Нейрохимические основы памяти

Показано также, что активация c-fos генов может быть индуктором синтеза нейротрофинов, которые способны модулировать образование отростков и новых синапсов.

При индукции долговременной посттетанической потенциации в зубчатой фасции гиппокампа высокочастотной стимуляцией волокон перфорантного тракта наблюдается быстрая активация одного из немедленных ранних генов, zif/268, кодирующего ДНК-связывающий белок с "Zn-пальцами". Эффект активации zif/268 совпадает с самой долговременной потенциацией. Специфические антагонисты глутаматных рецепторов NMDA блокируют генерацию ДП_П и предшествующую ей активацию гена zif/268, но не влияют на активацию этого и других немедленных ранних генов конвульсантами. Эти и многие другие данные позволяют выстроить одну из гипотетических цепочек реакций, ведущих к формированию долговременной памяти: повторная интенсивная импульсация выключение рецепторов глутамата активация некоторых генов раннего реагирования индукция синтеза нейротрофинов -> модуляция числа синапсов и/или перестройка регу-ляторных отношений в геноме, ведущая к постоянному включению генов, кодирующих факторы "проторения" синапса.

В попытках раскрытия механизмов пожизненной долговременной нейрологической памяти полезно сопоставление ее с другими формами биологической памяти -- генетической, эпигенетической и иммунологической. Первые две формы возникли на ранних этапах эволюции, задолго до нейрологической памяти, и определяли и определяют наследование структурно-функциональных особенностей организма, дифференцировку клеток в процессе онтогенеза и т.п. Существует, однако, еще одна форма памяти -- иммунологическая память -- филогенетически более близкая к нейрологической и, по некоторым предположениям, тесно с ней связанная. В иммунологической памяти, как и в ДП_П, происходит длительная, часто пожизненная, фиксация информации о редких, даже единичных, событиях. В настоящее время доказано, что формирование иммунологической памяти не связано с образованием новых генетических последовательностей. Происходит отбор и включение только уже существующих в организме носителей определенных генов.

Сущность гипотезы об участии иммунологических механизмов в процессах ДП_П сводится к следующему. При многократном прохождении импульсов через синапс усиливается синтез специфических белков, например гликопротеидов, характерных лишь для данной небольшой группы нейронов. Эти белки являются компонентами синаптических мембран и при отсутствии повторной импульсации синтезируются в количествах, достаточных только для их обновления. Если же происходит длительная многократная импульсация, синтез этих белков значительно усиливается и в результате возникающего их избытка они начинают выделяться в околосинаптическое пространство. Вышедшие белки обладают антигенными свойствами и могут взаимодействовать с определенными клонами клеток глии, которые имеют сходство с лимфоцитами и способны продуцировать соответствующие антигену антитела. Такие клетки обнаружены в мозге и показана их способность продуцировать антитела, отличные от тех, которые образуются в других тканях.

Таким образом, мозг является в какой-то мере автономной иммунной системой. Следовательно, есть основания считать, что вышедшие в межклеточное пространство белки-антигены индуцируют в клетках глии процессы, подобные тем, которые описаны для лимфоцитов -- их трансформацию, размножение и способность к синтезу антител или антителоподобных веществ, специфически взаимодействующих с данными гликопротеидами мембран тех же нейронов. Связываясь с ними, они модифицируют синаптическую проводимость.

Способность к синтезу определенных антител данным клоном клеток глии может сохраняться в течение всей жизни так же, как это свойственно иммунологической памяти вообще. Столь же продолжительной оказывается модификация синапсов, что и служит в конечном счете основой. ДП„.

Преимуществом гипотезы об иммунологической природе ДП_П является, во-первых, то, что она устанавливает тесное единство нейрологической памяти с близкой к ней филогенетически, но менее совершенной системой иммунологической памяти, а, во-вторых, позволяет объяснить многие факты, свидетельствующие о том, что клеткам глии принадлежат разнообразные функции, помимо трофических, защитных и изоляционных, обслуживающих метаболические процессы в нейронах, например, тот факт, что отношение числа клеток глии к числу нейронов растет по мере филогенетического совершенствования мозга.

Иммунохимическая гипотеза памяти не противоречит существующим представлениям об иммуногенезе как о защитном механизме. Прежде всего, образование антител -- это процесс, происходящий не только при патологии, но и в норме для удаления компонентов организма, подлежащих на определенной стадии уничтожению. Очень существенным является также факт довольно строгой иммунообособленности мозга, так как без этого нельзя себе представить протекание строго ограниченных, локальных процессов образования антител, влияющих лишь на небольшие группы синапсов.

Таким образом, гипотеза об иммунохимических механизмах долговременной памяти имеет целый ряд преимуществ и обоснований. Однако для ее окончательного доказательства требуется, прежде всего, строгое экспериментальное подтверждение способности клеток глии вести себя подобно лимфоцитам в отношении иммунных реакций, Кроме того, пока нет прямых сведений об образовании антителоподобных факторов при консолидации, что, возможно, связано с чрезвычайной методической трудностью их выявления. Пока имеются лишь косвенные данные, указывающие на связь иммунных процессов с механизмами памяти. Согласно этим данным, введение адъюванта Фрейнда --стимулятора иммунных процессов -- способно в значительной мере изменять скорость выработки различных поведенческих навыков у экспериментальных животных.

2. Информационная емкость нейрологической памяти

Все созданные до сих пор гипотезы, касающиеся вопроса о том, в каком виде хранится запоминаемая информация, можно подразделить на две основные категории. Согласно одной, основой памяти является синтез новых макромолекул, не существовавших ранее в организме, а в соответствии с другой, более обоснованной экспериментально, -- субстратом памяти служит формирование устойчивых взаимодействий элементов нервной системы, при которых имеет место усиление или включение синтеза ряда соединений, не новых для данного организма. Последние, как было сказано, модифицируют работу синаптического аппарата, создавая возможности для предпочтительного проведения возбуждения в определенных нервных сетях. В этом случае основой нейрологической памяти могут быть системы, подобные тем, которые используются в ЭВМ, т.е. системы со связанными переключателями. Запоминание при этом состоит в фиксации определенного положения переключателей, образующих строго определенную систему связей, при которой прохождение сигналов будет направлено строго определенным образом. При такой аналогии каждый нейрон может быть уподоблен многопозиционному переключателю.

Возникает вопрос, обеспечивает ли такая модель достаточные возможности для хранения всей той информации, которая должна фиксироваться животным в течение его жизни. Согласно теории информации информационная емкость некоторой структуры может быть измерена в единицах информации по формуле I - log₂N, где N -- число возможных вариантов состояния структуры, a log₂N -- соответственно логарифм этого числа по основанию 2.

Определим возможную емкость нервной сети из m нейронов. Если на каждой нервной клетке расположено п синаптических окончаний, то число возможных состояний такой системы равно n^m и ее информационная емкость при условии, что все состояния считаются равновероятными, составляет

Число нейронов в мозге примем равным 54 О⁹, а количество синаптических контактов у каждого из них примем с точностью до порядка равным I0². Если хотя бы только 10% нейронов связано с памятью, то информационная емкость такой системы составляет

Теоретический максимум информации, которая размещается в течение жизни в самой долговременной памяти, можно рассчитать, исхода из сведений о максимальной скорости ввода новой информации в мозг человека и о той доли информации, которая надолго закрепляется в ДП. Эти показатели сравнительно просто поддаются экспериментальной оценке, если пользоваться легко анализируемыми источниками информации.

Исходя из экспериментальных оценок, максимальная скорость ввода информации составляет 10-30 бит/с. В ДП закрепляется не более одного процента вводимой информации, т.е. скорость поступления информации в ДП можно принять равной 0,1-0,3 бит/с. При продолжительности жизни, равной семидесяти годам, с учетом того, что человек бодрствует две трети жизни, непрерывно поглощая при этом информацию, общее количество информации, зафиксированной в ДП, будет порядка 10⁹ бит. Это в три раза меньше приведенной оценки для информационной емкости мозга.

Что касается КП и ООП, то их объем много меньше, чем объем ДП. Предположим, продолжительность ООП составляет несколько часов и в течение этого периода в ней хранятся все сто процентов воспринятой информации, тогда информационная емкость этой формы памяти составит ~3-Ю⁵ бит, что в десять тысяч раз меньше рассчитанных возможностей мозга.

Так обстоит дело с возможностью хранения информации в виде фиксированных межнейронных связей. Попытаемся теперь ответить на вопрос, возможно ли запасание информации в структуре макромолекул с точки зрения их информационной емкости. Сопоставим данные о количестве информации, которую мозг человека может накапливать в течение жизни, с информационной емкостью линейных полимеров, используемых системами генетической памяти.

Четыре вида нуклеотидов могут образовывать 4³ = 64 варианта триплетов. Информация, содержащаяся в одном триплете, следовательно, должна была бы составить log₂64 = 6 бит. На самом деле, поскольку код вырожден и некоторым триплетам соответствуют одни и те же аминокислоты, информация, содержащаяся в триплете, оказывается меньше и составляет приблизительно 4 бит. Информационное содержание одного аминокислотного остатка в полипептиде, казалось бы, должно быть таким же, как в триплете, но на самом деле оно оказывается меньше из-за различной частоты встречаемости аминокислот и при вычислении по формуле Шеннона составляет примерно 2 бит.

Следовательно, при информационном содержании памяти 10⁹ бит для хранения этой информации требуется 2,5-Ю¹¹ Д информационной РНК, около 5-10^й Д ДНК и около 5 10¹⁰ Д белка. Согласно данным Хидена, в цитоплазме большого нейрона содержится 650 пг, а в ядре -- 30 пг РНК, что равно, соответственно, 4-Ю¹⁴ и 1,8-10¹³ Д. В других нейронах содержание РНК меньше, но все равно оно колеблется около Ю¹³ Д. Это в несколько сот раз больше, чем требуется для обеспечения ДП.

Количество ДНК в нейронах уступает содержанию РНК. ДНК находится в основном в ядрах и составляет там -6-Ю¹² Д, но и эта величина оказывается приблизительно в десять раз больше величины, требуемой для обеспечения памяти. Другими словами, десятой доли количества ДНК или сотой доли РНК, содержащейся в нейроне, достаточно для хранения нейрологической памяти, которую человек фиксирует в течение жизни.

Доля белка, содержащегося в нейронах, необходимая для фиксации энграммы, оказывается еще меньше.

Итак, биополимеров одного нейрона с избытком достаточно для обеспечения как ограниченной во времени, так и долговременной памяти мозга. Более того, количество ДНК в хромосомах нейрона таково, что, следуя цепи рассуждений, можно дойти до предположений о генетической передаче какой-то доли приобретенной нейрологической информации. Однако такое утверждение противоречит экспериментальным данным и теоретическим представлениям современной генетики.

Приведенные расчеты следует оценивать лишь как доказательство заведомой, колоссальной избыточности информационной емкости макромолекул клеток мозга. Очевидно также, что только из оценок информационной емкости макромолекул не вытекает необходимость существования в мозге огромного количества нервных клеток. Иначе говоря, только с точки зрения количества информации нельзя сделать выбор между гипотезой о том, что память основана на межнейронных взаимодействиях, и гипотезой о непосредственном хранении памяти в биополимерах.

Не решает однозначно вопроса о способе хранения энграммы и тот факт, что ингибиторы синтеза ДНК не подавляют ни фиксацию, ни хранения следа в ДП. Если считать, что в ДП в течение суток включается около 210⁴ бит информации, то это составит примерно 10⁷ Д вновь синтезируемой ДНК, т.е. всего миллионную долю ДНК, содержащейся в одной нервной клетке. Даже если допустить, что при запоминании синтезируются десятки идентичных молекул ДНК, то и в этом случае такую долю можно не уловить существующими аналитическими методами и не отметить нарушения запоминания такими ингибиторами, как, например, цитозинарабинозид, степень торможения синтеза ДНК которым составляет не намного более 95%.

Таким образом, вопрос о механизме хранения энграммы приходится решать другими методами. Результаты исследований в настоящее время все в большей степени свидетельствуют о предпочтительности гипотезы, согласно которой память хранится в виде структуры межнейронных взаимодействий.

3. Роль нейромедиаторов в регуляции памяти

Ввиду того, что процессы памяти тесно связаны с модификацией синаптических процессов, химические передатчики нервного возбуждения должны играть здесь принципиальную роль. К настоящему времени накоплен большой экспериментальный материал, касающийся значения нейромедиаторов в процессах памяти и обучения. Полученные результаты свидетельствуют о большой значимости основных медиаторов в этих процессах, хотя конкретные формы участия каждого медиатора, по-видимому, зависят от того, какой именно тип информации запоминается.

Так, хотя известно, что способность животных к обучению, в общем, положительно коррелирует с уровнем ацетилхолина и отрицательно -- с активностью холинэстеразы в мозге, тем не менее выработка одних навыков сопровождается активацией, а других -- снижением активности этого фермента. В большинстве случаев, однако, ацетилхолин способствует выработке условных реакций. Показано, что снижение содержания ацетилхолина в мозге ингибиторами холинацетилазы нарушает обучение, а его повышение ускоряет выработку оборонительных навыков. В ряде исследований показано, что вещества, нарушающие обмен ацетилхолина, вызывают амнезию, а фармакологическая активация ацетилхолиновых рецепторов облегчает и ускоряет обучение и стимулирует извлечение следа из памяти.

Важная роль в регуляции процессов памяти принадлежит системе биогенных аминов мозга. В детальных исследованиях Е.А.Громовой было показано, что при выработке условных реакций с отрицательным подкреплением происходит активация норадренергической системы, а при обучении с положительным подкреплением содержание норадреналина в мозге и скорость его метаболизма снижаются. Умеренная активация норадренергических процессов стимулирует выработку реакций с болевым подкреплением, но чрезмерное увеличение содержания этого медиатора в мозге приводит к нарушению выработки всех условных реакций.

Серотонин, напротив, облегчает выработку и хранение навыков, основанных на положительном подкреплении, и отрицательно влияет на формирование оборонительных реакций. По существующим представлениям норадренергическая и серотонинергическая системы являются в значительной степени антагонистами в отношении процессов памяти, и способность к выработке тех или иных навыков зависит не столько от абсолютного уровня содержания или метаболизма того или иного медиатора, сколько от соотношения активностей этих систем. Так, нарушения, вызванные увеличением содержания серотонина, могут быть компенсированы параллельной активацией норадренергической системы и наоборот. -

По мнению Е.А. Громовой, существует реципрокность серо-тонина и норадреналина в регуляции консолидации следов памяти.

Механизм их действия заключается в свойствах этих медиаторов пролонгировать многократную циркуляцию возбуждения в нейронных системах, связанных соответственно с положительным и отрицательным восприятием информации, что является необходимым для перехода нейродинамической фазы фиксации следа в фазу структурно-химических изменений.

Сведения, касающиеся участия дофамина в регуляции процессов памяти, неоднозначны. По некоторым данным, он, как и норадреналин, может стимулировать выработку условных реакций с отрицательным подкреплением. В работах Г. Маттиеса было показано, что дофамин и его агонисты при инъекции в гиппокамп ускоряют выработку условной реакции в лабиринте с болевым подкреплением. Им же было показано, что этот медиатор стимулирует включение лейцина и фукозы в белки гиппокампальных нейронов, а также снижает фосфорилирование белка В-50 и усиливает фосфорилирование фосфоинозитолди-фосфата в клетках гиппокампа. Учитывая сказанное, есть основания считать, что дофамин участвует в регуляции синаптических процессов, связанных с фиксацией следов памяти.

Роль других медиаторов в регуляции процессов памяти изучена в меньшей степени. Из числа достаточно надежно установленных фактов можно указать на роль глутаминовой кислоты, о которой было сказано в связи с гипотезой Линча и Бодри, и на многочисленные данные, свидетельствующие о выраженном угнетающем влиянии на запоминание и обучение со стороны ГАМК.

4. Нейропептиды - регуляторы памяти

С середины 60-х годов стало известно, что некоторые олигопептиды, представляющие собой молекулы из небольшого числа аминокислотных остатков, способны модифицировать процесс обучения и влиять на степень выработки, хранения и угасания приобретенных поведенческих реакций. Среди этих пептидов оказались ранее известные гормоны, их фрагменты, а также ряд других соединений, выполняющих в организме специфические регуляторные функции. Из пептидов, относящихся к числу гормонов, наиболее выраженным действием на процессы обучения и памяти обладают гормоны гипофиза -- адренокор-тикотропный и вазопрессин.

При изучении влияния АКТГ на процессы памяти было показано, что главная роль в его действии принадлежит фрагменту АКТТ₄_₁₀, который оказывает на эти процессы практически такой же эффекту как и целый гормон. Положительным влиянием на обучение обладает также и еще более короткий отрезок АХТГ₄_₇, хотя его действие выражено слабее, чем у АКТГ₄_ _J0. Более короткие фрагменты не оказывают существенного влияния на процессы обучения и памяти.

Как было выяснено, стимулирующее влияние фрагментов АКТГ на обучение не связано с собственно гормональной функцией пептида, так как фрагменты-активаторы памяти лишены такой функции. Кроме того, установлено, что эти пептиды действуют непосредственно на процессы фиксации, хранения и воспроизведения памятного следа, а не на функции, связанные с активностью и вниманием во время обучения, ибо фрагменты АКТГ оказываются эффективными при введении их либо сразу после сеанса обучения, либо перед воспроизведением приобретенного навыка.

Гормон задней доли гипофиза -- вазопрессин также обладает ярко выраженным положительным влиянием на выработку условных реакций у животных и функции, связанные с памятью у людей. Будучи введенным в чрезвычайно малых дозах, он ускоряет выработку и замедляет угашение приобретенных навыков, устраняет ретроградную амнезию, улучшает воспроизведение хранящейся в памяти информации. Стимуляция вазопрессином процессов памяти также не связана с его гормональным действием, так как такое же стимулирующее действие оказывают некоторые его аналоги и фрагменты, не вызывающие свойственных вазопрессину гормональных реакций.

Есть все основания считать, что АКТГ и вазопрессин либо их фрагменты, образующиеся в организме в результате расщепления гормонов, не только стимулируют запоминание при введении их извне, но постоянно функционируют в мозге в качестве регуляторов процессов памяти. В пользу этого утверждения свидетельствует целый ряд фактов. Во-первых, введение животным иммунной антисыворотки, специфически связывающей вазопрессин либо АКТГ_4-10, приводит к значительному ухудшению их обучаемости. Во-вторых, крысы, у которых в результате мутации нарушен синтез вазопрессина, способны к обучению в значительно меньшей степени, чем животные с нормальным уровнем этого нейропептида. В-третьих, доказано, что в мозге существует обширная сеть вазопрессинергических нейронов, синаптические окончания которых особенно многочисленны в тех отделах, которые принимают активное участие в процессах, связанных с памятью и обучением.

Можно, таким образом, утверждать, что вазопрессин и АКТГ и их фрагменты являются специфическими регуляторами функций центральной нервной системы, имеющих прямое отношение к процессам фиксации, хранения и воспроизведения следов памяти. Помимо этих двух соединений существует еще несколько нейропептидов, которые можно считать относительно специфичными стимуляторами запоминания и воспроизведения энграмм.

Таблица 112. Некоторые стимуляторы запоминания и воспроизведения энграммы

Непептидные специфические стимуляторы памяти практически неизвестны. Единственным таким соединением, широко использующимся в клинике, эффект которого молило считать несомненным, является пирацетам. Интересно, что молекула пирацетама, химически родственная ГАМК, в то же время близка по конформации к некоторым пептидам, которые также существенно стимулируют запоминание и, в свою очередь, сходна по структуре с активными фрагментами вазоирессина.

Что касается других непептидных соединений, обладающих стимулирующим действием на процессы памяти, то их действие, скорее всего, является неспецифическим, осуществляемым благодаря общей активации деятельности ЦНС Достаточно активным стимулятором памяти является оротовая кислота, действие которой направлено на синтез уридиимоно-фосфата и, следовательно, на образование РНК.

Известно, что нейропептиды могут служить как самостоятельными медиаторами в синаптических окончаниях нейронов, так и кофакторами классических медиаторов, вместе с которыми они могут находиться либо в одной везикуле, либо в различных везикулах в пределах одной терминала.

Есть основания полагать, что такое сочетание группы активных веществ в пределах одной терминали является в большинстве случаев, если не во всех, необходимым для нормального функционирования синапса. Возможно, оно обеспечивает способность пресинаптического аппарата регулировать уровень освобождения медиатора и чувствительность к приходящим стимулам.

Известно, что нейропептиды-спутники способны значительно повышать сродство рецептора к основному медиатору. Например, вазоактивный интестинальный пептид увеличивает сродство ацетилхолиновых рецепторов к ацетилхолину более чем в десять тысяч раз. Это свойство пептидов может иметь большое значение, так как они, как правило, гораздо стабильнее, чем непептидные медиаторы. Если период полураспада у последних колеблется от нескольких долей секунды до минуты, то для многих пептидов он может составлять несколько минут и более. В результате создаются условия для того, чтобы проводимость синапса увеличивалась на время, значительно превышающее продолжительность КП_М.

Выделяющиеся в синаптических окончаниях пептиды способны влиять на описанные выше нейрохимические реакции в нейронах, которые могут быть связаны с консолидацией следов памяти. Установлено, что АКТГ, взаимодействуя с постсинаптическими рецепторами, увеличивает образование внутриклеточной цАМФ. Результатом этого может быть подавление фосфорилирования упоминавшегося синаптосомального белка В-50. Следующим звеном в цепи возникающих реакций будет являться снижение уровня фосфорилирования фосфоинозитидов, уменьшение отрицательного заряда мембраны и изменение состояния ионных каналов. Известно, что вазопрессин также оказывает влияние на уровень фосфорилирования белка В-50. Следовательно, кроме кратковременных эффектов нейропептидов-спутников, связанных с их действием на сродство рецепторов к основному медиатору, можно представить себе их более длительное действие на поляризацию других, более отдаленно расположенных мембран и на синаптическую проводимость.

Действие нейропептидов на постсинаптические рецепторы не обязательно должно быть обусловлено их локализацией в одном синаптическом окончании с непептидными медиаторами. Возможен и такой вариант, когда в районе одного постси-наптического рецептора расположены в непосредственной близости синаптические окончания двух нейронов, один из которых выделяет классический, а другой -- пептидный медиатор. Оба медиатора реагируют с соседними участками постсинаптической мембраны таким образом, что пептид изменяет ее реакцию на выделение основного медиатора. В этом случае реакция постсинаптической клетки на этот медиатор в большой мере будет зависеть от того, пришел ли одновременно импульс или серия импульсов от пептидергического нейрона,

Изложенные предположения о роли нейропептидов в процессах нейронной пластичности и памяти не обязательно должны относиться исключительно к вазопрессину и АКТГ, т.е. тем пептидам, которые несомненно способны стимулировать память при их введении в организм. Вероятно, не все введенные пептиды могут, не разрушаясь, достигать тех клеток мозга, где они способны оказать свое действие. Кроме того, в том случае, когда пептид вводят системно, т.е. внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, его действие распространяется сразу на весь организм и специфическое влияние на процессы обучения и памяти может маскироваться другими эффектами. Вот почему количество известных нейропептидов-стимуляторов памяти, скорее всего, будет постепенно увеличиваться.

Уже сейчас выявлены соединения, обладающие неизвестной ранее для них способностью стимулировать процессы запоминания и воспроизведения энграмм. Кроме того, установлено, что некоторые фрагменты и искусственно синтезированные аналоги природных пептидов часто обладают более выраженным действием, чем сами соединения, обнаруживаемые в организме. Так, выяснилось, что аналог АКТТ₄_₇ -- MEHFKF обладает активностью, в тысячу раз превышающей активность самого АКТГ. Получен также аналог АКТГ₄_₇, образующийся присоединением к нему трех природных аминокислот, -- MEHFPGP, который по активности не уступает исходному пептиду, но обладает значительно более продолжительным действием. Такое увеличение активности или пролонгирование эффекта объясняется тем, что присоединение дополнительных аминокислотных остатков к молекуле пептида или замена их внутри этой молекулы делает ее более устойчивой к метаболической деградации, в результате чего нейропептид достигает клеток-мишеней в больших концентрациях, чем это имеет место при введении природного соединения.

Уже упоминались случаи, когда фрагмент нейропептида оказывается активнее, чем исходное вещество. Так, было показано, что при внутримозговом введении фрагмента вазопрессина NCPGa его дозы, требуемые для стимуляции обучения, оказываются на несколько порядков ниже, чем для целого вазопрессина. Авторы этих исследований считают, что в регуляции процессов памяти участвует не вся молекула вазопрессина, а лишь фрагмент, отщепляющийся от молекулы благодаря специфике метаболизма вазопрессина в ЦНС.

5. Проблема переноса памяти

Предположение, что следы памяти или выработанные навыки могут быть закодированы в структуре каких-то химических соединений и переноситься с этими соединениями от одного индивида к другому, возникло на рубеже 50-60-х годов после исследований МакКоннела, проведенных на червях планариях. Безусловной реакцией планарии является сокращение тела в ответ на электроболевой раздражитель. После многократного сочетания такого воздействия со вспышкой света у червей вырабатывалась условная реакция на свет. Вслед за этим планарию разрезали на две половины и выжидали месяц, пока каждая половина не регенерирует до целой особи. После этого у всех регенерировавших таким образом планарий вновь вырабатывали ту же условную реакцию. При этом выяснилось, что для выработки реакции требуется время, в три раза меньшее, чем при первоначальном обучении, независимо от того, из какого конца -- головного или хвостового -- происходила регенерация. Результаты заставляли предполагать, что приобретенная условная реакция кодируется какими-то химическими веществами, которые могут храниться как в головной, так и в хвостовой части червя.

В дальнейших экспериментах была сделана попытка определить, какие именно химические соединения обусловливают перенос навыка. Оказалось, что если регенерация производится в растворе рибонуклеазы, ускорение выработки реакции происходит только у тех планарий, которые регенерируют из головного конца. Результаты этих экспериментов породили предположение, что переносчиком памяти является РНК. Однако дальнейшие исследования, выполненные на позвоночных животных, этого предположения не подтвердили.

Аналогичные эксперименты, проводимые главным образом на крысах, также показали, что передача некоторых форм приобретенных навыков с помощью химических агентов, скорее всего, возможна. Многие исследователи склоняются, однако, к представлению, что переносится не сам навык, а способность к его выработке. Большая группа экспериментов, проведенных почти одновременно в середине 60-х годов в разных лабораториях и на разных моделях, показала возможность ускорения обучения определенным навыкам у крыс-реципиентов, получавших гомогенат и экстракты мозга от обученных крыс-доноров. К переносимым относились такие реакции, как нахождение правильного пути в лабиринте, инструментальные рефлексы и привыкание к сильному звуковому раздражителю. Во всех этих экспериментах у реципиентов по сравнению с контрольными животными значительно быстрее вырабатывалась именно та реакция, которую приобрели доноры.

Дальнейшие исследования были посвящены попытке выяснить химическую природу одного из таких переносчиков памяти. Еще в 1965 г. Г. Унгар предположил, что фактором переноса является не РНК, как считалось до того времени, а белок. В дальнейшем это предположение находило все большее экспериментальное подтверждение.

Тот же Г. Унгар в последующих работах использовал методику так называемого пассивного избегания, состоящую в том, что крысу помещают в камеру, состоящую из двух отсеков -- темного и светлого. В соответствии со своими биологическими склонностями животное заходит в темный отсек, где получает удар током. Если это болевое подкрепление запоминается, то при последующих помещениях в камеру животное избегает заходить в темный отсек. В опытах Г. Унгара после устойчивой выработки условной реакции пассивного избегания у крыс выделяли мозг и различные его фракции вводили реципиентам-мышам, которых впоследствии тестировали по той же методике. В результате было показано, что мыши, получавшие экстракты мозга обученных крыс, с самого начала избегали заходить в темный отсек.

Исследователями было получено большое количество одинаково обученных животных, достаточное для того, чтобы выделить вещество, ответственное, как считалось, за перенос специфического навыка. Им оказался пептид, состоящий из 15 а.о. Он был назван скотофобином.

Впоследствии были выделены и другие пептиды, переносящие, как думали, определенные типы выработанных навыков. Однако детальные исследования показали, что получить чистые препараты, способные переносить закрепленные навыки, довольно затруднительно. Чем тщательнее производилась очистка выделяемой фракции, тем в меньшей степени осуществлялся перенос. Синтетический скотофобин, хотя в какой-то степени и вызывал у доноров боязнь темноты, но обладал значительно меньшей эффективностью, чем препараты, выделенные из мозга.

Методика экспериментов Г. Унгара была подвергнута многосторонней критике. Утверждалось, например, что животные во время опыта находятся в состоянии выраженного стресса и поэтому выделяемый фактор является агентом переноса не памяти, а стрессового состояния. Кроме того, результаты экспериментов, проведенных в разных лабораториях, в большой мере варьировали в зависимости от сравнительно небольших различий в особенностях применяемых методик. После многолетних исследований удалось установить, что факторы переноса навыков Г.Унгара, по всей вероятности, если и существуют, то не переносят непосредственно уже сформировавшийся навык, а лишь усиливают способность к его выработке при обучении реципиентов. На этом и основано мнение многих исследователей, что все факторы переноса на самом деле являются просто стимуляторами памяти, подобными уже упоминавшимся АКТГ и вазопрессину.

Таким образом, пока нет вполне строгих доказательств переноса энграммы с помощью специфических химических соединений, вырабатывающихся в мозге донора. Трудности экспериментального подтверждения переноса памяти связаны, в частности, с тем, что при выработке сложных поведенческих реакций может выделяться одновременно несколько факторов, каждый из которых обусловливает определенный компонент целостной реакции. Факторы эти могут взаимодействовать между собой достаточно сложным образом, усиливая или подавляя друг друга. В результате малейшие отклонения в экспериментальной процедуре могут приводить к неоднозначным результатам.

Говоря о механизмах химического переноса памяти, можно представить себе два варианта. Либо информация закодирована в структуре молекул переносимого вещества, либо эти вещества запускают в мозге реципиента функциональные системы, аналогичные тем, которые были активированы у донора. Имеющиеся факты не дают каких-либо свидетельств в пользу первого предположения. Судя по существующим данным, веществами-переносчиками, по всей вероятности, являются малые и средние по размерам пептиды. Однако трудно себе представить способность таких пептидов к переносу больших порций информации, усваиваемой при выработке того или иного навыка. К тому же до сих пор не установлена с достаточной определенностью структура таких пептидов.

Второй вариант, предусматривающий генетически обусловленное существование в мозге многочисленных схем обучения и их активацию определенными химическими агентами, представляется более вероятным. Одним из возможных механизмов такого переноса могут быть упоминавшиеся иммунологические процессы, обеспечивающие закрепление памяти. В свете гипотезы об иммунохимических механизмах памяти фактором переноса может быть либо соединение, вырабатывающееся в синапсе в результате приходящей к нему интенсивной импульсации и служащее антигеном, либо антителоподобные соединения, вырабатывающиеся в ответ на этот антиген. По химической природе эти факторы могут быть пептидами относительно малого размера.

Известно, что в целом ряде обычных иммунологических процессов антигенная детерминанта, т.е. участок молекулы антигена, ответственный за его специфичность, может представлять собой пептид с относительно небольшим количеством аминокислотных остатков. Тем более, что возможность существования антител в виде молекул, значительно меньших обычных иммуноглобулинов, допустима в изолированной иммунной системе мозга. Здесь не требуется крупных белковых молекул, в которые, помимо узнающего участка, входит большой фрагмент для обеспечения изоляции и уничтожения чужого антигена. Для реализации процессов, связанных с памятью, может оказаться достаточным пептид, близкий по размеру к узнающему участку.

В результате таких иммунохимических процессов в мозге могут образовываться антигены или антителоподобные соединения. При попадании в мозг реципиента такие вещества способны найти синапсы или клетки глии, аналогичные тем, на которых они были синтезированы и, модифицируя их деятельность, обеспечить запуск соответствующей функциональной системы.

Таковы существующие представления о возможности переноса, или транспорта, запечатленной в мозге информации с помощью химических агентов. Окончательное же решение этого вопроса будет зависеть от дальнейших исследований, связанных с выделением, анализом структуры, синтезом и лабораторными испытаниями этих веществ.

Суммируя изложенные представления о молекулярных механизмах памяти, можно сделать заключение, что основой нейрологической памяти является изменение проводимости в сети синапсов после многократного повторения подходящих к синоптическим терминалям импульсов. Поэтому события на молекулярном уровне, непосредственно связанные с запоминанием, разыгрываются в значительной мере в синапсе, но с обязательным привлечением других биохимических систем нейрона и, по всей вероятности, клеток глии.

Следует, однако, иметь в виду, что такие представления находятся, по мнению ряда исследователей, в противоречии сданными о возможности "научения" отдельного нейрона. В опытах с хорошо наблюдаемыми и всесторонне охарактеризованными нейронами моллюсков установлена возможность возникновения реакции нейрона на условный раздражитель. Раздражителем может служить, в частности, какое-либо вещество, подводимое к нейрону. После ряда одновременных воздействий этого вещества и фактора, который при всех условиях вызывает реакцию нейрона, оказывается возможным выработать реакцию клетки только на избранное вещество.

Пока еще трудно судить о биохимических механизмах этого явления. Однако попытаемся ответить на вопрос, каково его возможное значение в механизмах запоминания целого мозга.

Рассмотрим сначала это явление с позиций филогенеза. Развитие у одноклеточных организмов каких-то форм привыкания, сенситизации и запоминания, кроме генетической памяти, охарактеризованной выше, не встречает каких-либо принципиальных возражений. Нет и априорных возражений против того, что при объединении единичных клеток по ходу эволюции в многоклеточные организмы индивидуальные механизмы клеточной памяти не утрачивались, а вступали в какие-то отношения с другими системами. Однако можно ли, опираясь на достигнутый уровень знаний, сравнивать относительную значимость для многоклеточных, особенно высших, животных памяти огромных нейрональных ансамблей, с одной стороны, и простую сумму памяти индивидуальных нейронов, с другой?

Выше уже отмечалось соответствие реально достижимой информационной емкости нейрологической памяти с характеристиками численности и взаимосвязанности нейронов мозга. Определена и важнейшая роль состояния мозга для формирования не только кратковременной, но и долговременной памяти. В мозге высших животных и человека отмечено наличие отделов, зон и т.д., которые в разное время и по-разному участвуют в процессе консолидации памяти. Хотя память следует рассматривать как функцию всего мозга, это не значит, что не существует сложной системы "разделения труда" между отдельными нейронами и их группами. Все это является свидетельством качественно нового уровня, достигнутого в филогенезе после перехода к многоклеточным организмам. Поэтому можно полагать, что способность отдельного нейрона к простейшим формам обучения и запоминания каким-то образом интегрирована в высших полинейрональных синаптических механизмах. Изучение механизмов этой интеграции сейчас только начинается. Однако уже ясно, что нет оснований для противопоставления синаптических и "мононейрональных" гипотез о природе нейрологической памяти.

Различные по продолжительности и по ряду других признаков формы памяти обеспечиваются качественно различными механизмами, которые, однако, тесно связаны друг с другом. На первом этапе основными факторами являются локальные и кратковременные изменения концентраций калия и кальция в непосредственной близости от синаптических мембран. При более продолжительной форме памяти в процесс могут быть вовлечены другие механизмы, которые первоначально запускаются, с одной стороны, изменениями потоков и концентраций указанных ионов, а с другой -- прямым действием медиаторов, а также нейропептидов-спутников. К таким процессам, в первую очередь,* относится изменение степени фосфорилирования белков мембран, происходящее за счет кальций- или циклонуклеотид-зависимых реакций. При этом происходит протеолиз и модификация синтеза некоторых мембранных белков. Совокупность всех этих процессов может определять ООП в различных ее формах, имеющих разную продолжительность -- от нескольких секунд до нескольких суток. При этом надо иметь в виду, что нейрохимические перестройки могут затрагивать не только синаптический аппарат, но и изменять деятельность самого нейрона. Предполагается, что помимо соединений, изменяющих функционирование синапса в мозге, существуют специальные информационные вещества, действующие в составе так называемой парасинаптической системы, т.е. минуя синапс.

В этот же период происходят процессы консолидации, формирующие наиболее продолжительную, пожизненную форму памяти -- ДП_П. При этом включается или усиливается синтез некоторых белков, возможно тех же, которые определяют длительную форму ООП. Эти белки могут либо индуцировать перестройку регуляторной системы в геноме нейрона, так что обеспечивается поддержание измененного состава синаптических мембран в течение всей жизни, либо включать иммунохимические механизмы в глиальных клетках, обусловливающие постоянное воздействие на состояние синапса путем выработки антителоподобных соединений, специфически связывающих белки синаптической мембраны данного нейрона или группы нейронов.

В целом, развитие представлений о молекулярных механизмах памяти идет от попыток создания универсальных гипотез, стремящихся объяснить все процессы, связанные с запоминанием в целом, к разработке все более усложняющихся представлений о большой и разветвленной цепи реакций, определяющих различные формы нейрологической памяти. В связи с этим следует обратить внимание на одно важное обстоятельство. Имеющиеся в настоящее время данные заставляют предполагать, что формы нейрологической памяти и обусловливающие их нейрохимические механизмы могут определяться не только временными характеристиками, но и тем, какая именно информация запоминается или какой тип условной реакции вырабатывается. Например, ингибиторы кальций-зависимых протеиназ, о роли которых в формировании нейронной пластичности и ООП уже говорилось, могут нарушать выработку только отдельных видов условных реакций, оставляя интактными другие. Аналогичные факты известны относительно некоторых пептидных регуляторов памяти и веществ, влияющих на классические медиаторы. Существуют типы поведенческих реакций, формирование которых стимулируется вазопрессином и не затрагивается АКТГ, и наоборот. В некоторых случаях норадре-налин стимулирует формирование одних форм поведения и ухудшает приобретение других, а серотонин действует противоположным образом. Имеются и другие примеры, указывающие на то, что нейрохимические механизмы, ответственные за формирование памяти, могут быть различными в зависимости от содержания запоминаемой информации.

Таким образом, к настоящему времени не существует единой непротиворечивой теории, способной объяснять всю совокупность фактов, связанных с природой памяти. Проблема эта является чрезвычайно сложной и потребует еще своего переосмысления с позиций различных подходов. Однако несомненный прогресс, наметившийся в последние годы в этой области, и широкий фронт проводящихся исследований позволяет ожидать в ближайшие годы существенных качественных сдвигов в расшифровке этих механизмов.

Выводы

1. Нейрологическая память обладает сложной системной организацией и не имеет строгой локализации в определенных участках мозга. По современным представлениям, следы памяти фиксируются в мозге в виде изменений состояния синаптического аппарата, в результате которых возникает предпочтительное проведение возбуждения по определенным нервным путям.

2. После восприятия информации, в процессе ее запечатления и фиксации, в мозге протекает ряд последовательно сменяющихся нейрохимических процессов. На первых этапах, в стадии минимальной кратковременной памяти продолжительностью не более секунды, происходят изменения "быстрых" функций синапса, связанные с выбросом и сдвигом концентрации "классических" и пептидных медиаторов. В дальнейшем, в фазе относительно ограниченной во времени памяти, длящейся от нескольких секунд до нескольких суток, первоначальные синаптические процессы, связанные с изменениями концентрации ионов кальция или циклазными системами, могут вовлекать широкий спектр нейрохимических процессов, включающих изменения в составе и структуре нейроспецифических белков, в частности изменения степени их фосфорилирования, а также модификацию синтеза РНК.

3. Для формирования пожизненной долговременной памяти необходим постоянный синтез новых биополимеров, который может быть осуществлен в случае устойчивых перестроек в функционировании участков генома. Последние могут происходить в результате либо структурных изменений ДНК, либо образования устойчивых циклов для постоянного синтеза репрессоров или дерепрессоров транскриггтонов. Возможно также, что в формировании долговременной памяти принимают участие иммунологические механизмы, благодаря которым в мозге синтезируются антителоподобные соединения, способные в течение длительного времени модифицировать деятельность синапсов в определенных нервных путях.

4. В механизмах формирования памяти принимают участие как "классические" медиаторы, так и большое число нейропептидов, выполняющих функции медиаторов и нейромодуляторов. Среди таких нейропептидов наиболее изучены вазопрессин и фрагменты АКТГ, введение которых в организм в небольших дозах значительно стимулирует процессы, связанные с запоминанием и извлечением информации из памяти. Существенно при этом, что влияние пептидных гормонов на память не связано с их собственно гормональными функциями.

5. Имеются сведения о том, что при обучении в мозге животных вырабатываются определенные олигопептиды, которые способны при введении необученным животным стимулировать у них выработку аналогичного навыка. Однако конкретные механизмы такого "транспорта памяти" пока не известны.