Фармацевтический анализ производных пиридина (изониазид)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Введение

1. Латинское и русское название. Формула

2. Фармакологическое действие

3. Физические и химические свойства

4. Синтез

5. Контроль качества лекарственного сырья

5.1 Определение подлинности

5.2 Количественное определение

6. Применение в медицине

6.1 Противопоказания

6.2 Побочный эффект

6.3 Фармакокинетика

Заключение

Список источников и литературы

Введение

Соединение впервые синтезировано в начале XX века, первый лекарственный препарат на его основе, известный как «тубазид» создан в 1926 году А.Т. Качугиным. Изониазид -- самый эффективный из них для лечения активного туберкулёза, его активность сравнительно ниже в отношении атипичных микобактерий.

В настоящее время изониазид входит в классификацию Международного союза по борьбе с туберкулёзом и, наряду с рифампицином, относится к препаратам первого ряда (то есть наиболее эффективным). Применяется в составе комбинированных схем лечения, вместе со стрептомицином, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом.

Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, цены на которые регулируются, чтобы препарат был доступен населению.

1. Латинское и русское название. Формула

Латинское название вещества изониазид: Isoniazidum (род. Isoniazidi).

Химическое название: гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты

Брутто-формула: C₆H₇N₃O

Рис. 1 Структурная формула

2. Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противотуберкулезное, антибактериальное.

Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).

Хорошо абсорбируется из ЖКТ (прием во время еды снижает всасывание), может подвергаться значительной биотрансформации при «первом прохождении» через печень.

Присутствует в эффективных концентрациях во многих тканях (включая участки казеозного некроза) и биологических жидкостях, в т.ч. плевральной и асцитической, мокроте, слюне. Проходит через ГЭБ, в спинно-мозговой жидкости его концентрация составляет примерно 20% таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени.

Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих таковые в сыворотке крови матери. Возможно возникновение гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К) у плода, в дальнейшем может приводить к задержке психомоторного развития у ребенка. В опытах на животных показано эмбриотоксическое действие. Проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с концентрацией в плазме крови.

Ребенок получает 0,75-2,3% дозы, принятой матерью; возможно возникновение гепатита и периферических невритов. В исследованиях на животных показана большая частота возникновения опухолей легких на фоне введения изониазида, у человека канцерогенных и онкогенных свойств не выявлено.

У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6% пациентов, в сравнении с 0,3% -- люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В₆, преимущественно у взрослых.

3. Физические и химические свойства

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде, трудно растворим в 95% спирте, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Изопропиловое производное изониазида, и прониазид (1-изоникотинил-2-изопропилгидразид), тоже подавляет рост микобактерий туберкулеза. Будучи мощным ингибитором МАО, ипрониазид не нашел применения в качестве противотуберкулезного средства из-за своих побочных эффектов, зато стал родоначальником одной из групп антидепрессантов.

4. Синтез

Получают путём гидролиза 4-цианопиридина до амида изоникотиновой кислоты -- предшественника гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид):

Рис. 2

изониазид лекарство фармакологический

5. Контроль качества лекарственного сырья

В условиях российского фармацевтического рынка государственный контроль качества ЛС является основной функцией государственного регулирования в плане реализации единой государственной политики.

Обеспечение населения эффективными высококачественными ЛС является актуальной проблемой, решение которой зависит от уровня стандартизации ЛС и контроля их качества.

Понятие "качество" для лекарственного средства является комплексным понятием, включающим в себя такие две обязательные составляющие, как "безопасность" и "эффективность". Определение этих терминов содержится в статье 4 Федерального закона "О лекарственных средствах":

1. Безопасность лекарственных средств - характеристика лекарственных средств, основанная на сравнительном анализе их эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью;

2. Эффективность лекарственных средств - характеристика степени положительного влияния лекарственных средств на течение болезни.

5.1 Определение подлинности

1. 0,1 г препарата растворяют в 5 мл воды и прибавляют 4-5 капель раствора сульфата меди; выделяется голубой осадок; при встряхивании раствор окрашивается также в голубой цвет. При нагревании раствор и осадок становятся светло-зеленого, а затем желто-зеленого цвета и выделяются пузырьки газа.

2. К нескольким кристаллам препарата прибавляют 0,05 г 2,4-динитро-хлорбензола, 3 мл 95% спирта и кипятят 1 - l1/2 минуты. После охлаждения прибавляют 2 капли раствора едкого натра; появляется буро-красное окрашивание, быстро переходящее в красновато-коричневое.

3. 0,01 г препарата растворяют в 2 мл воды и прибавляют 1 мл аммиачного раствора нитрата серебра; появляется желтоватый осадок, который при нагревании на водяной бане темнеет и на стенках пробирки образуется серебряное зеркало.

Прозрачность и цветность раствора. Раствор 0,5 г препарата в 10 мл свежепрокипяченнои и охлажденной воды должен быть прозрачным и бесцветным.

Щелочность или кислотность. Тот же раствор после прибавления 5 капель раствора фенолфталеина должен быть бесцветным. Розовое окрашивание должно появиться от прибавления не более 0,1 мл 0,1 н. раствора едкого натра.

Хлориды. 0,5 г препарата растворяют в 25 мл воды. 10 мл этого раствора должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01 % в препарате) - реакцию с нитратом серебра.

Сульфаты. 10 мл того же раствора должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате) - реакция с растворимой солью бария.

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

5.2 Количественное определение

Около 0,1 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 500 мл с притертой пробкой, растворяют в 100 мл воды, прибавляют 2 г гидрокарбоната натрия, 50 мл.

0,1 н. раствора йода и оставляют на 30 минут при 38-40° в темном месте. После этого ставят на 10 минут в баню со льдом и затем прибавляют небольшими порциями 20 мл смеси 1 объема концентрированной соляной кислоты с 2 объемами воды (при охлаждении раствора). Избыток йода оттитровывают 0,1 н. раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора йода соответствует 0,003428 г C6H7N3O, которого в препарате должно быть не менее 98,0%.

6. Применение в медицине

Изониазид по-прежнему остается важнейшим противотуберкулезным средством во всем мире. Во избежание побочных эффектов за больным тщательно наблюдают; для профилактики авитаминоза В6 одновременно назначают пиридоксин. Монотерапию изониазидом применяют только в профилактических целях; для лечения туберкулеза его всегда используют в сочетании с другими противотуберкулезными средствами.

6.1 Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к этионамиду, пиразинамиду, ниацину (никотиновая кислота) и другим сходными по химической структуре лекарственным средствам, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит (в т.ч. в анамнезе), тяжелая печеночно-почечная недостаточность, психические заболевания, выраженный атеросклероз, заболевания зрительного и периферических нервов, токсический гепатит в анамнезе, связанный с приемом изониазида или его производных (фтивазид, метазид, опиниазид), флебит (в/в введение).

6.2 Побочный эффект

Из 2000 больных, получавших изониазид, побочные эффекты были отмечены у 5,4%; чаще всего наблюдались сыпь (2%), лихорадка (1,2%), желтуха (0,6%) и нейропатия (0,2%). Аллергические реакции на изониазид могут проявляться лихорадкой, гепатитом и сыпью (кореподобная, пятнисто-папулезная, геморрагическая, крапивница). Возможны гематологические нарушения (агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия). Во время лечения иногда развивается васкулит, сопровождающийся появлением антинуклеарных антител; после отмены препарата васкулит исчезает. С применением изониазида связывают также боль в суставах (в спине, коленных, локтевых, проксимальных межфаланговых суставах, суставах запястья) и рефлекторную симпатическую дистрофию.

У больных, не получающих одновременно с изониазидом пиридоксин, может возникнуть нейропатия, обусловленная авитаминозом В6. Чаще всего она проявляется парестезией кистей и стоп. Это самый распространенный побочный эффект изониазида. При приеме препарата в дозе 5 мг/кг/сут он возникает в 2% случаев, при приеме в более высоких дозах -- в 10--20% случаев. Нейропатия чаще развивается у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов, а также у больных с сахарным диабетом, анемией и истощением. Профилактическое назначение пиридоксина предупреждает развитие авитаминоза В₆ даже при длительном (в течение 2 лет) лечении изониазидом.

У больных эпилепсией изониазид может спровоцировать припадки; изредка этот побочный эффект возникает в отсутствие эпилептических припадков в анамнезе. Возможны нейропатия и атрофия зрительного нерва. К другим проявлениям нейротоксического действия изониазида относятся мышечные подергивания, головокружение, атаксия, парестезия, спутанность сознания. Токсическая энцефалопатия может привести к смерти. Изониазид может вызвать психические расстройства -- эйфорию, временное ухудшение памяти, бред, утрату самоконтроля, психоз.

Изониазид ингибирует гидроксилирование одного из фенольных колец фенитоина в пара-положении, поэтому при одновременном приеме этих препаратов у 27% больных (в первую очередь у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов) возникают симптомы передозировки фенитоина. В таких случаях нужно следить за сывороточной концентрацией фенитоина и при необходимости снижать его дозу. Дозу изониазида менять не следует.

О том, что изониазид вызывает желтуху, известно уже давно, однако сообщения о смертельном поражении печени у больных, получавших этот препарат, появились только в начале 1970-х гг. Дальнейшие исследования подтвердили гепатотоксичность изониазида и выявили, что ее морфологическим субстратом служат мостовидные и мультилобулярные некрозы гепатоцитов. Если после появления первых признаков гепа-тотоксичности прием препарата не прекратить, тяжесть поражения печени нарастает. Механизмы гепатотоксичности изониазида не ясны, но известно, что его метаболит, ацетилгидразин, вызывает повреждение печени у взрослых. Поэтому у лиц с высокой активностью ацетилирующих ферментов риск поражения печени, по-видимому, выше, хотя доказательств этому пока нет. Алкогольный гепатит усиливает повреждающее действие изониазида, а хроническое носительство вируса гепатита В -- нет.

Наиболее значимый фактор риска -- возраст. У больных моложе 20 лет поражение печени возникает крайне редко, в возрасте 20--34 лет -- в 0,3% случаев, в возрасте 35--49 лет -- в 1,2% случаев, а в возрасте старше 50 лет -- в 2,3% случаев. Повышение активности аминотрансфераз наблюдается у 12% больных. Всех больных, получающих изониазид, ежемесячно обследуют для выявления признаков поражения печени (снижения аппетита, недомогания, утомляемости, тошноты, желтухи) и предупреждают о том, что в случае появления подобных симптомов прием препарата нужно прекратить. Чаше всего гепатит развивается через 4--8 недель после начала лечения. Особую осторожность следует соблюдать при назначении изониазида больным с заболеваниями печени.

Кроме перечисленных выше побочных эффектов изониазид вызывает сухость во рту, боль в эпигастрии, мет-гемоглобинемию, шум в ушах и задержку мочи. Дефицит витамина В6 может проявляться не только неврологическими расстройствами, но и анемией. Лечение пиридоксином в больших дозах постепенно нормализует гематологические показатели. На фоне терапии изониазидом может развиться волчаночный синдром.

Передозировка препарата (например, при попытке самоубийства) проявляется тошнотой, рвотой, головокружением, дизартрией, зрительными галлюцинациями, после чего развиваются эпилептические припадки, метаболический ацидоз, гипергликемия и кома. Антидотом изониазида служит пиридоксин, который назначают в дозах, приблизительно равных количеству принятого изониазида.

6.3 Фармакокинетика

Как при приеме внутрь, так и при в/м введении изониазид быстро поступает в кровоток. Антациды, содержащие алюминий, затрудняют всасывание препарата в ЖКТ. После приема внутрь в обычной дозе максимальная сывороточная концентрация достигается через 1--2 ч и составляет 3--5 мкг/мл.

Изониазид легко проникает в клетки и биологические жидкости, накапливается в очагах казеозного некроза. В значительном количестве он определяется в плевральном выпоте и асцитической жидкости; при менингите концентрация препарата в СМЖ примерно равна сывороточной. В инфицированных тканях изониазид накапливается постепенно (поначалу его содержание там ниже, чем в мышцах и крови) и сохраняется долгое время в концентрации, значительно превышающей МПК.

От 75 до 95% введенной дозы изониазида выводитсяс мочой в течение суток, преимущественно в виде метаболитов. Среди последних преобладают продукты ацетилирования (ацетилизониазид) и ферментативного гидролиза (изоникотиновая кислота). Кроме того, в моче находят небольшое количество конъюгатов изоникотиновой кислоты (вероятно, конъюгата с глицином), одного или нескольких гидразонов изоникотиновой кислоты, а также следовые концентрации N-метилизониазида.

Скорость ацетилирования не зависит от пола и возраста, но зависит от этнической принадлежности. Высокая активность ацетилирующих ферментов характерна для эскимосов и японцев, низкая -- для скандинавов, евреев, белого населения Северной Африки. Среди американцев доля лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов составляет примерно 50%. Поскольку высокая активность ферментов кодируется доминантным аллелем аутосомного гена, она наблюдается и у гомо-, и у гетерозигот поданному аллелю. Средняя сывороточная концентрация активного изониазида у таких людей в 2--3 раза ничем у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов и терапевтический эффект может оказаться недостаточным Поскольку изониазид довольно редко вызывает побочные эффекты, у лиц с высокой активностью ацетилирующих ферментов дозу можно увеличить. Среди населения в целом Т1/2 изониазида колеблется от 1 ч и менее до 4 ч и более. У лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов Т1/2 составляет 2--5 ч, а у лиц с высокой активностью ацетилирующих Ферментов -- в среднем 70 мин. При печеночной недостаточности Т1/2 изониазида удлиняется.

Заключение

Туберкулез - это хроническая бактериальная инфекция, которая, как никакая другая инфекция, вызывает наибольшее число смертей по всему миру. Возбудитель инфекции, микобактерия туберкулеза (палочка Коха, бацилла Коха), распространяется воздушно-капельным путем. Первоначально поражает легкие, однако инфекции могут быть подвержены и другие органы.

Считается, что микобактерией туберкулеза инфицировано около 2/3 населения планеты. Однако у большинства инфицированных никогда не развивается сам туберкулез. Это происходит только у людей с ослабленной иммунной системой (особенно ВИЧ-инфицированных), когда бацилла преодолевает все защитные барьеры организма, размножается и вызывает активно текущее заболевание. Ежегодно активным туберкулезом заболевает около 8 миллионов человек, около 3 миллионов заболевших погибает.

Современной фармацевтической химией сделано достаточно много для борьбы с данным заболеванием. Известно, что к концу XIX столетия число умерших от туберкулеза на земном шаре уменьшилось и составляло примерно 1,3-1,4 млн. чел., однако в 1900 году - уже 2,1. Открытие первых противотуберкулезных препаратов в 50-х годах прошлого столетия позволило сократить число умерших на Земле до 1,4 млн.

Список источников и литературы

1. Б.В. Пассет. Технология химикофармацевтических препаратов и антибиотиков.

2. Н.В. Лазарев, Э.Н. Левина. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей.

3. Ф. Кери, Р. Сандберг. Углубленный курс органической химии.

4. Электронный ресурс - Википедия

Размещено на Allbest.ru