Выделение субстанции из надземной части кермека Гмелина, ее стандартизация и получение на ее основе лекарственного средства в виде таблеток

- До усадки

0,8336

- После усадки

0,1004

Сыпучесть, г/с

- Колонка 25 мм

11,0-23,3

- Колонка 15 мм

8,6-10,5

- Колонка 10 мм

6,5-8,3

Влажность, %

0,62 ± 0,02

2.6 Технология производства таблеток на основе субстанции надземной части Limonium gmelinii. Показатели качества таблеток, полученных на основе субстанции надземной части Limonium gmelinii

Для получения таблеток были использованы следующие компоненты: вспомогательные вещества и действующее вещество (таблица 9). Данные компоненты являются наиболее выгодными с экономической стороны и обладают хорошей совместимостью с субстанцией надземной части растений вида Limonium gmelinii.

Таблица 9. Компоненты лекарственного препарата

№ п/п	Наименование компонента и его описание	Структурная формула, химическая формула, молекулярная масса
1	Субстанция, выделенная в виде сухого экстракта из надземной части растений L. gmelnii.	Представляет собой комплекс важнейших природных биологически активных соединений, действующими веществами которого являются полифенолы
2	Бетадекс - белый кристаллический порошок, нетоксичный, практически не имеющий вкуса. При нагревании выше 50-60 °C комплексы обычно распадаются полностью и обычно восстанавливают свою структуру при охлаждении. В процессе образования комплексов меняются многие исходные свойства включаемых соединений. Нерастворимые в воде вещества, приобретают большую растворимость, становятся стабильными в процессах окисления и гидролиза, меняют вкус, цвет и запах.	Mr = 1135,0 г/моль
3	Целлюлоза микрокристаллическая - энтеросорбент, сухое связывающее вещество, применяемое в качестве наполнителя для получения определенной массы таблетки, для регулирования технологических показателей (истираемость, распадаемость и т.д.).	(C6H10O5)n.
4	Кроскармеллоза натрия - порошок белого цвета, без запаха, является дезинтегрантом и способствует распаду таблеток.
5	Аспартам - подсластитель, заменитель сахара, не имеет запаха, хорошо растворим в воде.	SiO2 , М.м. 60,1
6	Глюкоза - бесцветное кристаллическое вещество сладкого вкуса, растворимое в воде.	C6H1206 М.м. 180,2
7	Кремния диоксид коллоидный безводный (аэросил) - скользящее вещество (адсорбируясь на поверхности частиц, устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая сыпучесть), обеспечивающее оптимальную сыпучесть порошков, необходимую для современного скоростного таблетирования.	SiO2 О=Si=О Мr =60,8 г/моль
8	Магния стеарат - магниевая соль стеариновой кислоты или смесь солей стеариновой и синтетических жирных кислот. Тонко измельченный белый порошок, слегка мыльный на ощупь. Используется для придания смазывающего (облегчает выталкивание таблеток из матрицы, снижает трение на контактные участки, облегчает деформацию частиц за счет проникновения в микрощели) эффекта в количестве 1 %.	Mg(C18H35O2)2 Mr =591,3 г/моль

Для каждого производственного процесса изготовления лекарственной формы в виде таблеток, необходимо знать полные технологические характеристики как действующих, так и вспомогательных веществ, так как от этого зависит режим таблетирования, а в итоге и показатели качества таблеток (таблицы 10-11).

Таблица 10. Технологические характеристики

№ п/п	Наименование компонента	Технологические характеристики
		плотность, г/см3	сыпучесть, г/с
		насыпная	объемная плотность
		до усадки	после усадки		С10	С15	С25
1	Сухая субстанция над.части Кермека Гмелина	0,8336	0,1004	0,830	11,0-23,3	8,6-10,5	6,5-8,3
2	Бетадекс	0,450	0,590	0,600	21,3	12,0	5,5
3	Старлак	0,57	0,68	-	-	-	-
4	Целлюлоза микрокристаллическая	0,295	0,398	0,300	27,3	15,4	9,0
5	Кроскармеллоза натрия	0,320	0,430	0,400	-	26,7	15,7
6	Аспартам	0,455	0,570	0,500	-	24,3	9,8
7	Глюкоза	0,350	0,450	0,600	-	25,4	13,6
8	Кремния диоксид коллоидный безводный (аэросил)	0,350	0,455	0,650	-	-	-
9	Магния стеарат	0,205	0,293	0,240	-	19,6	5,8-6,32

Таблица 11. Показатели качества вспомогательных веществ

Наименование	Показатель	Требования
Сухая субстанция над.части Кермека Гмелина	Идентификация	Должна соответствовать требованиям НД [10]
	Потери в массе при высушивании, %	Не более 0,5
	Количественное содержание, %	99,0-101,0
Бетадекс	Идентификация	Должна соответствовать требованиям НД [20]
	Потери в массе при высушивании, %	Не более 16
	Количественное содержание, %	98,0 - 101,0
Старлак	Идентификация	Должна соответствовать требованиям НД [20]
	Потери в массе при высушивании, %	Не более 3
	Количественное содержание, %	-
Целлюлоза микрокристаллическая	Идентификация	Должна соответствовать требованиям НД [20]
	Потери в массе при высушивании, %	Не более 7
	Количественное содержание, %	-
Кроскармеллоза натрия	Идентификация	Должна соответствовать требованиям НД [20]
	Потери в массе при высушивании, %	Не более 10
	Количественное содержание, %	-
Аспартам	Идентификация	Должна соответствовать требованиям НД [20]
	Потери в массе при высушивании, %	Не более 4,5
	Количественное содержание, %	98,0-102,0
Глюкоза	Идентификация	Должна соответствовать требованиям НД [20]
	Потери в массе при высушивании, %	-
	Количественное содержание, %	-
Кремния диоксид коллоидный безводный (аэросил)	Идентификация	Должна соответствовать требованиям НД [20]
	Потери в массе при высушивании, %	Не более 5
	Количественное содержание, %	99,0 - 100,5
Магния стеарат	Идентификация	Должна соответствовать требованиям НД [20]
	Потери в массе при высушивании, %	Не более 7
	Количественное содержание, %	Не менее 90

Образование комплекса включения субстанции надземной части Limonium gmelinii с в-циклодекстрином было изучено по показателям абсорбции воды чистой субстанции и образованного комплекса включения в пределах 210-400 нм, при образовании комплекса свойство гигроскопичности субстанции значительно снижается (приложение Ж), что способствует лучшему таблетированию. Влажность КВ составила 4,5%, что является высоким показателем для процесса таблетирования, при высушивании влажность снизилась до 0,54%, что приемлемо для таблетирования прямым прессованием.

Рецептура подбиралась из совместимости вспомогательных веществ с полученным комплексом включения субстанции надземной части Limonium gmelinii с в-циклодекстрином.

Для пересчета состава на серию была использована следующая формула:

Масса = (дозировкаЧмасса замеса)/масса таблетки, (2)

Для учета влаги пересчитывали по формуле:

Масса= (масса сухого компонентаЧ100)/(100-содержание влаги), (3)

Далее представлен состав на партию "МКР-1" (таблица 12).

Таблица 12. Состав таблеток на партию "МКР-1", надземная часть кермека Гмелина, 100мг

Компоненты	НД	Состав на единицу лекарственной формы, мг	Состав на серию 200 г в пересчете на 100 % сухое вещество	Состав на серию, 200 г( с учетом влаги и к/с**)
Сухая субстанция над.части Кермека Гмелина (влажность 1%)	ГФ РК*	100,000	100,000	101,000
Бета-циклодекстрин (бетадекс) (влажность 14,3%)	ЕФ*	50,000	50,000	58,34
Целлюлоза микрокристаллическая	ЕФ*	10,000	10,000	10,000
Кроскармеллоза натрия	ЕФ*	14,000	14,000	14,000
Глюкоза	ЕФ*	20,000	20,000	20,000
Аспартам	ГФРК I т.2	2,000	2,000	2,000
Магния стеарат	ГФРК I т.2, ЕФ*	2,000	2,000	2,000
Кремния диокид коллоидный безводный (аэросил)	ГФРК I т.2, ЕФ*	2,000	2,000	2,000
Масса таблетки, мг	200,000

*-действующее издание

**- количественное содержание

В процессе таблетирования наблюдалось налипание таблетируемой массы на пуансоны и матрицу таблетпресса, что осложняло процесс таблетирования. Показатели качества получаемых таблеток соответствовали стандарту, но из-за налипания этот состав таблетки не подходит для промышленного производства таблеток, в связи с этим были внесены изменения в рецептуру, а именно: было увеличено содержание наполнителя (МКЦ увеличено вдвое, и добавлен старлак 30 г), также увеличено содержание дезинтегранта (кроскармеллоза натрия) на одну четверть, т.е. 6 г., а остальные компоненты остались неизмененными. Состав на партию "МКР-2"представлен в таблице 13.

При таблетировании партии "МКР-2" налипание повторилось, но в меньшей степени. По данной причине было решено провести влажную грануляцию комплекса включения субстанции надземной части Limonium gmelinii с в-циклодекстрином 10% раствором поливинилповидона в абсолютном изопропиловом спирте для получения азеотропа (спирт-вода), который испарялся привысушивании. Сушка проводилась при температуре 40-45⁰С в сушильном шкафу с обдувом. После чего была проведена грануляция через сито 1,25 мм, далее были добавлены вспомогательные вещества, просеянные через сито 100 мкм. После этого приступили к таблетированию. Состав на партию "МКР-3" представлен в таблице 14.

Таблица 13. Состав таблеток на партию "МКР-2", надземная часть кермека Гмелина, 100мг

Компоненты	НД	Состав на единицу лекарственной формы, мг	Состав на серию 200 г в пересчете на 100 % сухое вещество	Состав на серию, 200 г( с учетом влаги и к/с**)
Сухая субстанция над.части Кермека Гмелина (влажность 1%)	ГФ РК*	100,000	86,950	87,800
Бета-циклодекстрин (бетадекс) (влажность 14,3%)	ЕФ*	50,000	43,470	50,720
Старлак	www.meggle-pharma.de	30,000	24,000	24,000
Целлюлоза микрокристаллическая	ЕФ*	20,000	16,000	16,000
Кроскармеллоза натрия	ЕФ	20,000	16,000	16,000
Аспартам	ГФРК I т.2	5,000	4,000	4,000
Магния стеарат	ГФРК I т.2, ЕФ*	2,500	2,000	2,000
Кремния диокид коллоидный безводный (аэросил)	ГФРК I т.2, ЕФ*	2,500	2,000	2,000
Масса таблетки, мг	230,000

*-действующее издание

**- количественное содержание

Таблица 14. Состав таблеток на партию "МКР-3", надземная часть кермека Гмелина, 100мг

Компоненты	НД	Состав на единицу лекарственной формы, мг	Состав на серию 200 г в пересчете на 100 % сухое вещество	Состав на серию, 200 г( с учетом влаги и к/с**)
Сухая субстанция над.части Кермека Гмелина (влажность 1%)	ГФ РК*	100,000	76,000	77,000
Бета-циклодекстрин (бетадекс) (влажность 14,3%)	ЕФ*	52,500	39,900	46,550
Старлак	www.meggle-pharma.de	30,000	22,800	22,800
Целлюлоза микрокристаллическая	ЕФ*	20,000	15,200	15,200
Кроскармеллоза натрия	ЕФ	20,000	15,200	15,200
Аспартам	ГФРК I т.2	5,000	3,800	3,800
Магния стеарат	ГФРК I т.2, ЕФ*	2,500	1,900	1,900
Кремния диокид коллоидный безводный (аэросил)	ГФРК I т.2, ЕФ*	2,500	1,900	1,900
Масса таблетки, мг	260,000

*-действующее издание

**- количественное содержание

В процессе таблетирования, получаемые таблетки соответствоали нормам и требованиям предъявляемыми ЕФ и ГФ РК (таблица 15) [10, 20]. Но в связи с налипанием на пуансоны и матрицу таблетпресса разработанные составы таблеток не подлежать промышленному производству, по данной причине разработка и корректировка состава продолжается.

Таблица 15. Показатели качества таблеток.

Испытания	Проект ВАНД РК 42-
Описание	Таблетки коричнево-красного цвета, двояковыпуклой формы
Диаметр таблетки, мм	8
Средняя масса, мг	185 - 200.0 -215
Отклонения т массы средней, %	У 18 из 20 допускается ±7.5 %, у 2 из 20 допускается ± 15%
Истираемость, %	Не более 1
Распадаемость, мин	Не более 15
Твердость, кПа	Не менее 3,5
Растворение за 45 минут, %	Не менее 75
Количественное содержание, мг/таб	95,000-100,000-105,000

3. Экспериментальная часть

3.1 Методы исследования. Реагенты и растворители. Вспомогательные вещества в таблетках

Объектом исследований служила собранная в сентябре 2012 года надземная часть растения L. gmelinii рода Limonium Mill, произрастающего на территории Энбекшиказахского района Алмаатинской области.

Заготовленное сырье сушили, измельчали до размера частиц не более 3,0 мм и использовали для исследования его доброкачественности, установления компонентного состава, количественной оценки различных групп БАВ, определения экстрактивных веществ, выделения на его основе субстанции в виде сухого экстракта.

Для качественного функционального анализа исследуемых объектов применяли следующие реактивы:

1) Pb(Ac)₂ (2%)

2) KMnO₄

2) NaNO₃ (10%) в H₂SO₄ (конц.)

3) NaNO₂ (1%) в H₂SO₄ (конц.)

4) Cu(OH)₂ (CuSO₄ 5% + NaOH 10%)

5) NH₃

6) Фосфорно-молибденовая к-та

7) Реактив Драгендрофа

8) Пикриновая кислота

9) NaOH (3%)

10) Мочевина

11) ЖАК

12) ДЗПНА

13) AlCl₃

14) р-р I₂

15) NH₃+AlCl₃

16) о-толуидин

17) Ванилин 1% в НCl

18) FeCl₃

19) Нингидрин

Для качественного определения состава растительных экстрактов и различных их фракций использовали следующие методы:

- одномерного и двумерного восходящего хроматографирования на бумаге марки FN-3 (Германия) в системе растворителя н-бутиловый спирт-уксусная кислота-вода (БУВ) (40:12,5:29);

При проявлении хроматограмм на наличие различных классов БАВ использованы УФ-свет и специфические реагенты:

- пары аммиака,

- 1% раствор ванилина в концентрированной НСl,

- 1% растворы хлорида алюминия, железо-аммонийных квасцов (ЖАК),

- о-толуидиновый и нингидриновый проявители,

- диазотированный n-нитроанилин (ДзПНА).

Количественное определение некоторых БАВ проведено с использованием фотоколориметра марки ЛМФ-72 (СССР).

УФ-спектры соединений записывали в абсолютном этаноле и с диагностическими добавками на приборах СФ-56 ("Ломо" Санкт-Петербург) и СФ-26 ("Ломо" Санкт-Петербург).

Вспомогательные вещества в таблетках

Циклогептакис- (l-"4)- (б-D-глюкопиранозил) (цикломальтогептаоза или в-циклодекстрин) или Бетадекс (Betadex, Betadexum), [C₆H₁₀O₅]₇ , М.м. 1135



Содержание: от 98,0 до 101,0% (в пересчете на сухое вещество). Белый или почти белый аморфный или кристаллический порошок, умеренно растворим в воде, легко растворим в пропиленгликоле, практически нерастворим в этаноле безводном и метиленхлориде [12].

Целлюлоза микрокристаллическая (cellulose microcrystalli, сellulosum microcristallinum), C_6nH_10n+2O_5n+1

Целлюлоза микрокристаллическая представляет собой очищенную, частично деполимеризованную целлюлозу, полученную путем обработки минеральной кислотой альфа-целлюлозы, используемой в виде мягкой массы волокнистого растительного материала. Белый или почти белый, мелкий или гранулированный порошок, практически нерастворим в воде, ацетоне, безводном этаноле, толуоле, растворах разведенных кислот и 50% растворе натрия гидроксида [20].

Кроскармеллоза натрия (croscarmellose sodium, Carmellosum natricum conexum). Поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия. Натриевая соль поперечно сшитой, частично О-карбоксиметилированной целлюлозы. Белый или серовато-белый порошок, практически нерастворим в ацетоне, безводном этаноле и толуоле [20].

(+)-d-Глюкопираноза (глюкоза безводная, glucose, anhydrous, glucosum anhydricum). C₆H₁₂0₆, М.м. 180,2.



Белый или почти белый, кристаллический порошок.Вещество имеет сладкий вкус, легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле (96%) [20].

(3S)-3-амино-4-[[(1S)-1-метокси-1-оксо-3 фенилпропан-2-ил]амино]-4-оксобутановая кислота (аспартам, метиловый эфир б-L-аспарил-L-фенилаланина).

Содержание: 98-102% (в пересчете на сухое вещество), белый или почти белый, слегка гигроскопичный, кристаллический порошок, умеренно растворим или мало растворим в воде и этаноле 96%, практически не растворим в гексане и метиленхлориде. Максимальное количество аспартама на одну таблетку: не более 2,5% [20].

STARLAC ®

Белый или почти белого цвета порошок без запаха, частично растворим в холодной воде. Представляет собой высушенную распылением смесь 85 частей моногидрата лактозы и 15 частей белого нативного кукурузного крахмала, в расчете на сухое вещество. Оба компонента не могут быть отделены механическим способом, так что разделение во время обработки невозможно. Однако при растворении в воде, отдельные компоненты могут быть обнаружены [49].

Кремния диоксид коллоидный безводный (silica colloidal anyydrous, silica colloidalis anhydrica). SiO₂ , М.м. 60,1.

Кремния диоксид коллоидный безводный содержит не менее 99,0% и не более 100,5% Si0₂ в пересчете на прокаленное вещество. Легкий, мелкий, белый или почти белый, аморфный порошок, с размером частиц около 15 нм, практически нерастворим в воде и в минеральных кислотах, кроме фтористоводородной. Растворим в горячих растворах гидроксидов щелочных металлов [20].

Магния стеарат (magnesium stearate, magnesii stearas)

Соединение магния со смесью твердых органических кислот, состоящее, главным образом из различных соотношений магния стеарата и магния стеарата, полученное из продуктов растительного или животного происхождения. Содержание:

- магний (Mg; А.м. 24,305): от4,0% до.5,0% (в пересчете на сухое вещество);

- стеариновая кислота во фракции жирных кислот не: менее 40,0%;

- сумма стеариновой и пальмитиновой кислот во фракции жирных кислот:. не менее 90,0%

Белый очень мелкий, легкий порошок, жирный на ощупь, практически нерастворим в воде и в безводном этаноле [20].

3.2 Определение доброкачественности растительного сырья

Проводили по общепринятым методикам, описанным в ГФ РК и Европейской Фармакопее, а также в другой литературе [10, 20, 50].

3.2.1 Определение экстрактивных веществ

1 г сырья, измельченного и просеянного сквозь сито с отверстиями диаметром 1 мм, помещают в коническую колбу, приливают 50 мл растворителя, указанного в НД на данный вид сырья. Колбу закрывают пробкой и оставляют на 1 ч. Затем колбу соединяют с обратным холодильником, нагревают до кипения и поддерживают слабое кипение жидкости в течение 2 ч. После охлаждения колбу с содержимым вновь закрывают той же пробкой, взвешивают и потерю в массе дополняют тем же растворителем. Содержимое тщательно взбалтывают и фильтруют через сухой бумажный фильтр в сухую колбу вместимостью 150-200 мл. 25 мл фильтрата переносят в фарфоровую чашку диаметром 7-9 см, предварительно высушенную при 100-105°С до постоянной массы и взвешенную на аналитических весах, выпаривают на водяной бане досуха, сушат при температуре 100-105°С в течение 3 ч, затем охлаждают в эксикаторе и быстро взвешивают.

Процентное содержание экстрактивных веществ х в абсолютно сухом сырье вычисляют по формуле:

, (4)

где:

m - масса сухого остатка в чашке в граммах;

m₁ - масса сырья в граммах;

W - влажность сырья [10, 20].

Данные приведены в таблице 2.

3.2.2 Определение влажности растительного сырья

Аналитическую пробу сырья измельчают до размера частиц около 10 мм, перемешивают и берут две навески массой 3-5 г, взвешенные с погрешностью ±0,01 г. Каждую навеску помешают в предварительно высушенный и взвешенный вместе с крышкой бюкс и ставят в нагретый до 100-105°С сушильный шкаф. Время высушивания отсчитывают с того момента, когда температура в сушильном шкафу вновь достигнет 100-105°С. Первое взвешивание листьев, трав и цветков проводят через 2 ч, корней, корневищ, коры, плодов, семян и других видов сырья - через 3 ч.

Высушивание проводят до постоянной массы. Постоянная масса считается достигнутой, если разница между двумя последующими взвешиваниями после 30 мин высушивания и 30 мин охлаждения в эксикаторе не более 0,01 г. Процентное содержание влаги в сырье х вычисляют по формуле:

, (5)

где:

m - масса сырья до высушивания в граммах;

m₁ - масса сырья после высушивания в граммах.

За окончательный результат определения принимают среднее арифметическое двух параллельных определений, вычисленных до десятых долей процента. Допускаемое расхождение между результатами двух параллельных определений не должно превышать 0,5 % [10, 20].

Данные приведены в таблице 2.

3.2.3 Определение общей золы

Около 1 г препарата (точная навеска) или 3-5 г измельченного лекарственного растительного сырья, проходящего сквозь сито с отверстиями диаметром 2 мм, помещают в предварительно прокаленный до постоянной массы и точно взвешенный фарфоровый, кварцевый или платиновый тигель, равномерно распределяя вещество по дну. Навеску сырья в тигле осторожно обугливают над слабым пламенем газовой горелки, стараясь, чтобы конец пламени не касался дна тигля, или на электроплитке. В этом случае на нее помещают асбестовую сетку, на которую устанавливают тигли с навесками, при этом сначала дают веществу сгореть или улетучиться при возможно более низкой температуре. После полного обугливания сырья тигли переносят в муфельную печь для сжигания угля и полного прокаливания остатка. Прокаливание ведут при красном калении (550--650°С) до постоянной массы, избегая сплавления золы и спекания ее со стенками тигля. По окончании прокаливания несколько остывшие, но еще горячие тигли ставят в эксикатор, охлаждают и взвешивают. Постоянная масса считается достигнутой, если разница между двумя последующими взвешиваниями не превышает 0,0005 г.

Если после охлаждения остаток еще содержит частицы угля, то добавляют несколько капель пероксида водорода, концентрированной НNO₃ или 10%-ного нитрата аммония, выпаривают под тягой на водяной бане и вновь прокаливают до тех пор, пока остаток не станет белым или примет равномерную окраску.

Процентное содержание общей золы х в абсолютно сухом сырье вычисляют по формуле:

, (6)

где:

m - масса золы, г;

m₁ -- масса навески сырья, г;

щ -- потеря в массе сырья при высушивании, % [10, 20].

Данные приведены в таблице 2.

3.2.4 Определение золы, нерастворимой в 10% HCl

Для определения содержания золы, нерастворимой в 10%-ной НCl, в тигель с общей золой приливают 10 мл 10%-ной НCl, тигли покрывают часовыми стеклами и нагревают на кипящей водяной бане в течение 10 мин, затем снимают их и после остывания содержимое фильтруют через беззольный фильтр; тигель, часовое стекло и фильтр промывают горячей дистиллированной водой до прекращения появления мути в промывных водах от капли 2%-ного AgNО₃. Тигли и фильтры высушивают, фильтры осторожно сжигают в тиглях, после чего прокаливают до постоянной массы, как указано выше.

Процентное содержание золы, нерастворимой в 10%-ной НCl, х, в абсолютно сухом сырье вычисляют по формуле:

, (7)

где:

m - масса золы фильтра (если зола последнего более 0,002 г);

m₁ - масса золы в граммах;

m₂ - масса навески сырья в граммах;

щ - потеря в массе сырья при высушивании, % [10, 20].

Данные приведены в таблице 2.

3.3 Определения количественного содержания основных групп БАВ в исследуемом растении и субстанциях, полученных на его основе

3.3.1 Количественное определение дубильных веществ

Количественное определение дубильных веществ осуществлено следующими методами: железо-тартратным и гравиметрическим, а также перманганатометрическим и комплексонометрическим титрованием.

Перманганатометрическое титрование проводили по следующей методике: около 0.2 г (точная навеска) препарата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой очищенной до метки, перемешивая до полного растворения субстанции. 10 мл полученного раствора переносят в коническую колбу вместимостью 500 мл, добавляют 100 мл воды очищенной, 10 мл раствора индигосульфокислоты и титруют при постоянном перемешивании 0.02М раствором калия перманганата до появления золотисто-желтого окрашивания. Параллельно титруют 10 мл индигосульфокислоты в 100 мл воды очищенной. Содержание дубильных веществ (Х) в процентах вычисляют по формуле:

где:

V₁ - объем 0.02М раствора калия перманганата, израсходованного на титрование препарата, в миллилитрах;

V₂ - объем 0.02М раствора калия перманганата, израсходованного на титрование в контрольном опыте, в миллилитрах;

m - масса препарата, в граммах;

D - коэффициент пересчета на соответствующие дубильные вещества (0.00582 г для конденсированных дубильных веществ).

Комплексонометрическое определение дубильных веществ проводили по методике: около 0.2 г (точная навеска) препарата, помещают в колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора спиртом этиловым 30% до метки, нагревая (40°С) и перемешивая до полного растворения субстанции. 20 мл полученного раствора наливают в пробирку для центрифугирования, прибавляют 20 мл реактива осаждения, перемешивают стеклянной палочкой. Через 30 минут смесь центрифугируют в течение 10 минут с частотой вращения 3000 об/мин. Надосадочную жидкость сливают, к осадку добавляют 20 мл 0.25% раствора аммиака. Перемешивают той же палочкой и снова центрифугируют в течение 10 минут. Надосадочную жидкость сливают, осадок в пробирке растворяют в 5 мл 30% раствора кислоты уксусной и переносят количественно в колбу на 250 мл с помощью 70-100 мл воды очищенной. Полученный раствор нейтрализуют 25 мл 5% раствора натрия гидрокарбоната, прибавляют 0.5 мл ксиленового оранжевого и титруют 0.01М раствором трилона Б до изменения красновато-фиолетовой окраски раствора в желтую. 1 мл 0.01М раствора трилона Б соответствует 0.0013 г танина. Содержание дубильных веществ в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где:

V - объем трилона Б, израсходованный на титрование, в миллилитрах;

m - масса препарата, в граммах;

K - поправка к титру 0.01М раствора трилона Б (К=1) [10, 21, 48].

3.3.2 Количественное определение флавоноидов

Количественное определение флавоноидов в сырье

Около 2 г (точная навеска) измельченного сырья помещают в колбу со шлифом вместимостью 150 мл, прибавляют 30 мл спирта этилового 90%, содержащего 1% кислоты хлороводородной концентрированной, колбу присоединяют к обратному холодильнику, нагревают на кипящей водяной бане в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумажной фильтр в мерную колбу вместимостью 100 мл. Экстракцию повторяют еще 2 раза указанным выше способом, фильтруют через тот же фильтр в ту же мерную колбу, фильтр промывают спиртом этиловым 90% и доводят объем фильтрата тем же спиртом до метки (раствор А).

В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2 мл раствора А, прибавляют 1 мл 1% раствора алюминия хлорида в спирте этиловом 95% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Через 20 минут измеряют оптическую плотность раствора на спектрофотометре при длине волны 430 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют раствор, состоящий из 2 мл раствора А, доведенного спиртом этиловым 95% до метки в мерной колбе вместимостью 25 мл.

Содержание суммы флавоноидов в пересчете на кверцетин и абсолютно сухое сырье в процентах (Х) вычисляют по формуле:

, (10)

где:

D - оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 430 нм;

764.6 - удельный показатель поглощения комплекса кверцетина с 1% алюминия хлоридом при 430 нм;

W - потеря в массе при высушивании сырья в процентах;

m - масса навески сырья в граммах [10, 21, 48].

Определение содержания флавоноидов в субстанции:

10 мл препарата помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем спиртом этиловым 70% до метки, перемешивают (раствор А).

5 мл полученного раствора помещают в круглодонную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 5 мл 5% раствора алюминия хлорида, помещают на 3 минуты в кипящую водяную баню, быстро охлаждают, количественно переносят при помощи 10 мл спирта этилового 70% в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 2 мл буферного раствора с рН 3.8, доводят объем раствора 70% спиртом до метки и перемешивают.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора при длине волны 409 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм, используя в качестве раствора сравнения раствор, состоящий из 2 мл раствора А, 2 мл буферного раствора с рН 3.8, помещенный в мерную колбу вместимостью 25 мл и доведенный спиртом этиловым 70% до метки.

Параллельно измеряют оптическую плотность раствора, содержащего 1 мл раствора СО (рутина, или другого) отобранного аналогично испытуемому раствору, используя в качестве раствора сравнения раствор, состоящий из 1 мл раствора СО и 2 мл буферного раствора с рН 3.8, помещенный в мерную колбу вместимостью 25 мл и доведенный спиртом этиловым 70% до метки.

Содержание флавоноидов (Х) в препарате, в пересчете на СО в процентах, вычисляют по формуле:

, (11)

где:

D₁ - оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 409 нм;

D₀ - оптическая плотность раствора СО при _max = 409 нм;

m₀ - масса навески СО, в граммах [10, 21, 48].

3.3.3 Определение количества фенолов

В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мл испытуемого раствора препарата, 10 мл спирта этилового 30%, 1.5 мл 3% раствора железа окисного хлорида, 10 мл 5% раствора натрия карбоната, доводят до метки водой очищенной, взбалтывают. Оставляют на 20 мин при комнатной температуре, а затем центрифугируют при скорости 5000 об/мин в течение 10 мин в центрифужной пробирке вместимостью 15 мл. Измеряют поглощение надосадочной жидкости при длине волны 720 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм в сравнении с водой очищенной.

25 мл испытуемого раствора имеют при указанных условиях поглощение 0.276, в пересчете на 0.05 мг стандартного раствора эпикатехина.

Общее содержание фенолов в процентах (X) рассчитывают по формуле:

, (12)

где:

D - оптическая плотность надосадочной жидкости при длине волны 720 нм [10, 21, 48].

3.3.4 Определение количественного содержания аминокислот

Качественное обнаружение аминокислот и определение их количественного содержания проводили методом ГХ: 1 г сухого остатка гидролизовали в 5 мл 6 н соляной кислоты при 105⁰С в ампулах, запаянных под аргоном в течение 24 часов. Полученный гидролизат концентрировали досуха на вакуумном роторном испарителе при 40⁰С и полученный осадок растворяли в 5 мл 5% сульфосалициловой кислоты. Раствор центрифугировали, надосадочную жидкость пропускали через ионообменную колонку с Даукс 50 Н-8, 200-400 м. Элюирование аминокислот вели 6 н раствором NH₄OH, после концентрирования которого к нему добавляли свежеприготовленного SnCl₂, 1 каплю 2,2-диметоксипропана, 1-2 мл пропанола, насыщенного HCl и нагревали до 110⁰С. Эту температуру выдерживали в течение 20 мин, а затем реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. К концентрату добавляли 1 мл свежеприготовленного ацильного реактива (1 объем уксусного ангидрида, 2 объема триэтиламина, 5 объемов ацетона), нагревали его при температуре 60⁰С в течение 1,5-2 мин и коцентрировали досуха. К остатку добавляли 2 мл этилацетата и 1 мл насыщенного раствора NaCl, содержимое колбы тщательно перемешивали. Из образовавшихся двух слоев жидкостей для газохроматографического анализа использовали верхний этилацетатный слой [10, 21, 48].

Данные анализов приведены в таблице 6.

3.3.5 Количественное определение содержания алколоидов

Около 1 г (точная навеска) порошка препарата помещают в коническую колбу, прибавляют 10 мл 2% раствора кислоты лимонной и 30 мл хлороформа, оставляют при перемешивании в течение 1 часа. Хлороформный слой сливают в делительную воронку, обрабатывают 10 мл 1% раствора натрия гидрокарбоната, фильтруют через слой безводного натрия сульфата в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора до метки хлороформом и перемешивают. 20 мл полученного хлороформного извлечения помещают в колбу, хлороформ отгоняют досуха при температуре около 40⁰С. Сухой остаток переносят 4 мл спирта этилового 95% в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 2 мл раствора 0.25М кислоты серной, 2 мл свежеприготовленного 0.3% раствора натрия нитрита, выдерживают 30 минут при температуре водяной бани 55±5⁰С. Раствор охлаждают, добавляют 1 мл свежеприготовленного 5% раствора кислоты сульфаминовой, доводят объем раствора до метки спиртом этиловым 95% и измеряют оптическую плотность раствора при длине волны 390 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют раствор из 2 мл 0.25М раствора кислоты серной, 1 мл 5% раствора кислоты сульфаминовой в мерной колбе вместимостью 25 мл с доведенным до метки объемом спиртом этиловым 95%.

Содержание алкалоидов в пересчете на резерпин в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где:

D - оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 390 нм;

m - масса препарата, в граммах;

402 - удельный показатель поглощения резерпина при длине волны 390 нм [10, 21, 48].

3.3.6 Количественное определение сапонинов

Около 1 г препарата (точная навеска) помещают в колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл 3% ацетонового раствора кислоты азотной и настаивают в течение 1 ч при постоянном перемешивании, приливают еще 20 мл ацетона и нагревают на водяной бане (40°С) в течении нескольких минут, затем заливают 10 мл спирта этилового в ту же колбу.

Далее по каплям при интенсивном помешивании добавляют концентрированный раствор аммиака до появления обильного светло-желтого творожистого осадка (рН 8.3-8.6 устанавливают по порозовению влажной фенолфталеиновой бумаги).

Осадок отделяют на воронке Бюхнера, стакан и фильтр с осадком промывают 30 мл ацетона в 2-3 приема. Осадок с фильтром переносят в стакан и растворяют в 50 мл воды очищенной. Полученный раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл. Фильтр промывают небольшими порциями воды очищенной, присоединяя их к основному раствору. Доводят объем раствора водой очищенной до метки. Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 258 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм, используя в качестве раствора сравнения воду очищенную.

Содержание сапонинов в пересчете на кислоту глицирризиновую в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где:

D - оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 258 нм;

11000 - удельный показатель поглощения раствора кислоты глицирризиновой при длине волны 258 нм;

822 - молекулярная масса кислоты глицирризиновой;

m - масса навески препарата, в граммах [10, 21, 48].

3.3.7 Определение количественного содержания каротиноидов

Около 0.5 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 25 мл смеси гексан - спирт этиловый 96% (1:1), растворяют при перемешивании, фильтруют. (Для растворения также можно использовать смесь гексана со спиртом этиловым 96% (3:1), гексан, хлороформ, спирт этиловый 96%, петролейный эфир).

Содержимое колбы количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора соответствующим растворителем или смесью до метки, перемешивают.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора при длине волны 450 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм, используя в качестве раствора сравнения смесь гексан - спирт этиловый 96% (1:1) или другой растворитель.

Содержание каротиноидов в препарате, в пересчете на -каротин в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где:

D - оптическая плотность исследуемого раствора при длине волны 450 нм;

m - масса навески препарата, в граммах;

Е=2550 - удельный показатель поглощения -каротина в смеси гексан - 96 % спирт (1:1) при длине волны 450 нм [10, 21, 48].

3.3.8 Количественное определение кумаринов

Около 0.2 г препарата (точная навеска) помещают в колбу вместимостью 100 мл, добавляют 50 мл хлороформа и нагревают при перемешивании на водяной бане (40°С) в течении нескольких минут, фильтруют через бумажный фильтр, отбрасывая первые порции фильтрата. 20 мл фильтрата помещают в делительную воронку, прибавляют 1 г натрия хлорида и экстрагируют в течение 5 мин. После разделения слоев хлороформное извлечение сливают в химический стакан. Процедуру извлечения хлороформом повторяют еще дважды порциями по 20 мл, экстракты объединяют. Водное извлечение оставляют для определения подлинности. Хлороформное извлечение упаривают в вакууме досуха. Сухой остаток растворяют в 10 мл спирта этилового 96%, количественно переносят при помощи 10 мл спирта этилового 96% в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора до метки спиртом этиловым 96% и перемешивают. Измеряют оптическую плотность раствора при длине волны 272 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм, используя в качестве раствора сравнения спирт этиловый 96%.

Содержание производных кумарина в препарате, в пересчете на СО в процентах вычисляют по формуле:

где:

D - оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 272 нм;

734 - удельный показатель поглощения СО кумарина при длине волны 272 нм;

m - масса навески препарата, в граммах [10, 21, 48].

3.3.9 Количественное содержание полисахаридов

Около 2 г (точная навеска) препарата помещают в колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл воды очищенной, колбу нагревают при перемешивании на водяной бане при температуре 40⁰С в течение 30 мин, охлаждают и доводят объем раствора водой очищенной до метки. 5 мл полученного раствора помещают в центрифужную пробирку. Затем содержимое центрифугируют с частотой вращения 5000 об/мин в течение 30 мин. Надосадочную жидкость сливают, повторяют процедуру с одной и той же пробиркой несколько раз для полученного экстракта. Затем центрифужные пробирки с осадком высушивают при температуре 100-105°С до постоянной массы.

Содержание полисахаридов в процентах (X) вычисляют по формуле:

где:

m₁ - масса пробирки, в граммах;

m₂ - масса пробирки с осадком, в граммах;

m - масса навески препарата, в граммах [51].

3.4 Определение антиоксидантной активности субстанции

Антиоксидантную активность определяли на тканях печени крыс. Для получения гомогената навеску (0,5-1,0 г) ткани печени крыс после промывания в охлажденном физиологическом растворе помещали в 10 мл среды, содержащей 0,85% NaCl и 50мл КН₂РО₄, (рН 7,4 при 4С) и гомогенизировали гомогенизатором типа Polytron в течение 90 сек. Гомогенат центрифугировали при 10000g в течение 20 мин.

Микросомную фракцию получали, центрифугируя супернатант при 30000g в течение 60 мин. Надосадочную жидкость осторожно сливали и осадок, представляющий собой фракцию тяжелых микросом, суспендировали в среде, содержащей 25% глицерина, 0.1 мл ЭДТА, 0.2 мл СаСl₂, 10 мл гистидина, (рН 7.2 при 4С) и хранили при минус 4С.

Об интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) в микросомах печени судили по содержанию ТБК-активных продуктов. Концентрацию малонового диальдегида (МДА) определяли по интенсивности развивающейся окраски в результате взаимодействия с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) по методу Н.О. Ohkawa e.a. [82]. Для индукции процесса ПОЛ в мембранах применяли систему Fe²⁺ (0,02мМ)+аскорбат (0,5мМ). Окисление проводили в среде гомогенизирования в термостатируемых ячейках при 37С с постоянным перемешиванием в течение 60 мин. За накоплением малонового диальдегида (МДА) - продукта ПОЛ, следили по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой, оптическую плотность измеряли при 532 нм. Расчет содержания продуктов, реагирующих с ТБК, проводили с учетом коэффициента молярной экстинкции МДА, равного 1.5610⁵ М^-1см^-1 [52, 53].

3.5 Определение физических параметров субстанции

Определение потери массы субстанции при высушивании

Определение выполняется при использовании аналитических весов и сушильного шкафа, следующим порядком:

Стакан для взвешивания (бюкс) высушить в условиях, описанных для испытуемой субстанции, в течении 1 часа в сушильном шкафу, затем охладить в течении на 40 - 45 мин. и взвесить. Поместить в бюкс указанное в НД количество испытуемой субстанции, записать результат в журнал, закрыть бюкс крышкой и вновь взвесить. Бюкс с субстанцией поместить в сушильный шкаф и высушить до постоянной массы или на определенное время, указанное в НД. Вытащить бюкс с высушенной субстанцией из сушильного шкафа, поместить в эксикатор на 40 - 45 мин и взвесить. Результат записать в журнал. Потерю в массе при высушивании рассчитать по формуле:

, (18)

где: m₄ - масса бюкса с навеской после высушивания, г; m₃ - масса бюкса с навеской до высушивания, г; m₂ - навеска испытуемой субстанции, г.

Допускается использование анализатора влажности при условиях, указанных в НД [10, 54].

Определение сыпучести

Определение проводится на оборудовании - Тестер определения сыпучести ERWEKA GTB (приложение В), в следующем порядке:

Включить прибор за 10 мин. до начала работы для прогревания. Ввести в графе "Operator" с помощью клавиатуры слово GRANU, в графе "Password" - TEST. Выбрать позицию "Measurement" - измерение, нажать ENTER. Выбрать в диалоговом окне строчку "Flowability (EP)", нажать ENTER. В окне "Produkt data" выбрать наименование нужного продукта (порошка) и нажать ENTER. Появится окно "Flow Rate (EP), выставить нужное значение в строчке Nozzle, нажать ENTER. В окне "Press" выбрать ЕКО, нажать ENTER. Курсором v^ выбрать нужный диаметр воронки и нажать ENTER. Вставить воронку нужного диаметра в основание, закрутить гайку. Вставить собранное устройство в ячейку и закрепить зажимом. Всыпать испытуемый образец (субстанция, гранулят) массой примерно 100 г в воронку. Проследить, чтоб чаша весов стояла ровно по стрелочке, указывающей на уровень и правильность установки чаши весов. Поставить на чашу весов под воронку специальный стакан - приемник, куда будет высыпаться испытуемый образец. Установить стакан так, чтобы он не закрывал окошко, откуда проходит лазерный луч, который определяет скорость высыпания образца. Нажать кнопку Start. Изменять параметры клавишей "N", выбрать нужный параметр и нажать ENTER и Start. Выключить прибор. Расслабить зажим и вытащить воронку. Разобрать воронку на составляющие и почистить [10, 55].

Определение насыпной плоности

Определение выполняется на тестере по определению насыпной плотности (прииложение Б), в следующем порядке:

Включить прибор за 10 мин. до начала работы, для прогревания. В сухой цилиндр поместить без уплотнения 100 мл испытуемого материала. Навеску зафиксировать в журнале (m). Закрепить цилиндр на подставке и зафиксировать насыпной объем до усадки V₀ с точностью до миллилитра. При помощи клавиш установить необходимое число колебаний, подтвердить выбранное число клавишей ENTER и начать испытание нажатием клавиши START. Произвести 10, 500 и 1250 соскоков цилиндра и зафиксировать объемы V₁₀, V₅₀₀, V₁₂₅₀ с точностью до ближайшего деления. Если разность между V₅₀₀ и V₁₂₅₀ превышает 2 мл, производят еще 1250 соскоков цилиндра [10, 56].

Насыпную плотность до усадки или плотность насыпного (г/мл) продукта рассчитать по формуле:

, (19)

Плотность после усадки или плотность уплотненного (г/мл) продукта рассчитать по формуле:

, (20)

3.6 Изложение технологического процесса получения лекарственного препарата в виде таблеток

Отбираем среднюю пробу всех веществ, как действующего вещества, так и вспомогательных компонентов, входящих в состав таблетки, в количестве 10-15 г, и передаем их в лабораторию для определения технологических показателей и показателей качества. Результаты указаны в таблицах 10 и 11.

Пересчитываем массу компонентов на партию, с учетом потери в массе при высушивании и количественного содержания активных фармацевтических ингредиентов. Данные представлены в таблицах 12, 13, 14.

Просеиваем все вспомогательные вещества через сито размером 100 мкм в специальные контейнеры: бетадекс; целлюлозу микрокристаллическую; кроскармеллозу натрия; аспартам; глюкозу; кремний диоксид коллоидный; магния стеарат.

На этом предварительный этап по подготовке вспомогательных веществ закончен.

Далее изложены основные стадии процесса:

1. Измельчаем в ступке кристаллы субстанции надземной части кермека Гмелина до размера меньше 100 мкм. Необходимым требованием по измельченности субстанции является её свободная проходимость через сито размером 100 мкм. Просеиваем.

2. К обработанной и просеянной субстанции добавляется в-циклодекстрин в соотношении 2:1 (на две части субстанции надземной части растений вида L. gmelinii одна часть в-циклодекстрина). Втирая субстанцию в в-циклодекстрин добиваемся образование комплекса включения, данный этап длится не менее одного часа. Определяем образование комплекса включения на фотоколориметре, исследуем абсорбцию воды чистой субстанции надземной части растений вида L. gmelinii и КВ в пределах 210-400 нм. Полученные данные указаны в приложении Ж.

3. Определяем влажность полученного КВ на экспресс-анализаторе марки Sartorius ERWEKA Германия, которая составила 4,5%. Высушиваем полученный комплекс в сушильном шкафу марки Binder FD 53 ERWEKA, Германия при t=40-45⁰C, в течении 1 часа. Влажность составила 0,54%.

4. На следующем этапе в комплекс включения поэтапно при перемешивании добавляются вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристалическая, старлак*, кроскармеллоза натрия, глюкоза, аспартам. Необходимо отметить, что перемешивание каждого добавленного вспомогательного компонента происходило в течении 15 мин и только после этого добавлялся следующий компонент.

5. Расчет опудривающих вспомогательных компонентов основан на соотношении 1% от массы таблетки. Опудривающими веществами являются магний стеарат и кремний диокид коллоидный безводный (аэросил).

Данные указаны в таблицах 11, 12 ,13.

Рассчитанное количество магния стеарата и кремния диокид коллоидного безводного (аэросил) добавляют поочередно в таблетируемую массу, при постоянном перемешивании в течении 15 мин. Данные вспомогательные вещества улучшают смазывающие и скользящие свойства.

6. Заключительным этапом явилось загруз таблетируемой массы в таблетпресс, и таблетировании, при подборе режима прессования (варьируя давление).

7. В течении производственного процесса таблетки сдаются в лабораторию для проверки соответствия физических параметров и определения количественного содержания АФИ в таблетках.

Данные представлены в таблице 14.

В процессе таблетирования партии "МКР-1" произошло налипание таблетируемой массы на части таблетпресса, а именно пуансоны и матрицу. Производственный этап был остановлен, во избежание потери таблетируемой массы. Для данного состава была проверена влажность, которая составила меньше 1%, несмотря на это было решено провести высушивание таблетируемой массы в течении 1 часа в сушильном шкафу при t=40-45⁰C.

Далее было решено изменить состав таблетки. Ключевыми дополнениями которого были увеличение содержания наполнителя (содержание МКЦ увеличилось вдвое и добавлен старлак) и дезинтегранта на одну четвертую (кросскармелоза натрия). Скорректированный состав представлен в таблице 12 партия "МКР -2".

Налипание на части таблетпресса повторилось при таблетировании партии "МКР-2", но в меньшем количестве по сравнению в партией "МКР-1".

Так как субстанция является сильно-гигроскопичной, было предположено наличие кристаллизационной воды, которая и являлось причиной налипания, вследствие этого было необходимо повторное корректирование состава таблеток и производственных этапов. Для создания более прочного комплекса включения содержание бетадекса было увеличено на 5%. Кристаллизационную воду устраняли добавлением этапа влажной грануляции 10% раствором поливинилповидона в абсолютном изопропиловом спирте, при этом создавался азеотроп - спирт с кристаллизационной водой, который при высушивании в сушильном шкафу при t=40-45⁰C испаряется. Грануляцию проводили через сито размером 1,25 мм, после чего добавляли вспомогательные вещества как описано в пункте 4,5.

Данные по составу партии "МКР -3" указаны в таблице 14.

В партии "МКР-3" эффект налипания на пуансоны и матрицу таблетпресса был уменьшен, но не устранен. Предполагается наличие других факторов, который затрудняют процесс таблетирования, одним из которых является природа субстанции, содержание в ней многочисленных групп биологически активных веществ. В связи с этим технология производства таблеток из субстанции надземной части кермека Гмелина находится в дальнейшей разработке [57].*- для партии "МКР-2", "МКР-3".

3.7 Определение показателей качества, разработанных таблеток

3.7.1 Описание внешнего вида таблеток

Просматривают 20 таблеток и делают заключение о дефектах поверхности или их отсутствии. Определяют с помощью штангенциркуля размеры таблетки (диаметр, высота), тип таблетки, а также цвет и разделительную риску. При этом на таблетках не должно быть следующих дефектов размера, цвета, покрытия, шрифта надписи, разделительной риски. Все эти дефекты классифицируют по следующим признакам:

· выступы (поверхность в выступах, прилипших частиц порошка);

· углубление (лунки, выкрошенные части таблеток);

· грязь или пыль на таблетках;

· мраморность (неравномерный цвет, локальное, местное изменение цвета);

· сколы (отслоение или сколы таблетки, уменьшение толщины);

· слипание (слипание двух таблеток вместе или их соединение разрушенными поверхностями);

· крошение;

· деформация (нарушение округлости формы);

· царапины (нанесение риски - царапины по поверхности таблеток);

· дефект покрытия (поверхность покрытия неравномерна, различной толщины, смещена по отношению к ядру).

Таблетки должны иметь круглую или иную форму с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями, поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет - равномерным, если в частных статьях нет других указаний [43].

3.7.2 Определение распадаемости таблеток

Опыт выполнялся на оборудовании для определения распадаемости таблеток (приложение И)

В каждую из шести трубок помещают одну таблетку и, если указано, помещают диск; подвешивают корзинку в сосуд с жидкостью, указанной в общих и частных статьях. Включают прибор, по истечении указанного времени корзинку вынимают и исследуют состояние таблеток или капсул. Препарат выдерживает испытание, если все таблетки или капсулы распались.

Нормы распадаемости таблеток:

* обычные таблетки - 15 мин.;

* таблетки, покрытые оболочками, растворимыми в желудке - не более 30 мин. (если нет других указаний в отдельных фармакопейных статьях). Таблетки, покрытые кишечно-растворимыми оболочками, не должны распадаться в течение 1 часа в растворе кислоты хлороводородной 0,1 моль/л, а после промывания водой должны распадаться не более, чем за 1 час в щелочном растворе натрия гидрокарбоната;

* сублингвальные таблетки - вода, 30 мин.;

* таблетки для приготовления растворов - вода, 5 мин.;

* таблетки пролонгированного действия - по методикам, приведенным в отдельных фармакопейных статьях;

* таблетки вагинальные - молочнокислая среда, не более 10 мин [10, 43].

кермек гмелин растение таблетка

3.7.3 Определение растворимости таблеток

Выполняется на приборе по определению растворимости таблеток (приложение К)

Помещают указанный объем среды растворения в сосуд, собирают прибор, нагревают среду растворения до (37.0 ± 0.5) 0C и удаляют термометр.

Помещают одну единицу испытуемого препарата в прибор. Для прибора с лопастью: перед началом вращения лопасти помещают препарат на дно сосуда; твердые дозированные формы, которые при этом могут всплывать, помещают на дно сосуда горизонтально с помощью подходящего устройства, например, проволоки или стеклянной спирали. Для прибора с корзинкой: препарат помещают в сухую корзинку, которую опускают в соответствующее положение перед началом вращения. Следует принять меры, обеспечивающие отсутствие пузырьков воздуха на поверхности препарата. Вращение лопасти или корзинки с указанной скоростью (± 4%) начинают немедленно.