Познавательные процессы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Познавательные процессы

Каковы основные механизмы памяти?

Если говорить в целом о когнитивной деятельности, то память и обучение, два прочно связанных между собой феномена, составляют ее ядро. Приобретение, хранение и воспроизведение поступающей в мозг информации - вот главные задачи мнестических процессов, лежащих в основе познания окружающего мира. И реализуются они с помощью различных механизмов, которые уже неоднократно и подробно описаны (см. Бородин Ю.С., Шабанов П.Д., 1986;КругликовР.И., 1981; Rolls, 2000, Rose, 1992), что позволяет бегло остановиться лишь на нескольких моментах, важных для понимания фармакологии ноотропов.

Несмотря на отсутствие до сих пор единой теории происхождения памяти и многообразие подходов к ее типизации, в упрощенном виде можно выделить три основных вида памяти, заметно различающихся по генезу: кратковременную (электрофизиологическую), промежуточную (нейрохимическую) и долговременную (структурно-биохимическую). Первая базируется па срочно возникающих электрических процессах в ассоциации нейронов. Связанные между собой возбуждающими и тормозными отношениями они формируют замкнутые цепи, по которым циркулируют импульсы, кодирующие новую информацию. Сохраняется она, правда, недолго (в пределах минуты).

Промежуточная память - переходное состояние от кратковременной к долговременной, продолжительностью до нескольких часов. При этом электрические сигналы запускают более устойчивые по времени нейрохимические сдвиги, связанные с судьбой и эффектами медиатора на пре- и постсинаптическом уровне. Через мобилизацию постсинаптических рецепторов меняется ионная проницаемость мембраны, а внутри нейронов включаются вторичные посредники, подобные цАМФ или окиси азота. Для долговременной памяти (сохраняется дни, месяцы и даже всю жизнь) характерны уже глубокая реорганизация пластического белкового обмена и функциональные сдвиги в ядерном аппарате клеток, структурные изменения самого нейрона.

При утилитарном подходе к проблемам памяти с физиологических и фармакологических позиций надо получить приблизительный ответ на несколько вопросов. С какими образованиями мозга память связана в первую очередь? Каково участие в ней нейромедиаторных систем? Какие механизмы на биохимическом и морфологическом уровне вовлечены в консолидацию памятного следа?

Найти в головном мозге либо в пределах одной структуры строго ограниченные зоны для обеспечения мнестических процессов представляется нереальной задачей. Типичные для памяти следовые явления обнаруживаются в любой ассоциации нейронов и принадлежат к общим свойствам нервной системы. Однако, несмотря на очевидность этого положения, среди множества мозговых образований удается выделить те, работа которых в большей степени связана с организацией памяти. Убедительным свидетельством того служат результаты экспериментов на животных с электростимуляцией и повреждением определенных центров и наблюдения над людьми с локальными травматическими либо опухолевыми повреждениями мозга.

К числу структур, специфичнее других связанных с хранением и воспроизведением поступившей в мозг информации, важное место, несомненно, занимают различные отделы неокортекса, прежде всего, височная и лобная (фронтальная) кора, являющиеся основным субстратом памяти. В ее механизмах чрезвычайно заинтересован также гиппокамп. Он представляется первым подкорковым звеном, где происходит конвергенция условных и безусловных стимулов при обучении. Гиппокампальные нейроны участвуют в отборе важных для конкретного момента сигналов, подлежащих хранению, и одновременно способствуют извлечению необходимого памятного следа. При этом, получая через септальные образования основной приток сенсорной информации, гиппокамп тесно взаимодействует с гипоталамусом и амигдалярными ядрами.

В формировании памяти, разумеется, активно заинтересованы структуры, участвующие в проведении и обработке афферентной кортикопетальной импульсации - ретикулярная формация ствола и таламокортикальная система. В афферентанию и ее вклад в мнестическую деятельность существенную поправку вносит также и полосатое тело со своими мощными ограничительными механизмами. Признавая факт некоторой специализации отдельных мозговых образований в управлении памятью, тем не менее надо констатировать, что в случае формирования сложных поведенческих актов с непременным участием мнестических процессов мозг всегда выступает как единое целое.

Циркуляция возбуждения по нейрональным кругам при научении, консолидация и хранение памятного следа обеспечиваются в результате химического кодирования при включении синаптических контактов. Под влиянием поступающей информации возникают новые синапсы, повышаются их размер и количество выделяемого медиатора, разрастаются дендриты с увеличением числа шипиков на них.

В это оказывается вовлечен весьма широкий набор синаптических передатчиков. Среди них ацетилхолин, катехоламины (дофамин и норадреналин), серотонин, глутамат, ГАМК и некоторые другие. Все они так или иначе привлекаются к процессам памяти и обучения, а конкретный вклад в это некоторых нейромедиаторов (ацетилхолина, глутамата, дофамина, ГАМК) обсуждается отдельно (в. 7 и 9). Здесь же следует подчеркнуть, что несмотря на сложную, полимедиаторную природу контроля за активностью нейронов, он может осуществляться достаточно дифференцировано. Так, если усиление норадренергичес-кой передачи ускоряет обучение животных в условиях отрицательного подкрепления, то включение серотонинергических механизмов важнее для выработки и сохранения навыков в случае положительного эмоционального подкрепления.

Существенное значение для процессов долговременной памяти имеют внутриклеточные биохимические реакции, направленные на запуск генома ядерного аппарата, завершающийся возрастанием синтеза РНК, а на рибосомах - нейроспецифического белка. Последний мигрирует в область того синаптического переключения, которое подвергается повторной стимуляции условными сигналами. Здесь белок участвует в формировании постсинаптических мембран и специфических рецепторов. Из ранее неэффективного синапс превращается в активно функционирующий.

Процессу синаптической пластичности, кроме того, содействуют разного рода пептиды (опиоиды, гормоноподобные соединения, холецистокинин, нейропептид Y и др.). Активация генома и синтеза специфических белков в период обучения приводит к возникновению ассоциаций нейронов, представляющих собой энграмму памяти.

Изложенный и достаточно тривиальный сегодня сценарий событий при организации долговременной памяти, согласно современным данным, может существенно дополняться за счет усиления новообразования нейронов. На этом базируется оригинальная гипотеза (Соколов Е.Н., Незлина Н.И., 2003; Gould et al., 1998), заслуживающая более детального описания. Общий смысл ее можно свести к нескольким положениям. Во-первых, толчок к включению долговременной памяти дает образование нейронов, способных фиксировать новую информацию, из стволовых клеток. Во-вторых, вновь сформированные функциональные элементы мигрируют в специфические области мозга, где окончательно дифференцируются. В-третьих, они должны выстроиться в нейронные сети, консолидируя памятный след на долгое время.

Новые нейроны возникают из субэпендимальной ткани мозговых желудочков, где образуются самовосстанавливающиеся клетки-предшественники, активно мигрирующие в различные структуры мозга. Куда и в каком виде они направляются, зависит от возраста животного и степени востребованности в тех или иных церебральных образованиях. У молодых приматов новообразованные нейроны следуют преимущественно в зубчатую извилину гиппокампа, префронтальную и височную области неокортекса (Johansson et al., 1999; Privat, Leblond, 1972).

Оказавшись в структуре-мишени, полипотентная стволовая клетка в процессе дифференцировки проходит фазу трансформации в специализированный нейрон. Это во многом определяется сигналами новизны и той средой, в которой она оказалась. Наличие в таком микролокусе аксональных окончаний, набора медиаторных веществ обусловливает формирование на клеточной мембране различных рецепторных аппаратов, способствуя встраиванию уже дифференцировавшейся клетки в нужные нейронные сети. Те элементы, которые не сумели (не успели) образовать синаптические контакты с соседями, ликвидируются путем апоптоза (Cameron, McKay, 2001).

Как сейчас доказано, во взрослом мозге образование и выживание новых клеток подчиняется тем же закономерностям, что и в мозге развивающемся. Важную роль играет сенсорный приток, повторность поступления значимых сигналов по мере обучения. По некоторым наблюдениям, например, у крыс и мышей, находившихся в информационно обогащенной среде, существенно возрастал нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа, что совпадало с более успешной обучаемостью в водном лабиринте (Nilsson et al., 1999; Williams et al., 2001).

Повышенная двигательная активность животных также способствовала ускорению обучения с усилением гиппокампального нейрогенеза и синаптической пластичности. В то же время стрессорное воздействие угнетает образование и дифференцировку новых нейронов. Повторное стрессирование с формированием невротического статуса приводит к атрофии дендритов пирамид поля СА1 гиппокампа и подавлению нейрогенеза в гранулярном слое зубчатой извилины (McEwen, 1999; Van Praag et al., 1999). Нейрогенез в данной структуре снижается и в старческом возрасте параллельно увеличению плазменного содержания кортикостероидов. Понижение же их концентрации восстанавливало пролиферативные процессы с ростом числа гранулярных нейронов и улучшением памяти (Cameron, McKay, 2001).

Любопытно, что старение мозга отчетливо замедляет информационная нагрузка. Улиц напряженного умственного труда ниже оказывается риск развития нейродегенеративных заболеваний типа болезни Альцгеймера или Паркинсона. Увеличение объема новой информации ослабляет спонтанный апоптоз в гиппокампе и обеспечивает своего рода защитный эффект при судорогах и инсульте (Young et al., 1999).

Встраивание новых нейронов в функциональные сети - одно из условий пластичности системы, а сохранение устойчивой жизнеспособности нервных клеток - залог стабильности долговременной памяти. Для того, чтобы успешно встроиться в сеть, такой «нейрон новизны» должен адресовать свой аксон определенной клетке-мишени. Последняя выделяет нейротрофины (НТ), которые определяют направление конуса росга и его продвижение. Рибосомы в теле новой клетки синтезируют белки, током аксоплазмы доставляемые в нервные окончания и участвующие в регуляции пресинаптических процессов. Сигнал новизны в виде потенциала действия запускает выброс из пресинапса, кроме классических медиаторов, факторов роста нервов, дополнительно усиливающих регенерацию нейронов с образованием новых синаптических контактов. После того, как завершилось формирование функциональной единицы, ее аксональный и дендритные синапсы переходят в рабочее состояние, длительно сохраняя память на прежнюю стимуляцию (Соколов Е.Н., Незлина Н.И., 2003).

Включившиеся в нейронную сеть нервные элементы в дальнейшем демонстрируют пластическую перестройку в виде долговременной синаптической потенциации (ДП). Ей, как показано (в. 10), принадлежит основная роль в нейрональных механизмах памяти, и эта роль, наряду с.традиционными синаптическими передатчиками, в значительной степени обеспечивается различными НТ и, в частности, BDNF. Подавление экспрессии НТ ослабляет и ДП, а их внесение в культуру гиппокампальных нейронов усиливает нейрогенез, защищает клетки от повреждения. Постсинаптический эффект НТ в отношении ДП состоит в усилении синтеза дендритных белков, участвующих в формирований постсинаптических мембранных рецепторов (Yoshimuraetal.,2001).

Таким образом, предложенная гипотеза формирования долговременной памяти учитывает современные знания о вкладе нейрогенеза и участвующих в нем нейроростовых факторов в когнитивную деятельность мозга. В целом же, подытоживая наш ответ, следует выделить в нем несколько принципиально важных моментов. К ним относятся зависимость мнестических процессов от мобилизации разнообразных нейромедиаторов. нейропептидов и регуляторных белков, а также связь памяти с преимущественным вовлечением ряда конкретных мозговых образований.

Особенности участия гиппокампа в организации познавательной деятельности

Помимо неокортекса, среди мозговых структур, чрезвычайно тесно связанных с познавательными процессами, несомненно, выделяется старая кора или гиппокамп. Ему, являющемуся, по выражению Mac Lean (1955), «сердцем лимбической системы» за долгие годы изучения приписывали самые различные функции, среди которых наиболее значимыми, на наш взгляд, следует признать участие в регуляции памяти и обучения, эмоционального состояния и временной организации поведения (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2001 ,а; Виноградова О.С, 1975; КорелиА.Г.,ПигареваМ.Л., 1978).

Понимание места гиппокампа в психической деятельности во многом определяется особенностями его строения и морфофункциональными связями с соседними образованиями мозга. Благодаря четкой слоистой структуре и широкой представленности строго ориентированных в одном направлении крупных пирамидных нейронов, в пределах гиппокампа удается дифференцировать нижнее и верхнее поля (соответственно САЗ и СА1). Их нейроны включены в разные анатомические круги с привлечением многих лимбических ядер, в свою очередь наделенных разнообразными функциональными свойствами. Уникальные особенности строения, как полагают, создают гиппокампальным нейронам необычайные возможности для хранения большого объема информации и ее упорядоченного анализа во времени и пространстве.

В результате связь гиппокампа с процессами памяти и обучения, которой придают особое значение, носит весьма своеобразный характер. Согласно результатам опытов со стимуляцией и повреждением структуры, а также с оценкой функционального состояния ее клеточных элементов при выработке условных рефлексов, гиппокампальный дефицит существенно не влияет на скорость образования простых реакций, как и на уже прочно зафиксированные в памяти события.

Однако при этом существенно страдает формирование условных ответов, требующих запоминания зрительно-пространственных ориентиров среды или учета фактора времени в меняющихся обстоятельствах. У людей и животных оказывается нарушено умение оценивать изменения в обстановке и гибко перестраивать программу поведения в новых обстоятельствах. Гиппокампэктомированные животные неспособны отличать значимые сигналы от второстепенных. В результате поломки сдерживающего гиппокампального контроля за поступающей в мозг информацией, утратившие элемент «новизны» сигналы продолжают монополизировать внимание, устойчиво заполняя информационные каналы. Вот почему главную специфику мнестической роли гиппокампа порой видят в обеспечении сравнения текущих знаний со следами, хранящимися в памяти (Виноградова О.С, 1975).

Столь же своеобразным представляется участие гиппокампа и в организации эмоционального поведения. Вопрос о зависимости эмоций от его функционального состояния до сих пор служит предметом дискуссий. То обстоятельство, что повреждение данной структуры, как и ее раздражение не вызывают заметных изменений в эмоциональности животных привело некоторых исследователей к категорическому отрицанию такой связи (см. Виноградова О.С., 1975;МадорскийС.В., 1985).

Между тем существует и другая точка зрения, которой придерживается ряд известных отечественных нейрофизиологов (Адрианов О.С, 1995; Симонов П.В., 1993), уверенно относящих гиппокамп к разряду эмоциогенных образований мозга. Опыт наших собственных исследований позволяет присоединиться ко второй точке зрения и предполагать, в частности, причинно-следственные отношения между уровнем тревоги и гиппокампальнойактивностью.

На модели конфликтной ситуации нами показано, что, даже спустя десятки минут после прекращения длительной электростимуляции дорсального гиппокампа, у крыс сохраняется повышенная тревожность в виде падения числа наказуемых действий. На фоне ограниченной гиппокампэктомии данный показатель, наоборот, возрастал, указывая на снижение чувства тревоги (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 1999). Отчасти это совпадаете представлениями о гиппокампе как мозговом образовании, активно участвующем в формировании поведенческих ответов только на маловероятные события.

Всякий раз, когда складывается ситуация неопределенности, исследователи отмечали возбуждение структуры с генерацией характерного для нее тетаритма на ЭЭГ. Напротив, при высоковероятных событиях и закрепленных поведенческих навыках (памяти!) в деятельности гиппокампа отпадает необходимость и гиппокампэктомия не приносит существенных результатов (Пигарева М.Л., Преображенская Л. А., 1990; Devenport, Holloway, 1980). Это позволило говорить о гиппокампе как об «органе колебаний и сомнений», прямо заинтересованном в формировании невротического статуса (Симонов П.В., 1993).

Исходя из приведенных сведений, органические поражения гиппокампа разного генеза (травма, ухудшение гемодинамики, нейроинтоксикация), дезорганизующие внутригиппокампальные отношения и взаимодействие с соседними мозговыми структурами, могут обернуться разными последствиями для познавательных процессов. В зависимости от локализации очага и степени диффузностй поражения результатом оказываются гиппокампальная как гипер-, так и гипоактивность.

В первом случае это добавляет в клиническую картину психопатологии у людей чувство неуверенности в себе, склонность к невротизации и развитию депрессивного состояния. Последнее весьма типично для старческих изменений в психике или остаточных явлений от перенесенной черепно-мозговой травмы.

В случае же гиппокампального дефицита происходит, напротив, обеднение в эмоциональной сфере, склонность человека к самоизоляции и аутизму. Возможно, из-за дополнительных дефектов в сфере восприятия животные перестают, как прежде, реагировать на угрожающую ситуацию, начиная действовать более «решительно». При моделировании, например, у крыс болезни Альцгеймера путем билатеральных внутригиппокампальных инъекций бетаамилоидного пептида с повреждением мозговой ткани отчетливо страдают реакция пассивного избегания и ориентация в пространстве (Shen et al., 2001). И в основе, очевидно, лежит сочетанное ухудшение памяти и эмоциональной реактивности.

Двоякого рода сдвиги в когнитивной деятельности, вероятно, должны возникать и вследствие нарушения хронотропной роли гиппокампа. Как свидетельствовал проведенный нами анализ собственного и литературного материала, он по-праву может быть отнесен к числу мозговых образований, обладающих так называемыми вторичными осцилляторными свойствами (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2001 ,а). Грубая модификация гиппокампальной хронотропной активности - еще один возможный источник когнитивной патологии, если признавать важность хронобиологического фактора для стабильности нормальных познавательных процессов (в. 5).

Повышение тревожности из-за гиперфункции гиппокампа должно неизбежно обусловливать дестабилизацию биологических ритмов и, в частности, жизненно важного суточного периодизма. Согласно результатам наших исследований, длительная электростимуляция структуры у свободно передвигающихся крыс, подавляя локомоцию, обычно повышенную в темновую фазу суток, существенно сглаживала циркадианную ритмику. У людей проявлением такого дефекта служат, по-видимому, нарушения ночного сна. В то же время локальное электролитическое повреждение дорсального гиппокампа приводило к характерной перестройке подвижности животных с учащением перемещений в темноте и высокоамплитудными колебаниями суточной активности. Гиппокампэктомированные животные вели себя более «решительно», что выражалось в резком усилении локомоции сразу после выключения света.

Очевидно, что реализация хронотропных свойств гиппокампа может осуществляться только в тесном контакте с мозговыми ритморганизующими механизмами. К ним принадлежат супрахиазматические ядра гипоталамуса, эпифиз и эндокринные железы. Среди последних гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система вьгделяется особой заинтересованностью в формировании биоритмов. Перестройка ее хронобиологических отношений в том числе с гиппокампом во многом определяет развитие десинхроноза и присущих ему невротизации и психической депрессии -распространенных психопатологических спутников когнитивных расстройств.

Гиппокампальная регуляция памяти и обучения, эмоционального состояния и биоритмов зависит от активности самых различных нейромедиаторных и нейромодуляторных церебральных механизмов. К числу наиболее важных синаптических передатчиков, несомненно, принадлежит ацетилхолин, коль скоро, по данным поведенческих и электрофизиологических исследований, стимуляторы и блокаторы холинергических синапсов легко модифицируют деятельность гиппокампа. Вместе с тем, его основные клеточные элементы - пирамидные и гранулярные клетки, а также многие афферентные проекции не являются холинергическими. Медиатор преимущественно сосредоточен в терминалях септогиппокампальных путей и в короткоаксонных внутригиппокампальных вставочных нейронах (Виноградова О.С., 1975;McGaugh, 1989).

Кроме ацетилхолина, активирующую миссию в гиппокампе выполняют возбуждающие аминокислоты (ВАК)

По некоторым оценкам, под их контролем в данной структуре находится до 70% синаптической передачи. Глутаматергическими являются основные гиппокампальные афферентные входы, где заложены НМДА и АМПА рецепторы. Глутаматергической иннервации приписывают исключительное значение в осуществлении гиппокампальной пластичности, фиксации индивидуального опыта, эмоциональной реактивности и т.п. Следует также учесть, что в составе НМДА рецепторов идентифицированы субъединицы, специфически взаимодействующие с аминокислотой глицином. Ему прежде приписывали исключительно тормозные свойства, но в настоящее время признается существенный вклад глицина в активирующий эффект НМДА рецепторного комплекса (см. Петров В.И. и др., 1997).

Гиппокамп отличает также достаточно высокое содержание моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина), вероятно, сугубо стволового происхождения. Согласно результатам гистохимических определений, как и в случае ацетилхолинэстеразы, большая часть моноаминергических окончаний приходится на нижнее гиппокампальное поле САЗ. Однако в отличие от холинергических проекций они распределены на данной территории достаточно диффузно, что позволяет ожидать от моноаминов не пускового, а скорее модуляторного эффекта. При этом отдельные передатчики различаются по своей синаптической роли.

Если судить по изменению параметров гиппокампальной долговременной потенциации (ДП), принимаемой за клеточный аналог феномена памяти (в. 10), то включение норадренергических и серотонинергических синапсов чаще ведет к ее ограничению за счет генерации тормозных постсинаптических потенциалов. С другой стороны, усиление дофаминергической передачи облегчает запуск и пролонгирует ДП (Kuzuki et al., 1997; Madison, Nicole, 1988). Важную лимитирующую функцию в гиппокампе выполняет и ГАМК, концентрация которой здесь гораздо выше, чем в остальных структурах мозга. Поскольку перерезка гиппокампальных аффереитов не сказывается на содержании и распределении медиатора, то его относят за счет внутренней системы тормозных короткоаксонных нейронов (Buzsaki, 1997).

Помимо классических медиаторов, в контроле за гиппокампальной активностью участвуют многочисленные модуляторы деятельности нервных клеток. Например, в гиппокампе обнаружен достаточно высокий уровень нейроростовых факторов, имеющих, по современным представлениям, существенное значение для процессов нейрорегенерации. Интересно, что обучение животных в водном лабиринте Морриса (популярная модель для изучения познавательной деятельности) избирательно повышало экспрессию мРНК для одного из распространенных нейротрофинов (НТ) - BDNF только в гиппокампе, но не в других мозговых образованиях (Kang, Schuman, 1995; Kesslak et al., 1998). На функциональном состоянии гиппокампальных элементов сказывается вмешательство и в судьбу такого эндогенного модулятора как окиси азота (NO) (в. 21), ингибирование синтазы которой заметно подавляло, в частности, индукцию ДП в поле СА1 (Kleppisch et al., 1999). память гиппокамп познавательный

Впрочем, список агентов, заинтересованных в регуляции гиппокампальной деятельности, довольно велик и включает в себя практически все известные сегодня биологически активные соединения. В том числе это относится и к гормонам, подобным эстрогенам яичников или эпифизарному мелатонину, либо иммунологическим факторам типа цитокинов. Эффект тех и других успешно реализуется через соответствующие специализированные рецепторы, обнаруженные в гиппокампе (Ban et al., 1991; El-Sherif et al., 2002; Frye, Rhodes, 2002).

Размещено на www.allbest.ru