Фармакология лекарственных веществ

Тема 1: Введение

Яды в малых количествах -... лекарства,

а самые полезные препараты в чрезмерных

дозах - ядовиты.

Вильям Витринг 1789 г.

Лекарственные средства сопутствуют человека в течение всей его жизни: от рождения до смерти. Потребление медикаментов стало нормой повседневной жизни. По данным ВОЗ, лекарственная терапия составляет 90% от всех видов медицинской помощи.

Если принять во внимание утверждение инженеров, что безопасен лишь самолет, который стоит на земле в безветренную погоду на недействующем аэродроме, то и безопасное лекарственное средство лишь то, которое находится в закрытой упаковке.

Арсенал современных лекарственных препаратов очень велик. В России зарегистрировано примерно 16,5 тыс. Разумеется, каждый практический врач оперирует лишь небольшим числом лекарств в рамках своей основной специальности - обычно он неплохо знает несколько десятков, в лучшем случае - 100-150 препаратов. Но даже и в этой ситуации врачу не всегда удается главное: назначить больному «его» лекарство - высокоэффективное и безопасное для данного конкретного пациента. При этом «допустимыми нормативами» эксперты ВОЗ считают до 9% ошибочных назначений, обычный уровень на Западе - 6-8%, в России - до 25%.

КФ - наука, занимающаяся изучением ЛС в применении к человеку. Она ставит своей целью оптимизировать лекарственную терапию человека, т.е. сделать ее максимально эффективной и безопасной.

Клиническая фармакология изучает лечебные качества лекарств, вопросы их взаимодействия с организмом человека, определяет дозы и схемы применения при различных заболеваниях.

Клиническая фармакология является базой для рациональной фармакотерапии и позволяет оптимизировать последнюю, снизив количество ошибок.

Время от момента поступления препарата в организм до развития соответствующего терапевтического действия можно условно разделить на 4 этапа:

- фармацевтический процесс - высвобождение активного вещества изх наполнителя и поступление в организм больного

- фармакокинетический процесс - поступление препарата в область его действия

- фармакодинамический процесс - реализация определенного фармакологического эффекта

- терапевтический процесс - переход фармакологического эффекта в соответствующее терапевтическое действие.

Фармакотерапия - интегральное понятие, обозначающее совокупность методов лечения, основанных на применении ЛС.

Основная задача фармакотерапии - повышение качества жизни больного. Качество жизни определяют по следующим критериям:

- физическая подвижность;

- отсутствие болей и дискомфорта;

- способность обслуживать самого себя;

- способность к нормальной социальной активности.

Назначение медикаментозных средств нельзя проводить “на всякий случай”, без определенных показаний.

Риск, связанный с приемом лекарственных средств, стал основной медицинской проблемой за последние 40 лет. Эта озабоченность усилилась после несчастья с талидомидом в 1960-61 гг., когда после приема его беременными женщинами, родились дети, ужаснувшие мир своим уродством. Это был исключительно драматический пример из всей практики лекарственной терапии.

Так не менее в Канаде лекарственные препараты постоянно принимают 37% женщин и 27% мужчин. Житель Дании получает дозу транквилизатора каждые 2 дня. В Великобритании в одном случае из 10 ночной сон поддерживается снотворным.

При любом патологическом процессе в организме “включается” компенсаторные и приспособительные механизмы, способствующие выздоровлению.

Фармакотерапия - один из основных методов консервативного лечения. Современная фармакотерапия представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины и разрабатывает научную систему применения ЛС. Динамика симптомов заболевания в процессе фармакотерапии может быть критерием клинической оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.

Главный принцип клинической фармакотерапии - рациональность. Выбор препаратов должен быть минимальным по количеству названий и доз и одновременно адекватным тяжести заболевания, чтобы оказать действенную помощь страдающему человеку.

Фармакотерапия должна быть эффективной, т.е. обеспечивать в определенных клинических ситуациях успешное решение поставленных задач лечения. Стратегические цели фармакотерапии могут быть разными: излечение (в традиционном понимании), замедление развития или купирование обострения, профилактика развития заболевания (и его осложнений) или устранение тягостных или прогностически неблагоприятных симптомов. При хронических заболеваниях медицинская наука определила основной целью лечения больных контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т.е. субъективно хорошем состоянии больного, физической подвижности, отсутствии болей и дискомфорта, способности обслуживать самого себя, социальной активности).

Виды фармакотерапии:

1. этиотропная (устранение причины заболевания)

2. патогенетическая (влияющая на механизм заболевания)

3. заместительная (компенсация недостатка в организме жизненно важных веществ)

4. симптоматическая (устранение отдельных синдромов или симптомов заболевания)

5. общеукрепляющая (восстановление нарушенных звеньев адаптационной системы организма)

6. профилактическая (предупреждение развития острого процесса или обострения хронического).

При остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этиотропной или патогенетической терапии. При обострении хронических заболеваний выбор вида фармакотерапии зависит от характера, тяжести и локализации патологического процесса, возраста и пола больного, состояния его компенсаторных систем, в большинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии.

Рациональная фармакотерапия конкретного больного включает решение следующих задач:

· определение показаний к фармакотерпии и ее цели

· выбор ЛС или комбинации ЛС

· выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛС

· определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС

· коррекция режимов дозирования ЛС в процессе лечения

· выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии

· обоснование сроков и длительности фармакотерапии

· определение показаний и технологии отмены ЛС.

С чего необходимо начинать проведение фармакотерпии?

Перед началом фармакотерапии следует определить необходимость ее проведения.

Если вмешательство в течение заболевания необходимо, препарат можно назначать при условии, что вероятность его терапевтического эффекта больше вероятности нежелательных последствий его применения.

Фармакотерапия не показана, если заболевание не изменяет качества жизни больного, прогнозируемый ее исход не зависит от применения ЛС, а также, если нелекарственные способы лечения эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).

Один из важнейших принципов клинической фармакологии - назначать лекарство, когда для этого есть показания. Назначение «на всякий случай» витаминов группы В, проявляющих у ряда людей аллергенные свойства, повышает число анафилактических реакций. Повышенная температура - это защитная реакция организма, и в подавляющем числе случаев при температуре ниже 38 С назначение жаропонижающих не требуется. «Притчей во языцех» стало рутинное назначение антибиотиков при вирусных заболеваниях с первого дня болезни для «профилактики вторичной инфекции». Доказано, что число бактериальных осложнений при вирусной инфекции не зависит от применения антибиотиков, а при ретроспективном анализе случаев АШ на антибиотики с летальным исходом было установлено, что в 60% случаев показаний для их назначения не было.

Современный врач должен ориентироваться в наличии и результатах контролируемых клинических испытаний. Множество традиционно используемых препаратов испытаний такого рода не выдерживают. Далеко не всегда реклама препаратов соответствует их реальным качествам. При этом стоит обращать внимание на репутацию фирмы, производящей лекарства, поскольку одни и те же лекарства, производимые разными фирмами, могут иметь серьезные качественные отличия.

Приняв решение о назначении какой-то группы, врач выбирает конкретный препарат. В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛС. Регламентированные препараты первого выбора при многих распространенных заболеваниях хорошо известны, их, как правило, и назначают. Препарат первого выбора включен в государственный перечень жизненно важных средств, имеется в формуляре лечебного учреждения и предлагается в утвержденных стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных. При указании в анамнезе на непереносимость или достоверное отсутствие эффекта при применении регламентированного препарата выбирают другой, соответствующий оптимальному. Он тоже может оказаться регламентированным препаратом, однако в конкретной клинической ситуации может возникнуть необходимость в выборе нестандартного препарата.

После выбора препарата необходимо уточнить информацию о начале и времени развития максимального его действия, всех фармакологических эффектах и обязательно соотнести риск развития нежелательных эффектов с сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. После этого иногда приходится отказаться от применения выбранного ЛС. Например, при наличии всех показаний к назначению больному нитратов, их не назначают при сопутствующей глаукоме или повышении внутричерепного давления.

Лечение обычно назначают с регламентированной средней дозы и рекомендованного режима приема препарата (с учетом пути введения). При определении индивидуальной дозы препарата исходят из представления о его средней дозе, т.е. дозе, обеспечивающей терапевтические концентрации ЛС в организме при избранном пути введения у большинства больных. Индивидуальную дозу определяют как отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Необходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными изменениями, при нарушении функций органов, участвующих в элиминации ЛС, нарушении гомеостаза, изменении чувствительности рецепторов в органах-мишенях, индивидуальной гиперчувствительности и т.д.

Препарат в дозах, превышающих средние, назначают при снижении биодоступности ЛС, низкой чувствительности к нему больного, а также применении препаратов, ослабляющих его эффекты. Индивидуальная доза ЛС может существенно отличаться от указанной в справочниках и руководствах. В процессе применения дозу корректируют.

Курс лечения может колебаться от однократного введения лекарства до пожизненного введения.

Своевременная отмена ЛС - важный этап фармакотерапии. Возможны следующие обоснования к отмене ЛС или их комбинации:

- достижение цели фармакотерапии, т.е. купирование патологического процесса либо восстановление функции, нарушение которой служило основанием для назначения лекарственного препарата;

- ослабление или исчезновение терапевтического эффекта, что может быть связано с особенностями фармакологического действия препарата или формированием необратимых изменений в органах-мишенях;

- преобладание противопоказаний над показаниями к применению ЛС в результате развития патологического процесса или возрастание степени риска опасных последствий действия препарата;

- замены на препарат аналогичного действия (например, дигиталисная интоксикация - абсолютное противопоказание к применению всех сердечных гликозидов).

Отмена ЛС противопоказана, если оно служит единственным фактором поддержания жизненно важных функций организма или при его отмене возможна декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.

Возможны следующие варианты отмены ЛС в зависимости от вероятности развития синдрома отмены:

- прекращение применения ЛС - возможно для подавляющего большинства препаратов при их кратковременном применении;

- постепенное снижение суточной дозы - длительность этого этапа зависит от сроков, необходимых для восстановления вызванных ЛС функциональных изменений (например, угнетенной функции коры надпочечников при длительном приеме глюкокортикостероидов);

- отмена ЛС «под прикрытием» другого ЛС, препятствующего развитию нежелательных последствий отмены (например, отмена клофеллина на фоне в-адреноблокаторов или других антигипретензивных препаратов).

Показанием к комплексной фармакотерапии может служить либо наличие у пациента двух и более разных патологических процессов, при каждом из которых необходимо лекарственное лечение, либо заболевание, при котором показана этиотропная, патогенетическая и/или симптоматическая фармакотерапия.

Цели комбинированного применения ЛС - усиление терапевтического эффекта ( при недостаточной эффективности одного препарата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или нежелательных эффектов либо нейтрализация нежелательного действия основного препарата.

ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

С клинической точки зрения следует различать главное и побочное действие лекарств.

Главным является действие, с помощью которого достигается терапевтический эффект, все же остальные реакции - побочные. В зависимости от целей лечения главное и побочное действие могут меняться ролями. Так, при язвенной болезни главное действие атропина - антисекреторное и спазмолитическое, побочное - расширение зрачков и паралич аккомодации. В офтальмологии - наоборот. К побочным явлениям относят органотоксическое, ортостатическое, диспептическое действие, аллергические реакции, тератогенный, мутагенный эффекты.

Особый вид извращенных реакций - идиосинкразия, т.е. полная непереносимость препарата, обусловленная дефицитом обезвреживающих ферментов в организме.

Как в клинике, так и экспериментальной медицине, существует понятие “обратимое действие”, когда восстанавливается деятельность органа после отмены препарата (пробуждение после наркоза). Необратимое действие обусловлено деструкцией ткани. Действие почти всех лекарств в токсических дозах необратимо.

В зависимости от способности всасываться в кровь, различают местное и резорбтивное действие. В свою очередь, резорбтивное действие может быть прямым (сердечные гликозиды оптимизируют работу сердца) и косвенным (одновременно улучшается кровоток в почках и печени). Рефлекторное действие - это вариант косвенного действия. Оно может возникать при местном или общем влиянии препарата (горчичники, нашатырный спирт, термопсис).

Сущность избирательного действия заключается в том, что фармакологическая реакция может произойти только в данной группе клеток (селективные -адреноблокаторы действуют только на в₁ - рецепторы сердца).

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В СОЗДАНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

1. Пролонгированные лекарственные средства

В современной медицине становятся все более популярными медленно высвобождающиеся в желудочно-кишечном тракте формы. Преимущества их очевидны. Их принимают реже, всего 1-2 раза в сутки, что значительно более удобно и для больных, и для медицинского персонала. Медленно высвобождающиеся лекарственные формы позволяют избежать:

1) токсического воздействия на слизистую оболочку;

2) токсических пиков концентраций препарата в плазме.

Пролонгирование эффекта достигается с помощью покрытий таблеток, растворяющихся с разной скоростью или специальных химических соединений (кинлентин, хинолоны, пролонгированные нитраты).

2. Комбинированные лекарственные средства

Особенно удобны для лечения хронических больных и больных пожилого возраста, которым требуется длительное назначение нескольких препаратов. Практическими наблюдениями доказано, что чем меньше больному выписано таблеток, тем больше вероятность того, что он будет их принимать регулярно. Результат совместного применения препаратов с одинаковыми показаниями, но разной фармакодинамикой не только суммирует, но часто и потенцирует (взаимоумножает) клинический эффект (бисептол=триметоприм+сульфаметоксазол).

При этом уменьшаются побочные реакции, ограничивающие применение больших доз одного препарата.

3. Суточные ритмы

Хронофармакология - новое направление, изучающие зависимости фар. эффекта от времени дня, времени года, собственных биоритмов человека.

Известно, что морфин более эффективен во второй половине дня, а нитроглицерин и глюкокортикостериоды - утром. Суточные ритмы имеют важное значение для возможного снижения доз, а, следовательно, и побочных проявлений необходимого больному препаратов.

ПУТИ ИЗЫСКАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

В природе существует неисчислимое количество сложных потенциально полезных или вредных для организма человека веществ, источниками которых служат животные, растения, бактерии и грибы. Некоторые из них уже заняли прочное место в медицине, другие можно использовать для получения полусинтетических лекарственных препаратов. Однако, большинство новых средств относится к числу чисто синтетических.

До конца XIX века открытие нового лекарственного препарата было исключительно результатом случайной творческой удачи и озарения. Поль Эрлих (1854-1915 гг.) дал научную основу исследованиям в области селективной токсичности и прогнозирования действия на организм человека. Фармакология отделилась как наука из отделов физиологии. Это привело в последние 45 лет к тому, что получило затем удачное название “лекарственного взрыва”. Появление тысячи новых лекарств, а также “информационный взрыв” в медицине - все это вызвало потребность в специалистах - клинических фармакологах.

Работа клинического фармаколога заключается в обогащении практической медицины сведениями, позволяющими оптимизировать лечение больных. Но терапевтический успех зависит и от специалиста, назначающего лекарственное средство конкретному больному. Гуманный и заботливый врач или фельдшер не может обойтись без знаний как по фармакодинамике, так и по фармакокинетике.

Медик, выписывающий рецепт больному, должен быть заинтересован в качестве препарата. В аннотации, сопровождающей его, дается информация о структуре, условиях хранения, составе лекарственной формы, биодоступности, периоде полувыведения, побочных эффектах и т.д.

Терапевтическая оценка - это определение клинической ценности лекарства и способа его применения. Получить терапевтическую оценку нового препарата можно по результатам:

а) экспериментальных испытаний на животных (скрининга новых биологически активных соединений);

б) наблюдений за эффективностью и побочными эффектами в клинике на контингенте больных.

При этом лечебный эффект нового препарата сравнивают с известными лекарствами или с плацебо-индифферентным препаратом, по форме напоминающем новое средство. Использование плацебо “слепым методом” или “двойным слепым методом” (когда о нем не знает ни больной, ни врач) позволяет исключить элементы внушения при клиническом испытании.

Несомненно, что создание лекарственного средства - процесс чрезвычайно трудоемкий и дорогостоящий. И лишь 1% из всего количества потенциальных лекарственных веществ становится лицензируемыми препаратами.

Тема 2: Фармакокинетика

ФАРМАКОКИНЕТИКА - раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию, связь с белками крови, распределение и выведение ЛС.

Фармакокинетика состоит из следующих взаимосвязанных этапов:

1. Адсорбции (всасывания) - проникновения лекарственного вещества через биологические мембраны.

2. Распределения в органах и тканях.

3. Биотрансформации (метаболизма) с образованием метаболитов и изменением свойств лекарственных веществ.

4. Экскреции (выделения).

1. Адсорбция

Организм человека можно представить в виде лабиринта, состоящего из пространств, заполненных различными жидкостями. Пространства эти могут быть замкнутыми и открытыми для внешней среды (кишечник, почечные канальцы).

Все пространства выстланы слоем клеток.

В тощей кишке и в почечных канальцах между клетками эпителия имеются многочисленные просветы, через которые легко проходят водорастворимые вещества.

Этот эпителий с точки зрения фармакокинетики является пропускающим. Плотное прилегание клеток в желудке и мочевом пузыре не позволяет жидкости всасываться, это - прочный эпителий, значительно затрудняющий проникновение лекарственных веществ.

Выделяют следующие способы проникновения лекарственных веществ через биологические мембраны:

1) пассивная диффузия - направлена в сторону меньшей концентрации вещества (из ЖКТ в кровь, из крови в ткани), не требует затраты энергии;

2) фильтрация через поры клеточных стенок ограничивает проникновение крупных молекул;

3) активный транспорт осуществляется с помощью специальных транспортных систем (молекул-носителей) с потреблением энергии, иногда против концентрации (концентрация йода в клетках щитовидной железы в 50 раз больше, чем в крови);

4) пиноцитоз - захват крупных молекул путем инвагинации клеточной мембраны и образования вакуоли.

Всасывание ЛС зависит от физико-химических свойств ЛС и лекарственной формы, состояния ЖКТ пациента, взаимодействия ЛС с содержимым желудка и кишечника, параметров фармакокинетики ЛС.

Физико-химические свойства ЛС и лекарственные формы:

- длительность расщепления таблетки или капсулы

- время растворения в содержимом желудка и кишечника

- присутствие высушивающих веществ (эксципиентов) в таблетке или капсуле

- стабильность в жкт

- физико-химические свойства ЛС (жирорастворимость, гидрофильность)

Состояние ЖКТ пациента:

- рН содержимого ЖКТ

- скорость опорожнения желудка

- время прохождения ЛС по тонкой кишке

- наличие заболеваний ЖКТ

- интенсивность кровоснабжения ЖКТ

- активность ферментов.

Взаимодействие ЛС с содержимым желудка и кишечника:

- взаимодействие с другими ЛС

- взаимодействие с пищей.

Фармакокинетические характеристики препарата:

- метаболизм в стенке кишечника

- метаболизм под действием кишечной микрофлоры.

Влияние заболеваний и патологических состояний ЖКТ на всасывание ЛС.

Заболевание, патологическое состояние	Усиление всасывания	Ослабление всасывания
Ахлоргидрия	Ацетилсалициловая кислота	Феноксиметилпенициллин, тетрациклин, цианкобаламин
Постгастрэктомический синдром	Цефалексин, алкоголь, феноксиметилпенициллин	Этамбутол, фолиевая кислота, препараты железа, хинидин
Болезнь Крона, стеноз привратника	Эритромицин, пропранолол	Кишечно-растворимые лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты
Панкреатит, синдром мальабсорбции	-	Цианкобаламин, феноксиметилпенициллин, дигоксин, жирорастворимые витамины

Многие ЛС могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов), приводят при длительном применении к их дефициту.

Влияние ЛС на всасывание пищевых веществ

ЛС или группа ЛС	Результат нарушения всасывания нутриентов
Антациды	Дефицит железа, витамина В1
Цитостатики	Дефицит белков, макро- и микроэлементов
Антибиотики	Дефицит витамина К
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов	Дефицит железа

Буккальное и сублингвальное применение ЛС способствуют его быстрому всасыванию. К недостаткам этих путей введения относят неприятный вкус препарата и необходимость держать его во рту. Сублингвально традиционно применяют нитраты, однако часто - и другие препараты (каптоприл).

Ректальный способ введения ЛС может быть альтернативой парентеральному введению при наличии у больного тошноты, рвоты. Площадь всасывающей поверхности при ректальном введении меньше, поэтому в некоторых случаях абсорбция менее полная, чем при пероральном введении.

При ректальном применении ЛС попадают в системный кровоток, минуя печень, в результате чего их биодоступность повышается (например, метопролола, морфина).

При ингаляционном введении поступающие в легкие ЛС (например, средства для ингаляционного наркоза, в2-адреномиметики, ингаляционные кортикостероиды) всасываются быстро, главным образом за счет пассивной диффузии. Чем меньше размер частицы аэрозоля, тем выше вероятность абсорбции ЛС. Частицы диаметром более 20 мкм оседают в крупных бронхах, затем выделяются наружу и проглатываются. Аэрозольные частицы диаметром 2 мкм могут достичь мелких бронхов.

ЛС назначают парентерально в следующих случаях:

- если они разрушаются кислой средой желудка (препараты бензилпенициллина)

- если они подвергаются активному метаболизму при первом прохождении через печень (лидокаин)

- в случае невозможности обеспечения приверженности больного к терапии (деменция)

- для ускорения действия.

Скорость всасывания ЛС после внутримышечной инъекции зависит также от интенсивности кровообращения в месте инъекции. Например, всасывание может быть замедленно при сердечной недостаточности.

2. Распределение

После всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта или непосредственного введения в кровоток начинается их распределение в организме.

В крови и других тканях многие препараты вступают в обратимую связь с белками. Препараты с высокой растворимостью в жирах (тиопентал, ДДТ) откладывается в жировой и мышечной тканях. Фенотиазины, благодаря химическому средству откладываются в меланинсодержащих тканях, иногда вызывая ретинопатию. Многие вещества циркулируют в плазме в свободном виде, это фармакологически более активная часть введенной дозы. Избирательно связанная с протеином часть дозы представляет собой биологический резервуар препарата.

Биодоступность - это содержание свободного (не связанного с белками) вещества в плазме. Она зависит от физико-химических свойств самого вещества, лекарственной формы, пути введения.

Большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Одни ЛС проникают только через эндотелий капилляров и поэтому распределяются лишь в межклеточной жидкости. Другие легко проникают через цитоплазматические оболочки и распределяются по всему организму. Чтобы достичь места своего действия (биофазы), небольшим молекулам ЛС достаточно обладать гидрофильностью. Для более крупных молекул основное условие абсорбции и распределения в тканях - растворимость в жирах.

В месте действия молекулы ЛС связываются со специфическими рецепторами, что и определяет клинический эффект данного препарата.

Состояние гемодинамики - определяющий фактор в распределении ЛС. Например, при геморрагическом шоке или застойной СН кровоснабжение большинства органов снижено (в меньшей степени головного мозга и миокарда). Замедление кровотока в печени и почках замедляет выведение ЛС. В результате концентрация ЛС в плазме крови, особенно после внутривенного введения, будет быстро нарастать, а действие препарата удлиняться.

3. Биотрансформация (метаболизм).

Почти все лекарственные вещества подвергаются в организме биотрансформации, т.е. различным превращениям, и лишь некоторые из них выделяются в неизменном виде. Обычно в результате биотрансформации ЛС снижается его растворимость в жирах (липофильность) и повышается растворимость в жирах (гидрофильность), а также изменяется его фармакологическая активность.

Биотранформация происходит во всех органах, но главный их них - печень. Поэтому заболевания печени нередко являются противопоказанием для назначения ряда препаратов (антибиотики, барбитураты, допегит...). Ферменты печени инактивируют практически любые химические соединения.

Кишечник - второй по значимости орган метаболизма ЛС (циклоспорин, нифедипин, верапамил).

4. Экскреция

Выведение метаболитов и лекарственных веществ из организма происходит различными путями: с мочой, калом, потом, слюной, желчью и т.д.). Легкими выделяются летучие вещества (эфир, фторотан, этиловый спирт...).

Значение элиминации лекарственных препаратов с грудным молоком слишком незначительно для организма матери, но может оказать серьезное влияние на организм ребенка.

Прием препаратов должен быть спланирован таким образом, чтобы снизить риск воздействия на ребенка. Препараты с коротким периодом полувыведения, принятые сразу после кормления, будут присутствовать в молоке в меньших количествах.

Большинство лекарственных препаратов выводится через почки. На скорость почечной экскреции в определенной степени оказывает влияние рН мочи. При кислой реакции мочи лучше выводятся щелочные соединения и наоборот.

Некоторые ЛС способны изменять рН мочи и крови, что необходимо учитывать при их совместном назначении. Например, аммония хлорид, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты вызывают закисление мочи. Ощелачивание мочи происходит при использовании антацидов, натрия гидрокарбоната, тиазидных диуретиков.

Почечный клиренс - это частное от деления скорости появления препарата в моче на его концентрацию в плазме (мл/мин). Значение почечного клиренса позволяет оценить биологическую жизнь препарата. Жирорастворимые вещества имеют низкий почечный клиренс, поэтому медленнее выводятся из организма, чем гидрофильные.

При почечной недостаточности дозы многих ЛС необходимо снижать.

Препараты выделяются и через печень (диазепам). В таких случаях определяют печеночный клиренс.

Элиминация представляет собой суммарный результат инактивации лекарств в тканях и экскреции. Для оценки элиминации используют такой показатель, как полупериод жизни (Т1/2). Т1/2 - это время, за которое из организма элиминирует половина введенной дозы. Медленнее элиминируют жирорастворимые, связанные с белками крови, неионизированные вещества.

Тема 3: Фармакодинамика

Фармакодинамика изучает механизм действия, характер, силу и длительность фармакологических эффектов ЛС у человека.

ЛС могут влиять на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток.

Большинство ЛС, связываясь с рецепторами или другими молекулами - мишенями, образуют комплекс ЛС-рецептор, что приводит к количественному изменению физиологических и биохимических процессов в организме человека (оказывают прямое действие). ЛС в этом случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным медиатором. Если условно принять эффект медиатора, связывающегося с рецептором, за единицу, ЛС можно подразделить на следующие группы:

- агонисты - ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект, равный или превышающий единицу. (Все медиаторы - агонисты своих рецепторов);

- антагонисты - ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект равный нулю;

- частичные агонисты - ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект больше нуля, но меньше единицы;

- суперантагонисты - ЛС, связывающиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие «отрицательный» эффект, т.е. эффект, противоположный «естественному».

Кроме «прямого действия», существует опосредованное действие - влияние ЛС на метаболические процессы путем изменения активности ферментов. ЛС, связываясь с ферментами, ингибируют или активируют их обратимо или необратимо.

Характер и сила взаимодействия ЛС проявляется фармакологическим ответом. Основное действие ЛС - эффект, используемый в лечебных целях у данного пациента. Другие фармакологические эффекты рассматриваемого ЛС второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают функциональные нарушения, их рассматривают как нежелательные лекарственные реакции. Один и тот же эффект в одном случае считают основным, в другом - второстепенным.

Оказываемое ЛС действие проявляется системно (генерализованно) или местно (локально). Местное действие вызывают мази, присыпки. В большинстве случаев при проникновении ЛС в биологические жидкости организма проявляется его системное действие.

По фармакологическим эффектам все ЛС можно подразделить на вызывающие специфическое действие и неспецифическое.

Препараты, оказывающие неспецифическое действие, вызывают широкий спектр фармакологических эффектов, влияя на различные биохимические системы. Это витамины, глюкоза, аминокислоты, макро- и микроэлементы, растительные адаптогены (женьшень, элеутерококк). Эти препараты имеют широкие показания к применению в связи с отсутствием четких границ, определяющих их основной фармакологический эффект.

Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определенных систем, его действие рассматривают как специфическое (антагонисты и агонисты адренорецепторов). Влияние этих препаратов на рецепторы проявляется независимо от того, в каких органах они расположены. Поэтому, несмотря на специфичность действия этих средств, их фармакологическое действие будет разнообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, ЖКТ, увеличивает секрецию слюнных желез, а атропин оказывает противоположное действие.

Избирательность (селективность) действия проявляется, когда ЛС изменяют активность отдельных подтипов рецепторов, например пропранолол блокирует все в-рецепторы, а атенолол - селективно в1-рецепторы (сердце). Избирательность действия проявляется в небольших дозах, при увеличении дозы селективно действующие ЛС обычно вызывают фармакологический эффект, соответствующий специфическому действию препарата.

При введении ЛС возможны следующие реакции:

- ожидаемый фармакологический ответ

- гиперреактивность - повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС

- толерантность - снижение чувствительности к применяемому ЛС (например, при длительном приеме в2-адреномиметиков)

- идиосинкразия - индивидуальная чувствительность (непереносимость) к данному ЛС; она может быть обусловлена генетически отсутствием ферментов, метаболизирующих данное ЛС;

- тахифилаксия - быстро развивающаяся толерантность (например, к нитратам при непрерывном применении).

После введения препарата выделяют латентный период действия, время развития максимального действия, периоды удержания эффекта и последействия.

Длительность латентного периода действия ЛС определяет его выбор, особенно при ургентных ситуациях. В одних случаях латентный период равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других - дням и неделям (верошпирон). Длительность латентного периода может зависеть от связывания препарата с белками плазмы крови (например, дигитоксина), накопления в месте воздействия.

Время развития максимального эффекта также определяет выбор препарата при различных состояниях (например, пенициллинов), а также его следует учитывать при применении некоторых ЛС (например, препараты инсулина короткого действия назначают за 30 мин до еды).

Время удержания эффекта - объективный фактор, определяющий кратность назначения и длительность приема ЛС.

Период последействия также следует учитывать при применении некоторых ЛС (например, снотворных длительного действия).

Обилие лекарственных веществ, известных современной медицине, отнюдь не означает, что каждый препарат обладает индивидуальным механизмом действия.

Понимание механизма действия важно не только для фармаколога, занятого поиском совершенных препаратов, но и помогает правильно использовать их в клинике.

Например, если при гипертензии или бронхиальной астме препараты с одинаковым механизмом действия (эуфиллин и эфедрин, резерпин и анаприлин) приведут к усилению терапевтического эффекта, то при этом усилятся и побочные эффекты (тахикардия, депрессия).

Правильный же подбор препаратов с разными механизмами действия (антациды и Н₂-гистаминоблокаторы при язвенной болезни) так же позволяет добиться аддитивного действия, но при этом могут уменьшиться и побочные реакции.

Дозы.

То наименьшее количество препаратов, которое способно вызывать лечебный эффект, называют минимальной терапевтической дозой.

Степень изменения эффекта может прямо зависеть от дозы препарата. Такая взаимосвязь типична, например, для фуросемида. Как правило, одновременно усиливаются и токсические проявления.

Увеличение дозы тиазидовых диуретиков более 2.5 - 10 мг не сопровождается увеличением диуреза. Графически получается плато. Эта доза называется максимальной терапевтической. При превышении ее могут появиться новые, иногда нежелательные механизмы действия препарата. Например, симпатомиметики вначале вызывают дилятацию бронхов. При превышении max. терапевтической дозы развивается тахикардия.

Оптимальный лечебный эффект дают средние дозы. Для ядовитых (список “А”, venena) и сильнодействующих (список “Б”, neroica) препаратов определены высшие разовые и суточные дозы.

Доза препарата, при которой начинают проявляться токсические явления называется минимальной токсической.

Смертельная доза (dosis letalis) - это количество препарата, вызывающее смерть организма.

Диапазон между минимальной токсической и минимальной терапевтической дозой называется широтой терапевтического действия. Чем она больше, тем удобнее препарат для использования.

Эффективность - это способность лекарственного вещества оказать максимально возможное действие. В качестве примера можно вновь привести мочегонные. Фуросемид в обычной дозе усиливает диурез сильнее, чем гипотиазид, взятый в max. терапевтической дозе в 2.5 раза, в связи с чем считается высокоэффективным препаратом.

Тема 4: Побочные эффекты лекарственных препаратов

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, побочные реакции (неблагоприятные лекарственные реакции) - вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся при приеме ЛС в дозах, используемых у человека для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций.

Токсические эффекты, в отличие от побочных, развиваются в результате превышения дозы ЛС и не возникают при обычных терапевтических дозах, при этом степень их выраженности дозозависима (например, головная боль при приеме блокаторов медленных кальциевых каналов).

Степень риска развития побочных эффектов при использовании различных лекарственных препаратов вариабельна. Например, при применении нистатина риск развития побочных эффектов практически равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или цитостатиков - очень велик.

Ежегодно увеличивается количество людей, не переносящих от одного до нескольких ЛС. Побочные эффекты возникают у 18-40% пациентов, принимающих лекарственные препараты, но служат поводом обращения к врачу лишь у 4-6%(0,3-5% из них необходима госпитализация, в т.ч. 3% - в отделение интенсивной терапии).

Частота развития побочных реакций и их тяжесть зависят от индивидуальных особенностей пациента, его пола и возраста, тяжести основного и сопутствующих заболеваний, фармакодинамических и фармакокинетических характеристик ЛС, его дозы, длительности применения, пути введения, а также лекарственного взаимодействия.

Одна из причин увеличения количества побочных реакций - нерациональное и необоснованное применение ЛС (лишь в 13-14% случаев оно оправдано, в 23% - сомнительно, в 63-64% - нецелесообразно).

Росту осложнений фармакотерапии способствует также все большее распространение самолечения.

Побочное действие ЛС возникает при их применении как в амбулаторной практике, так и в условиях стационара.

В амбулаторном лечении побочные реакции часто вызывают сердечные гликозиды, антигипертензивные средства, антикоагулянты, некоторые диуретики, антибиотики, НПВС. Наиболее часто развиваются аллергические реакции; прием ацетилсалициловой кислоты (в т.ч. в качестве антиагреганта) у 8% пациентов может вызвать развитие язв и кровотечений из верхних отделов ЖКТ.

При стационарном лечении побочные реакции на ЛС отмечают у 17-30% больных. Побочные эффекты вызывают антибиотики (до 25-30% всех побочных эффектов), анальгетики, психотропные препараты, сердечные гликозиды, мочегонные, антидиабетические препараты, сульфаниламиды, препараты калия. Наиболее распространены поражения кожи, печени, тромбозы и тромбоэмболии, нарушение гемопоэза, свертываемости крови, поражение ЖКТ, нарушения психики, содержания электролитов, анафилактические реакции.

Побочные эффекты ведут к летальным исходам у 0,24-5% больных, находящихся на стационарном лечении. Их причины - желудочно-кишечные кровотечения и осложнения пептических язв (при использовании глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов), другие кровотечения (при применении цитостатиков), апластическая анемия и агранулоцитоз (при назначении цитостатиков, препаратов золота, некоторых НПВС), поражения печени (наиболее часто при применении противотуберкулезных и психотропных препаратов, цитостатиков, тетрациклина), анафилактический шок (особенно при применении пенициллинов и новокаина), поражения почек (при приеме НПВС, аминогликозидов), снижение резистентности к инфекциям (при назначении цитостатиков, глюкокортикоидов).

Особенно часто лекарственные осложнения развиваются в следующих группах риска:

- пациенты с нарушениями функции печени и почек

- пациенты, принимающие несколько лекарственных препаратов, а также препараты с низким терапевтическим индексом

- пациенты пожилого возраста, что связано с самолечением, одновременным приемом большого количества лекарственных препаратов (при применении 4-5 препаратов лекарственное взаимодействие развивается у 4,5% пациентов, 20 препаратов - у 40-45%), возрастными изменениями функций организма. Поэтому больным пожилого и старческого возраста необходимо снижение дозы иногда в 1,5-2 раза

- беременность; лекарственная терапия у беременных должна подбираться с особой осторожностью, особенно ЛС, обладающих тератогенным действием.

Классификация побочного действия ЛС.

1. Токсические эффекты.

Передозировка ЛС может быть связана с различными причинами. Одна из них - рекомендуемые дозы препаратов ориентированы на человека с массой тела 60-70 кг, что не учитывается при назначении их пациенту со значительно меньшей массой. Еще одной причиной могут быть заболевания печени, т.к. снижается интенсивность метаболизма препаратов, почек - замедляется выведение из организма ЛС. Также прием препарата (нифедипина) на «пустой желудок способствует быстрому всасыванию препарата и достижению пиковой концентрации в плазме крови, что проявляется головной болью и покраснением кожи.

2. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС: ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, суперинфекция и дисбактериоз при применении антибиотиков, синдром отмены (клофелин).

3. Аллергические реакции - измененный иммунный ответ, проявляющийся в развитии гиперчувствительности организма к аллергенам в результате предшествовавшего контакта. Составляют от 20 до 70% всех побочных эффектов.

Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применение лекарственных средств, наследственная предрасположенность, а также сопутствующие заболевания (бронхиальная астма, поллиноз, грибковые поражения).

Аллергические реакции могут вызвать любые ЛС (полноценные аллергены, например вакцины и сыворотки, инсулин, или приобретающие антигенные свойства после связи с белками). ЛС может стать аллергеном в результате трансформации при хранении. Высокой антигенной активностью обладают ЛС, содержащие NH ^2- группы и Cl^-, связанные с бензольным кольцом (прокаин, синтомицин). Риск развития лекарственной аллергии при пероральном приеме препарата ниже, чем при других путях введения, и максимален при внутривенном введении.

4. Идиосинкразия - генетически обусловленная, извращенная реакция на первое введение ЛС, связанная с генетически детерминированными дефектами ферментативных систем. Примером таких реакций может служить развитие гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, принимающих сульфаниламиды, фуразолидон, ацетилсалициловую кислоту.

5. Психогенные эффекты (например, головная боль, потливость) - лекарственная зависимость. Под лекарственной зависимостью понимают психическое и (иногда) физическое состояние, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают настоятельную потребность в постоянном или перодическом приеме определенных ЛС для того, чтобы испытать его действие на психику или избежать неприятных симптомов, возникающих без приема этого ЛС. Лекарственная зависимость может развиться к одному или нескольким ЛС. Характерно одновременное развитие толерантности.

Синдром психической зависимости - состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приеме какого-либо психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении применения. Этот синдром протекает без синдрома абстиненции.

Синдром физической зависимости - состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приема ЛС или после введения его антагонистов. Характерен, в первую очередь, для ЛС, обладающих наркотическим эффектом.

6. Ятрогенные эффекты (например, при полипрагмазии, неправильном введении лекарственных препаратов).

При развитии лекарственных побочных реакций следует отменить вызвавший их препарат или снизить его дозу, а также провести десенсибилизацию и симптоматическую терапию.

Тема 5: Взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных средств - изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другими ЛС, пищей, алкоголем и курением.

Клинически значимы взаимодействия ЛС, приводящие к изменению эффективности и/или безопасности фармакотерапии.

На взаимодействии ЛС, повышающем эффективность и/или безопасность фармакотерапии, основано рациональное комбинирование ЛС.

Примеры рациональных комбинаций ЛС

Комбинация ЛС	Результат взаимодействия	Примечание
Ампициллин + оксациллин	Расширение широты противомикробного действия	Выпускают комбинированный препарат - ампиокс
Ингибитор АПФ + тиазидный диуретик	Повышение эффективности антигипертензивной терапии	Выпускают комбинированный препарат - капозид
в-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов из группы дигидроперидина	Повышение эффективности антигипертензивной и антиангинальной терапии
Ненаркотический анальгетик + прокинетик	Усиление и ускорение наступления анальгетического эффекта	Комбинация ацетилсалициловой кислоты и метоклопрамида рекомендована при приступах мигрени.
Железа сульфат + аскорбиновая кислота	Усиление всасывания железа и повышение эффективности терапии железодефицитной анемии	Выпускают комбинированный препарат - ферроплекс
Тиазидный диуретик + калийсберегающий диуретик	Предупреждение развития гипокалиемии	Выпускают комбинированный препарат гидрохлортиазид + амилорид (модуретик)
НПВС + синтетический аналог простагландина Е	Уменьшение риска ульцерогеннного действия НПВС	Комбинированный препарат артротек содержит диклофенак натрия и мизопростол
в-адреномиметик + верапамил	Уменьшение выраженности тахикардии
Цитостатик + противорвотное средство	Уменьшение тошноты и рвоты

Нерациональные комбинации ЛС снижают эффективность фармакотерапии. Например, НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии и ХСН.

Потенциально опасные комбинации ЛС - взаимодействия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии. Эти комбинации могут привести к снижению безопасности фармакотерапии, к развитию тяжелых нежелательных лекарственных реакций, представляющих угрозу для жизни больного или увеличивающих расходы на лечение.

Различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие ЛС.

Фармакокинетическое взаимодействие - влияние одного ЛС на фармакокинетику другого. Результат взаимодействия - изменение концентрации ЛС в плазме крови. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне их всасывания, распределения, метаболизма, выведения.

Взаимодействие при всасывании.

Этот вид взаимодействия ЛС может приводить к уменьшению или увеличению их всасывания в ЖКТ. Взаимодействие ЛС при всасывании развивается при их одновременном приеме или при интервале между приемами ЛС менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует), поэтому его можно избежать, если между приемами делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким Т Ѕ (менее 12 ч).

Изменение всасывания в ЖКТ одних ЛС под действием других происходит в результате:

- образования хелатных соединений и комплексов (активированный уголь - неотъемлемый компонент терапии отравлений ЛС; тетрациклин образует в жкт не всасывающиеся хелатные соединения с ионами алюминия, висмута, кальция, железа, поэтому его всасывание уменьшается при сочетании с антацидами, препаратами висмута или железа, а также молочными продуктами, т.к. они богаты кальцием),

- изменения рН желудочного содержимого: антациды, блокаторы Н2-гистаминорецепторов, ингибиторы протонного насоса тормозят всасывание слабых кислот, например кетоконазола и других противогрибковых препаратов, непрямых антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты, дигоксина, сульфаниламидов, нитрофуранов, барбитуратов (практически полностью препятствуют развитию снотворного эффекта);

- изменения моторной функции ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опорожнения желудка при приеме прокинетиков (метоклопрамида, домпиридона) обычно увеличивает скорость всасывания быстровсасывающихся ЛС (этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, пропранолола), поскольку ЛС быстрее поступает в тонкую кишку с большой поверхностью всасывания, что может привести к быстрому развитию терапевтического эффекта. В тоже время прокинетики уменьшают всасывание медленно всасывающихся ЛС (дигоксина, циметидина). При стимуляции сокращений кишечника (слабительные) всасывание и биодоступность многих ЛС снижается. При удлинении времени прохождения ЛС по ЖКТ при приеме наркотических анальгетиков, блокаторов Н1- гистаминовых рецепторов может увеличиться всасывание и биодоступность ЛС (сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следовательно повысится риск развития нежелательных лекарственных реакций.

Взаимодействие при распределении.

Распределение ЛС зависит от степени кровоснабжения органов и тканей. При ХСН в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого диуретика достигает точки приложения, и диуретический эффект ослабляется. Применение ЛС с положительным инотропным действием (сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучшению кровоснабжения почек и к усилению эффекта петлевых диуретиков.

Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови. Многие ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При поступлении в общий кровоток ЛС с более высоким сродством к белкам крови способно вытеснить из связи с ними другое ЛС, что приводит к увеличению концентрации в крови свободной фракции последнего, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и нежелательные эффекты.

Взаимодействие при метаболизме (биотрансформации).

ЛС могут вызывать как повышение активности ферментов метаболизма ЛС, так и ее снижение. При снижении активности ферментов (ингибировании) концентрация ЛС в крови повышается, что может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Фторхинолоны ингибируют фермент участвующий в метаболизме теофиллина, поэтому при сочетании этих препаратов концентрация теофиллина в крови повышается в 4-5 раз, что приводит к усилению его кардиотоксичности. Сочетание варфарина и сульфаниламидов приводит к усилению антикоагулянтного эффекта и повышению риска кровотечений.

Взаимодействие при выведении.

Взаимодействие при выведении может осуществляться вследствие изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и канальцевой секреции. Сочетание ЛС, снижающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися преимущественно путем пассивной фильтрации, приводит к развитию нежелательных лекарственных реакций. Фуросемид повышает концентрацию аминогликозидов и повышает риск их нефротоксичности. Аминогликозиды вследствие уменьшения количества функционирующих клубочков могут способствовать накоплению в организме других ЛС, например дигоксина.