствор хлорной кислоты	0,1 М раствор хлорной кислоты
Индикатор	Потенциометрически.	Потенциометрически.	Потенциометрически.	Потенциометрически.
Расчеты	1 мл 0,1М раствора кислоты хлорной соответствует 14,92 мг DL-метионина.	1 мл 0,1М раствора кислоты хлорной соответствует 14,92 мг DL-метионина.	1 мл 0,1М раствора кислоты хлорной соответствует 14,92 мг метионина.	1 мл 0,1М раствора кислоты хлорной соответствует 14,92 мг метионина.



Рисунок 5 - Инфракрасный спектр пропускания ФСО DL-метионина

Как видно, исходя из данных таблицы 5, методики контроля качества и числовые показатели практически идентичны. Различия наблюдаются в контроле качества метионина и DL-метионина. В частности, отсутствие таких испытаний на DL-метионин как удельное оптическое вращение, определение содержания солей аммония и железа, различия в идентификации и числовых показателей содержания примесей (тяжелые металлы и сульфаты). Также следует отметить, что только в ГФ РБ присутствуют испытания на остаточные количества органических растворителей и микробиологическую чистоту. Количественные определения полностью идентичны.

2.2 Урсодезоксихолевая кислота

Не смотря на то, что данная субстанция широко используется в составе гепатопротекторных средств, в ГФ РБ урсодезоксихолевая кислота не включена. В таблице 5 будет представлен сравнительный анализ методик контроля качества и числовые показатели на основе Британской и Европейской фармакопей.

Химическое название: 3б,7в-дигидрокси-5вхолан-24-новая кислота.

Определение: Урсодезоксихолевая кислота содержит не менее 99,0% и не более 101,0% 3б,7в-дигидрокси-5вхолан-24-новой кислоты в пересчете на сухое вещество.

Физические свойства: Белый или почти белый порошок, практически нерастворим в воде, хорошо растворим в этаноле, плохо растворим в ацетоне, практически нерасвторим в метилен хлориде [14, 15].

Таблица 5 - Сравнение методик контроля качества различных фармакопей [14, 15]

Показатель	ЕФ	БФ
Идентификация
Подлинность	Первая идентификация: А Вторая идентификация: В,С.	Первая идентификация: А Вторая идентификация: В,С.
А	Абсорционная инфракрасная спектрофотометрия. Сравнение со спектром (рисунок 6)	Абсорционная инфракрасная спектрофотометрия. Сравнение со спектром (рисунок 6)
В	Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Сопутствующие примеси».На хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается пятно соответствующие пятну раствора сравнения	Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Сопутствующие примеси».На хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается пятно соответствующие пятну раствора сравнения
С	Образец растворяют в серной кислоте, добавляют формальдегид дают постоять 5 минут. Добавляют воду, наблюдается зеленовато-синее окрашивание.	Образец растворяют в серной кислоте, добавляют формальдегид дают постоять 5 минут. Добавляют воду, наблюдается зеленовато-синее окрашивание.
Испытания
Удельное оптическое вращение	От +58,0 до +62,0 в пересчете на сухую субстанцию.	От +58,0 до +62,0 в пересчете на сухую субстанцию.
Сопутствующие примеси	Жидкостная хроматография.	Жидкостная хроматография.
Тяжелые металлы	Не более 0,002% (20 ppm).	Не более 0,002% (20 ppm).
Потеря в массе при высушивании	Не более 0,1%. 1,000г образца сушат при температуре 105° C.	Не более 0,1%. 1,000г образца сушат при температуре 105° C.
Сульфатная зола	Не более 0,1%. Испытание проводят из 1,0 г образца.	Не более 0,1%. Испытание проводят из 1,0 г образца.
Количественное определение
Вид титрования	Прямое алкалиметрическое титрование	Прямое алкалиметрическое титрование
Среда	Смесь этанола и воды	Смесь этанола и воды
Титрант	0,1 М раствор гидроксида натрия	0,1 М раствор гидроксида натрия
Индикатор	Фенолфталеин	Фенолфталеин
Расчеты	1 мл 0,1М раствора гидроксида натрия соотвесвует 39,26мг 3б,7в-дигидрокси-5вхолан-24-новой кислоты.	1 мл 0,1М раствора гидроксида натрия соотвесвует 39,26мг 3б,7в-дигидрокси-5вхолан-24-новой кислоты.

+ Испытания на специфицированные примеси: А, С.

Другие обнаруживаемые примеси (следующие вещества, если они присутствуют в значительных количествах, следует определить тем или иным испытанием, описанным в частной статье. Их содержание лимитируется общим критерием приемлемости для других/неспецифицированных примесей и/или общей статьей. Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям).

Рисунок 6.1 - Химические формулы примесей урсодезоксихолевой кислоты

Рисунок 6 - Инфракрасный спектр пропускания ФСО урсодезоксихолевой кислоты

Исходя из полученной таблицы можно сделать вывод, что методики контроля качества и числовые показатели урсодезоксихолевой кислоты в фармакопиях ЕФ и БФ полностью идентичны.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на основании изученных в ходе написания курсовой работы источников, можно сделать следующие выводы:

основными патологиями печени являются синдром цитолиза, синдром холестаза, мезенхимально-воспалительный синдром, синдром печеночной недостаточности и фиборозообразование.

точные механизмы действия гепатопротекторов изучены недостаточно и в большинстве случаев являются лишь предполагаемыми, что обусловливает сложности в определении показаний к их применению.

данные по клинической эффективности гепатопротекторов при различных формах поражения печени характеризуются противоречием.

наиболее распространенными гепатопротекторами в медицинской практике являются ЛС растительного происхождения, ЛС, содержащие аминокислоты и их производные, ЛС, содержащие ЭФЛ и ЛС, имеющие в составе УДХК.

в ГФ РБ включена только одна субстанция, обладающая гепатопротекорным действием (DL-метионин).

ГФ РБ и ЕФ предлагают одинаковые методики на идентификацию, испытания и количественное определение DL-метионина, исключение составляют национальные дополнительные испытания (#): микробиологическая чистота, остаточные количества органических растворителей.

БФ и ГФ РК имеют абсолютно идентичные методики контроля качества метионина; методики контроля качества УДХК, описанные в БФ и ЕФ также идентичны.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Всемирная организация здравоохранения: ВОЗ [Электронный доступ]. - Режим доступа: http://www.who.int/en/. - Дата доступа: 20.04.2015.

Морозов, С.В, Кучерявый, Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования: пособие для врачей / С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый. - М.:4ТЕ Арт, 2011. - 28 с.

Аляутдин, Р.Н.-Фармакология - 4-е издание, переработанное и дополненное -ГЭОТАР-Медиа, 2010 - 832 с.

Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. Для практикующих врачей / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина и др.; Под общей ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Литтерра, 2003. - 1046 с.

Абдуева, Ф.М, Бычкова О.Ю, Бондаренко, И.А. Терапевтическая фармакология: Практическое пособие для студентов и врачей. - Х.: ХНУ имени В.Н.Каразина, 2011. - 483 с.

Справочник лекарственных препаратов Видаль [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://vidal.ru. - Дата доступа: 15.04.2015.

Справочник лекарственных препаратов Видаль. Описание лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.vidal.by. - Дата доступа: 15.04.2015.

Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http:// www.rlsnet.ru. - Дата доступа: 21.04.2015.

Журнал «Провизор» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/. - Дата доступа: 09.05.2015.

Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R et al. II. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidyclonine in alcoholic liver disease // Alcohol Clin Exp Res 2003; 1765-72.

Справочник лекарств [Электронный доступ]. - Режим доступа http://piluli.kharkov.ua/. - Дата доступа: 05.05.2015.

Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-adenosylmethionin in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. Hepatalogy, 1999. - p. 1081-1089.

Государственная фармакопея Республики Беларусь. В 3 т. Т. 3. Контроль качества фармацевтических субстанций / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общ. ред. А.А. Шерякова.- Молодечно: «Типография «Победа», 2009.

European Pharmacopoeia 7th ed. / Council of Europe. - France: Strasbourg, 2011. 3310 p.

British Pharmacopoeia / British Pharmacopoeia Commision. - London, 2009. - 376p.

Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 2. - Алматы: Издательский дом «Жибек жолы», 2009, 804с.

Размещено на Allbest.ru