Основы биологии

Одни и те же болезни встречаются у животных и у человека. Так, например, альбинизм наблюдается во всех классах позвоночных животных и человека. Брахидактилия (короткопалость) отмечена у крыс, овец, собак, человека. Мышечная дистрофия - у мышей, крыс, лошадей, человека.

Закон гомологических рядов позволяет предвидеть возможность появления мутаций, которые могут быть использованы в селекции для создания новых ценных для хозяйства форм.



Лекция 13. Методы изучения генетики человека

План

1. Генеалогический метод

2. Близнецовый метод

3. Метод дерматоглифики

4. Цитогенетический метод

5. Метод гибридизации соматических клеток

6. Онтогенетический метод

7. Популяционно-статистический метод

8. Метод моделирования

9. Иммунологический метод

10. Биохимический метод

Генеалогический метод

Типы наследования и формы проявления генетических задатков у человека весьма многообразны и для дифференциации между ними требуются специальные методы анализа, в первую очередь - генеалогический, предложенный Ф.Гальтоном.

Генеалогический метод или изучение родословных предусматривает прослеживание признака в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. В медицинской генетике этот метод обычно называют клинико-генеалогическим, поскольку речь идет о наблюдении патологических признаков с помощью приёмов клинического обследования. Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в генетике человека. Он широко применяется при решении теоретических и практических проблем:

1) для установления наследственного характера признака,

2) при определении типа наследования и пенетрантности генотипа,

3) выявление сцепления генов и картирование хромосом,

4) при изучении интенсивности мутационного процесса,

5) при расшифровке механизмов взаимодействия генов,

6) при медико-генетическом консультировании.

Суть генеалогического метода сводится к выяснению родственных связей и прослеживанию признака среди близких и дальних прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов: составления родословных и генеалогического анализа.

Составление родословной

Сбор сведений о семье начинается с пробанда, которым называется лицо, первым попавшее в поле зрения исследователя.

Дети одной родительской пары (родные братья и сестры) называются сибсами. Семьей в узком смысле, или ядерной семьей, называют родительскую пару и их детей. Более широкий круг кровных родственников лучше обозначать термином «род». Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем она обширнее. Это влечёт за собой неточность полученных сведений и, следовательно, неточность родословной в целом. Часто люди не знают даже числа своих двоюродных братьев и сестер, не говоря уже о каких-то признаках у них и их детей.

Для наглядности готовят графическое изображение родословной. Для этого обычно пользуются стандартными символами. Если рассматриваемых признаков в родословной много, то можно прибегать к буквенным или штриховым различиям внутри символов. Схема родословной обязательно сопровождается описанием обозначений под рисунком - легендой, что исключает возможность неправильных истолкований.

Генеалогический анализ

Целью генеалогического анализа является установление генетических закономерностей.

1 этап - установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак несколько раз, то можно думать о наследственной его природе. Однако надо прежде всего исключить возможность экзогенного накопления случаев в семье или роду. Например, если один и тот же патогенный фактор действовал на женщину во время всех беременностей, то у нее могут родиться несколько детей с одинаковыми аномалиями. Или же какой-то фактор действовал на многих членов семьи, необходимо сличить действие сходных внешних факторов. С помощью генеалогического метода были описаны все наследственные болезни.

2 этап - установление типа наследования и пенетрантности гена. Для этого используют принципы как генетического анализа, так и статистические методы обработки данных из родословной.

3 этап - определение групп сцепления и картирования хромосом, до недавнего времени основывающегося только на генеалогическом методе. Выясняют сцепленные признаки и процесс кроссинговера. Этому способствуют разработанные математические методы.

4 этап - изучение мутационного процесса. Он применяется в трех направлениях: при изучении механизмов возникновения мутаций, интенсивности мутационного процесса и факторов, вызывающих мутации. Особенно широко генеалогический метод применяется при изучении спонтанных мутаций, когда надо различать «спорадически» возникшие случаи от «семейных».

5 этап - анализ взаимодействия генов в клинической генетике был сделан С.Н. Давиденковым (1934, 1947) по анализу полиморфизма заболеваний нервной системы.

6 этап - в медико-генетическом консультировании для составления прогноза без генеалогического метода обойтись нельзя. Выясняют гомо- или гетерозиготность родителей и рассматривают вероятность рождения детей с теми или иными признаками.

Близнецовый метод исследования

Исследование близнецов - один из основных методов генетики человека. Существуют однояйцевые близнецы, возникающие из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом. Возникают они из-за разделения зиготы на два генетически идентичных друг другу и всегда однополых зародыша.

Разнояйцовые близнецы развиваются из разных яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами. Генетически они различаются как братья и сестры одних родителей.

При помощи близнецового метода можно изучить:

1) Роль наследственности и среды в формировании физиологических и патологических особенностей организма. В частности, изучение наследственной передачи людьми некоторых болезней. Изучение экспрессивности и пенетрантности генов, вызывающих наследственные заболевания.

2) Конкретные факторы, усиливающие или ослабляющие влияние внешней среды.

3) Корреляцию признаков и функций.

Особенно важна роль близнецового метода в изучении проблемы «генотип и среда».

Сравнивают обычно три группы близнецов: ДБ в одинаковых условиях, ОБ в одинаковых условиях, ОБ в разных условиях.

При изучении близнецов определяют частоту, степень совпадения (конкордантности) тех или иных признаков.

При изучении роли наследственности в происхождении того или иного признака производят расчет по формуле К. Хольцингера.

Коэффициент наследуемости - Н

Н= % сходства ОБ - % сходства РБ

100 - % сходства РБ

При Н=1 вся изменчивость в популяции обусловлена наследственностью.

При Н=0 вся изменчивость вызвана средовыми факторами. Влияние среды С выражается формулой:

С=100% - Н,

где Н - коэффициент наследуемости. Например, конкордантность монозиготных (однояйцевых) близнецов 3%.

Тогда Н = 67 - 3 = 64 = 0,7 или 70 %. С = 100 - 70 = 30%

100 - 3 97

Итак, данный признак на 70% обусловлен наследственностью, а на 30% - влиянием факторов внешней среды.

Другой пример. Группы крови по системе АВО у ОБ =100%, т.е. полностью зависит от наследственности.

Частота совпадения групп крови и некоторых заболеваний у близнецов (в %)

№ п/п	Признаки или болезни	ОБ	РБ
1	группы крови АВО	100	64
2	корь	98	94
3	коклюш	97	93
4	шизофрения	86	14
5	свинка	82	74
6	эпилепсия	67	3
7	Врожденный стеноз привратника	67	3

Метод дерматоглифики

Это наука, изучающая наследственную обусловленность рисунков, которые образуют линии кожи на кончиках пальцев, ладонях и подошвах человека.

Оказалось, что у каждого народа, у каждой расы, у каждого человека рисунки имеют свои особенности, и на ладонях они строго индивидуальны. На это впервые обратил внимание Ф. Гальтон, который предложил английской уголовной полиции по отпечаткам пальцев идентифицировать преступников.

Дерматоглифические исследования имеют важное значение в криминалистике, в определении зиготности близнецов, в диагностике ряда наследственных заболеваний, а так же в отдельных случаях спорного отцовства.

Ладонный рельеф очень сложен. В нем выделяют ряд полей, подушечек и ладонных линий. Подушечек на ладони 11, их делят на 3 группы:

1) пять концевых (эпликальных) подушечек на концевых фалангах пальцев.

2) четыре межпальцевые подушечки, располагаются против межпальцевых промежутков.

3) две ладонные проксимальные подушечки тенар и гипотенар. У основания большого пальца - тенар, у противоположного края ладони - гипотенар.

На наиболее возвышенных частях подушечек заметны кожные гребешки. Это линейные утолщения эпидермиса, которые представляют собой модифицированные чешуйки кожи. Кожные гребешки идут потоками, как на ладонях, так и на пальцевых подушечках. Точки встречи этих потоков образуют трирадиусы или дельты.

Гребешковые узоры обычно изучают под лупой. Отпечатки узоров, при помощи типографской краски, делают на чистой белой, лучше мелованной, бумаге или целлофане. Как на кончиках пальцев, так и на ладонных возвышениях могут наблюдаться различные папиллярные узоры в виде завитков, петель и дуг, открытых в ульпарную или радиальную стороны. На тенаре и гипотенаре чаще бывают дуги. На средней и основной фалангах пальцев гребешковые линии идут поперек пальцев, образуя различные узоры - прямые, серповидные, волнообразные, дугообразные и их сочетания. В среднем на одном пальце бывают 15-20 гребешков.

Рисунок ладони:

1 - поперечная проксимальная борозда, линия прижатия 4 пальцев

2 - поперечная средняя борозда, линия прижатия 3 пальцев

3 - поперечная дистальная борозда, линия прижатия 2 пальцев

4 - борозда большого пальца

5 - продольная срединная борозда от запястья к основанию 3го пальца

6 - продольная промежуточная борозда от запястья к основанию 4го пальца

7 - продольная ульнарная борозда, от запястья к основанию 5го пальца

1 - синдром Патау

2 - синдром Дауна

3 - синдром Шерешевского-Тернера

4 - норма

5 - синдром Клайнфельтера

При изучении кожного рельефа ладони исследуют:

1) Ход главных ладонных линий А, В, С, Д 1,2,3,4,5,6,7.

2) Ладонные узоры на тенаре и гипотенар.

3) Пальцевые узоры (форму узоров, гребневый счет)

4) Осевые трирадиусы.

Аналогичные исследования проводят и на подошвах ног. Направление главной ладонной линии Д у родителей и их детей одинаковое.

Изучение больных с хромосомными болезнями (болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера) показало, что у них меняется не только рисунок пальцевых и ладонных узоров, но и характер основных сгибательных борозд на коже ладоней.

Несколько меньшую выраженность имеют дерматоглифические отклонения у больных с такими дефектами развития, как врожденные пороки сердца и магистральных сосудов, незаращения мягкого и твердого неба, верхней губы и т.д.

Установлены изменения в характере пальцевых и ладонных узоров при проказе, шизофрении, сахарном диабете, раке, ревматизме, полиомиелите и других заболеваниях.

Цитогенетический метод

Этот метод позволяет с помощью микроскопа исследовать структуры клетки - хромосомы. С помощью метода микроскопии изучен кариотип организма человека (хромосомный набор клеток организма). Установлено, что многие заболевания и дефекты развития связаны с нарушением числа хромосом и их строения. Этот метод позволяет изучить также действие мутагенов на состав и строение хромосом. Цитогенетический метод связан с временными культурами тканей (обычно лейкоцитов) и получением метафазных ядер с укороченными, утолщенными хромосомами, деление которых останавливают на стадии метафазной пластинки колхицином. Если в кариотипе изучаются половые хромосомы, то этот метод позволяет исследовать половой хроматин в соматических клетках.

Гибридизация соматических клеток

Гибридные клетки обладают определенными свойствами, позволяющими определять локализацию гена или сцепление гена. Потеря хромосом человека из некоторых типов гибридных клеток позволяет получать клоны с отсутствием определенной хромосомы. Наиболее употребительны гибриды соматических клеток человек - мышь.

Прослеживание за наличием биохимического генетического маркера в гибридных клонах по мере элиминации хромосом человека может привести к обнаружению локализации гена, если признак исчезает из клеток, как только они меняются определенными хромосомами. Цитогенетический анализ большого числа клонов и сопоставления результатов с присутствием большого числа генетических маркеров позволяет подметить сцепленные гены и их локализацию. Дополнительно используют информацию, при использовании клонов от инвалидов с транслокациями и другими хромосомными аномалиями.

Этим методом была установлена локализация гена фосфоглицераткиназы в длинном плече Х-хромосомы, т.е. место гибридных клеток позволяет установить:

1) локализацию гена

2)сцепление генов

3)картирование хромосом

Свыше 160 локусов определены с помощью метода гибридных соматических клеток.

Онтогенетический метод

Позволяет изучить закономерности проявления какого-либо признака или заболевания в процессе индивидуального развития. Выделяют несколько периодов развития человека. Антенатальный (развитие до рождения) и постнатальный. Большинство признаков человека формируются в фазу морфогенеза антенатального периода. В фазу морфогенеза постнатального периода заканчивается формирование коры головного мозга и некоторых других тканей и органов, формируется иммунологическая система организма, которая достигает наивысшего развития через 5-7 лет после рождения ребенка. В постморфогенетический период развиваются вторичные половые признаки.

В морфогенетический период изменение активности генов происходит по двум типам:

1) включение и выключение генов

2) усиление и ослабление действия генов

В постморфогенетический период развития первый тип изменения активности генов почти отсутствует, происходит лишь небольшое включение отдельных генов - например, генов, определяющих вторичные половые признаки, развитие некоторых наследственных заболеваний. Выключение же генов в этом периоде более значительное. Репрессируется активность многих генов, связанных с выработкой меланина (в результате происходит поседение), а также генов, связанных с выработкой г-глобулинов (повышается восприимчивость к заболеваниям). Подавляются многие гены в клетках нервной системы, мышечных клетках и т.д.

Репрессия генов осуществляется на уровне транскрипции, трансляции, посттрансляции. Однако основной тип изменения активности генов на этом этапе - усиление и ослабление действия генов. Может изменяться доминирование генов, что вызывает изменение внешних признаков, особенно в период полового созревания. Меняется соотношение половых гормонов и соответственно признаки пола. Репрессивные гены с возрастом могут оказывать большое влияние на развитие того или иного признака. Например, ген фенилкетонурии в гетерозиготном состоянии изменяет психику человека.

Популяционно-статистический метод исследования

Представляет собой метод математического подсчета тех или иных генов и соответствующих признаков в определенных популяциях. Теоретической основой данного метода является закон Харди-Вайнберга.

Этим методом установлено, что все гены человеческой популяции по частоте встречаемости можно разделить на 2 категории:

1) имеющие универсальное распространение, к которым относится большинство генов. Например, ген дальтонизма, имеющийся у 7%мужчин и более чем у 13%женщин. Ген амавротической идиотии, встречающийся у населения Европы с частотой 4 на 10 000 населения.

2) гены, встречающиеся преимущественно в определенных районах. Например, ген серповидно-клеточной анемии распространен в странах, где свирепствует малярия. Ген врожденного вывиха бедра, имеющий высокую концентрацию у аборигенов северо-востока нашей страны.

Метод моделирования

Закон гомологических рядов Н.И. Вавилова (виды и роды генетически близкие обладают сходными рядами наследственной изменчивости) позволяет с определёнными ограничениями экстраполировать экспериментальные данные на человека.

Биологическая модель наследственного заболевания на животном часто является более удобной для исследования, чем больной человек. Оказалось, что у животных имеется около 1300 наследственных болезней, так же, как у человека. Например, у мышей - 100, у крокодилов - 50, у крыс - 30. на модели гемофилии А и В у собак показано, что она обусловлена рецессивным геном, расположенным в Х-хромосоме.

Моделирование мышечной дистрофии у мышей, хомяков и кур дало возможность понять патогенетическую сущность этого заболевания. Было установлено, что при этом заболевании поражается не нервная система, а непосредственно мышечные волокна.

Начальные механизмы галактоземии были выяснены на модели кишечной палочки. И у человека, и у бактерий неспособность усваивать галактозу вызвана одинаковым наследственным дефектом - отсутствием активного фермента - галактоза-1-фосфатилуридилтрансферазы.

Иммунологический метод исследования

Этот метод основан на изучении антигенного состава клеток и жидкостей человеческого организма - крови, слюны, желудочного сока и т.п. Чаще всего исследуют антигены форменных элементов крови: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, а также белков крови. Различные виды антигенов эритроцитов образуют системы групп крови.

В начале ХХ столетия К. Ландштейнер и Я. Янский показали, что в зависимости от характера реакций между эритроцитами и плазмой крови, всех людей можно разделить на 4 группы. В дальнейшем было доказано, что реакции эти происходят между белковыми веществами эритроцитов, которые были названы агглютино-генами, и белками сыворотки крови, которые были названы агглютининами.

Группы крови определяются антигенами, содержащими липидную и белковые фракции, и которые находятся на поверхности эритроцитов. Белковая часть антигена контролируется геном, который работает на ранних этапах развития эритроцита. Антигены специфичны для каждой группы крови.

Всего сейчас известно 14 систем эритроцитарных групп крови, в которые входят более 100 различных антигенов. В системе групп крови АВО на поверхности эритроцитов формируется два антигена под контролем генных аллелей I^а, I^в_.

Бернштейн в 1925 году показал, что есть третья аллель I^о, которая не контролирует синтез антигена. Таким образом, в системе АВО групп крови существует три аллеля, но у каждого человека имеется только два из них. Если расписать возможные мужские и женские гаметы в решетке Пеннета, то можно проследить, какие возможные комбинации групп крови будут у потомков.

Группы крови АВО у потомков в зависимости от групп крови у родителей

Иммунологические методы применяют для обследования пациентов и их родственников при подозрении на иммунодефецитные состояния (агаммаглобулинемия, дисгаммаглобулинемия, атаксия-телеангиэктазия и другие), при подозрении на антигенную несовместимость матери и плода, при пересадке органов и тканей, при установлении истинного родства, в случаях медико-генетического консультирования, при необходимости изучения генетических маркеров при диагностике сцепления генов или при определении наследственной предрасположенности к заболеваниям, при установлении зиготности близнецов.

Определение групповой принадлежности крови имеет практическое значение в разнообразных генетических исследованиях:

1) при установлении зиготных близнецов

2) при установлении сцепления генов.

3) в судебно-медицинской экспертизе в случаях спорного отцовства или материнства. Известно, что у ребенка не могли появится антигены, которых нет у родителей.

Система групп крови М была открыта К. Ландштейнером и И. Левиным в 1927 году (в этой группе антитела к соответствующим антигенам не продуцируются). В системе имеется два аллеля M,N.

Гены, определяющие фактор М и N, являются кодоминантными, т.е. если встречаются вместе, то оба и проявляются. Таким образом, существуют гомозиготные генотипы MM и NN, и гетерозиготные MN. В популяциях европейцев генотипы ММ встречаются примерно в 36%, NN - в 16%, MN - в 48%.

А гены соответственно:

М=36 + 48/2 = 60%

N=16 + 48/2 = 40%

Резус-фактор

Как показали исследования ученых, 85% европейцев имеют эритроцитарный антиген, общий с антигеном обезьян вида макака-резус. У 15% людей резус-антигенов на поверхности эритроцитов нет.

Система групповых резус-антигенов очень сложна. Предполагается, что резус-антигены контролируются тремя тесно сцепленными локусами С, Д и Е в двух хромосомах и наследуются доминантно. Поэтому возможны по каждому локусу три генотипа: гомозиготные резус-положительные, гетерозиготные резус-положительные и гомозиготные резус-отрицательные.

Наиболее иммуногенным является антиген Д. Антигены С и Е являются менее активны.

В 1962 году было установлено наличие эритроцитарного изоантигена Х_д, передающегося через половую Х-хромосому. По этому антигену всех людей можно разделить на Х_д-положительных и Х_д-отрицательных. Среди Х_д-положительных женщин встречается 88%, а среди мужчин - 66%. Если оба родителя Х_д-отрицательны, то все их дети (как девочки, так и мальчики) будут Х_д-отрицательны. Если отец Хд-положительный, а мать Х_д-отрицательна, то их дочери будут Х_д-положительными, а сыновья Х_д-отрицательными. Если мать Х_д-положительна, а отец Х_д-отрицателен, то их сыновья будут Х_д-положительными т.е. тип наследования «крест-накрест». Дочери же могут быть как Хд-положительными, так и Х_д-отрицательными, в зависимости от гомозиготности матери. Ген Х_д - группы локализован в коротком плече Х-хромосомы. Система Х_д используется для изучения анеуплоидий (аномального числа Х-хромосом у ребенка с трисомией Х, синдрома Клайнфельтера, синдрома Шерешевского-Тернера и др.). Предполагается, что Х_д-несовместимость матери и плода (мать Х_д-отрицательная, а плод Х_д-положительный) приводит к уменьшению частоты рождения девочек.

Биохимический метод

Позволяет, с одной стороны, изучить количество ДНК в клетках человека в норме и патологии, с другой - определять наследственные дефекты обмена веществ при помощи:

1) определения аномального белка (структурных белков или ферментов), которые образуются в результате биохимических реакций;

2) определения промежуточных продуктов обмена, которые появляются вследствие генетического блока прямой реакции обмена.

Например, при фенилкетонурии аминокислота фенилаланин не превращается в тирозин. Происходит увеличение её концентрации в крови и уменьшение концентрации тирозина. Фенилаланин при этом превращается в фенилпировиноградную кислоту и ее производные - фенилмолочную, фенилуксусную и фенилацетилглутаминовую.

Эти соединения обнаруживают в моче больного при помощи хлорного железа FeCl₃ или 2,4 - динитрофенилгидразина.



Лекция14. Основы медицинской генетики. Наследственные болезни

План

1. Классификация наследственных болезней

2. Характеристика генных болезней

3. Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом

4. Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом

Классификация наследственных болезней

Следует различать врожденные и наследственные заболевания. Наследственные болезни называются так потому, что они вызываются повреждением наследственного аппарата, а не потому что они наследуются из поколения в поколение. Врожденные болезни - это все болезни, которые имеются у ребенка в момент рождения. Причиной их могут быть вирусные и бактериальные инфекции, отравление плода алкоголем, курением и др. Под действием этих факторов могут развиваться точно такие же пороки, как и при действии мутантных генов. Такие копии наследственных заболеваний называют фенокопиями. Мутации, происходящие в разных генах, могут привести к образованию одинаковых фенотипических признаков, называемых генокопиями.

По уровню вовлечения наследственного материала наследственные болезни делят на генные и хромосомные.

1. Генные или молекулярные болезни в свою очередь подразделяют на:

1) моногенные болезни, возникающие при мутациях, затронувших один ген, хотя мутация может захватывать более обширные участки ДНК. Моногенные болезни классифицируют по типу передачи потомкам признака, и они наследуются по законам Менделя:

а) аутосомно-доминантные;

б) аутосомно-рецессивные;

в) доминантные, сцепленные с Х-хромосомой;

г) рецессивные, сцепленные с Х-хромосомой;

д) сцепленные с У-хромосомой.

2).полигенные или мульфакториальные, возникающие при взаимодействии нескольких генов и неблагоприятных условий среды. Эти болезни еще называют болезнями с наследственной предрасположенностью (атеросклероз, аллергические заболевания, псориаз, сахарный диабет, шизофрения и др.)

2. Хромосомные болезни могут быть обусловлены изменением числа хромосом (анэуплоидией) и структуры хромосом (хромосомными аберрациями).

Генные болезни

1) При аутосомно-доминантном типе наследования характерно нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции (например, гемоглобина). Фенотипически при этом типе наследования патологическое состояние обнаруживается практически всегда. В родословной аномальный признак встречается в каждом поколении и одинаково часто болеют как лица мужского, так и женского пола. Примерами являются следующие заболевания: нейрофибрилломатозы - опухоли нервных стволов, талассемия - нарушение синтеза гемоглобина, эллиптоцитоз - гемолитическая анемия, ахондропластическая карликовость - нарушение роста, короткие конечности при нормальных размерах туловища и головы. Синдром Марфана характеризуется накоплением в организме больного свободных или связанных с белком кислых мукоплисахаридов и повышенном их содержанием в моче. При этом заболевании нарушается обмен аминокислоты гидроксипролина, являющейся существенным компонентом коллагена. Клинически наблюдается триада признаков: изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, подвывих хрусталика, нарушение со стороны опорно-двигательного аппарата. Брахидактилия - укорочение пальцев. Серповидно-клеточная анемия - в эритроцитах содержится аномальный гемоглобин, эритроциты имеют другую форму.

2) Аутосомно-рецессивный тип наследования

Мутантный ген при этом типе наследования проявляется только в гомозиготном состоянии, гетерозиготы по этому гену фенотипически не отличаются от здоровых людей. Наблюдается возникновение заболеваний, связанных с нарушением действия ферментов и называются такие заболевания энзимопатии. Примеры заболеваний: алькаптонурия - темная моча из-за наличия продуктов метаболизма фенилаланина и тирозинагомогентизиновой кислоты, развиваются артриты. Фенилкетонурия - резкое повышение в крови и выведение с мочой аминокислоты фенилаланина и продуктов ее обмена - фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот. Они оказывают токсическое влияние на клетки головного мозга и развивается умственная отсталость. У гетерозигот вдвое больше в крови фенилаланина.

Галактозэмия - нарушение углеводного обмена из-за дисфункции печени. Не активен фермент, превращающий галактозу в глюкозу. В тканях и крови накапливается галактоза. Без лечения развивается цирроз печени, слабоумие, ранняя смерть. Лечение - исключение продуктов, содержащих лактозу (молочный сахар), галактоза образуется в кишечнике при расщеплении лактозы.

Альбинизм - блокируется фермент тирозиназа, который катализирует превращение тирозина в меланин. Наблюдается отсутствие меланина в клетках кожи, волос, радужной оболочки глаз, повышенная чувствительность к УФ-облучению.

3) Доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой. Данный тип наследования присущ немногим формам патологий. Проявление заболевания не зависит от пола, однако более тяжело протекает у мальчиков. Отец передает измененный ген только дочерям. Примеры заболеваний: рахит, неподдающийся лечению витамином Д, гипоплазия эмали (коричневая эмаль зубов). Синдром Альпорта - гломерулонефрит с глухотой и понижением остроты зрения.

4) Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Для этого типа наследования характерным условием является то, что действие мутантного гена проявляется у мальчиков всегда, а у девочек только в гомозиготном состоянии. Вероятность рождения больного мальчика у матери носительницы мутантного гена, составляет 50%. Больной отец передает свой ген только дочерям. Примеры заболеваний: гемофилия - нарушение свёртываемости крови, миопатия - прогрессирующая мышечная дистрофия (атрофия скелетных мышц, часто - отставание в умственном развитии), ихтиоз - верхние пласты эпидермиса имеют вид роговых чешуй с кровоточащими трещинами, дальтонизм - цветовая слепота.

Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом

Хромосомные болезни - это группа наследственных патологических состояний, причиной которых является изменение количества хромосом или нарушение их структуры. Наиболее часто отмечаются трисомии, реже моносомии.

Хромосомные болезни клинически выражаются множественными врожденными пороками развития. Большинство хромосомных мутаций являются возникающими заново вследствие мутации в гамете здорового родителя, а не наследуемыми в поколениях, что связано с высокой смертностью больных в дорепродуктивном периоде.

Аномалии аутосом

Трисомия 8. У больных отмечается неглубокая умственная отсталость и физическое недоразвитие. Типичным проявлением служат удлиненность туловища, преобладание скелетных аномалий, нарушение речи, вывернутая нижняя губа - в 20% случаев. Такие больные относительно жизнеспособны и в половом возрасте могут иметь потомство.

Трисомия 13 - синдром Патау - впервые был описан этим ученым в 1960 году. Наблюдается высокая ранняя смертность (в течение первого года жизни умирает 90% детей). Характерны тяжелые аномалии строения: расщепление твердого и мягкого неба, незаращение губы, недоразвитие или отсутствие глаз (микрофтальмия или анофтальмия), деформированы и низко расположены ушные раковины, деформация кистей и стоп - полидактилия и синдактилия (сращение пальцев), отсутствие переднего мозга, дефекты внутренних органов.

Трисомия 18. Впервые этот синдром был описан Дж. Эдвардсом в 1960 году. Чаще синдром встречается у девочек. Череп необычной формы: узкий лоб и широкий выступающий затылок, очень низко расположенные деформированные уши, недоразвитие нижней челюсти, деформация кистей, пальцев. Дефекты сердца, почек, легких, головного мозга. Могут дожить до года.

Трисомия по 21, синдром Дауна. Наиболее распространенная из всех аномалий. Характерные признаки: монголоидный разрез глаз, косоглазие, нависающая складка над верхним веком, короткий широкий нос, плоское лицо, большой, часто не умещающийся во рту язык, полуоткрытый рот. Больные маленького роста, коже шелушиться, на щеках румянец. Нередко имеются нарушения строения внутренних органов (сердца, крупных сосудов). Психически - это дибилы и идиоты. Но в отличие от других видов олигофрении у больных болезнью Дауна сохраняется эмоциональная сфера при глубоком интеллектуальном дефекте. Они иногда могут научиться читать и писать, но считать не могут. У них недоразвит головной мозг, половые железы и вторичные половые признаки. Потомства обычно не оставляют, но описано несколько случаев рождения детей у таких лиц.

После 35-39 лет матери вероятность рождения больного ребенка возрастает в 10 и более раз. За последние годы частота родов с болезнью Дауна увеличилась.

Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом

Половые хромосомы являются главными носителями генов, контролирующих развитие пола, поэтому их численные или структурные нарушения определяют разнообразные отклонения в половом развитии.

Полисомии по половым хромосомам разнообразны: они различаются числом дополнительных хромосом, их типом и комбинацией разных хромосом в случае мозаицизма. Подавляющая часть их приходится на трисомии ХХХ, ХХУ и ХУУ. Причина - нерасхождение половых хромосом в мейозе.

ХХХ (47) - трисомия Х. Рождаются девочки, часто по внешнему виду они не отличаются от здоровых. Большинство больных нормальны в физическом и умственном отношении, не отмечаются отклонения в половом развитии, способны к деторождению. Однако у части женщин с Х-трисомией может наблюдаться нарушение менструального цикла, ранняя менпауза, иногда - отсутствие менструального цикла, нерезкие отклонения в физическом развитии, интеллектуальное развитие несколько снижается. Эти женщины чаще страдают шизофренией. В соматических клетках - 2 тельца полового хроматина. Может быть и полисомия по Х-хромосоме - ХХХХ (в этом случае патология более выражена).

Синдром Клайнфельтера - ХХУ (47). Сюда же относятся варианты с большим числом хромосом (ХХХУ, ХХХХУ).

Присутствие У-хромосомы определяет мужской пол больных. До периода полового созревания мальчики с аномальным набором хромосом мало отличаются от лиц с нормальным кариотипом. Клинические проявления появляются в период полового созревания. Наблюдается недоразвитие половых признаков: а именно, семенников, отсутствие или нарушение сперматогенеза. Отмечается развитие телосложения и оволосенения по женскому типу, умственная отсталость может быть, а может и не быть. При ХХУ - в соматических клетках одно тельце Бара.

Могут быть и другие варианты полисомии у мужчин: ХУУ (47); ХХУУ (48); ХХУУУ (49). Мужчины высокого роста, нормального физического и умственного развития. У таких индивидуумов наблюдаются психопатические черты: неустойчивость эмоций, неадекватное поведение, агрессивность.

Моносомия ХО - синдром Шерешевского-Тернера. Кариотип 45. Рождаются девочки. Это единственная совместимая с жизнью моносомия. Наблюдается недоразвитие яичников, наружных половых органов, месячные редкие и скудные, бесплодны. Рост 135-145 см, шея короткая с широкой кожной складкой. Могут наблюдаться различные пороки внутренних органов (сердца, почек и др.). Интеллект не страдает. Половой хроматин в клетках отсутствует.

Данный синдром может быть вызван не только моносомией по Х-хромосоме, но и морфологическими ее изменениями (делеция плеча, кольцевые хромосомы), а также может наблюдаться мозаицизм ХХ/ХО. Одна половина клеток содержит - ХХ, другая - ХО.

Хромосомные аберрации

При делении короткого плеча пятой хромосомы развивается синдром «кошачьего крика». Называется так потому, что у таких детей наблюдается нарушение строения гортани, поэтому у них тембр голоса похож на мяуканье кошки.

Делеция короткого плеча 11 хромосомы приводит к развитию нарушений со стороны органа зрения (катаракта, глаукома, помутнение роговицы), а также появление в детском возрасте у большинства больных нефробластомы.

Почти по каждой хромосоме известны нарушения строения, приводящие к различным порокам развития. Кроме того, в настоящее время имеются сведения о том, что в ряде случаев изменение гетерохроматиновых районов хромосом (их увеличение или уменьшение) приводит к неблагоприятному фенотипическому эффекту - отражаются на плодовитости или на потомстве.

Транслокация участка 21 хромосомы на 13-15 у матери или 21 на 22 у отца приводит к возникновению синдрома Дауна.



Лекция 15. Теория эволюции

План

1. Теория эволюции Ж.-Б Ламарка

2. Теория эволюции Ч. Дарвина

3.. Микроэволюция. Критерии и структура вида. Популяция

4. Факторы эволюции: мутационный процесс, популяционные волны, дрейф генов, изоляция, естественный отбор

5. Образование новых видов

6. Механизм микроэволюционного процесса

Теория эволюции Ж.-Б. Ламарка

Ж.-Б. Ламарк в «Философии зоологии» (1809), в которой впервые были изложены основы целостной эволюционной концепции, сформулировал два закона:

1) о влиянии употребления и неупотребления органа на его развитие

2) о наследовании приобретаемых свойств.

Первый закон гласит: «У всякого животного, не достигшего предела своего развития, более частое и более длительное употребление какого-нибудь органа укрепляет мало-помалу этот орган, развивает и увеличивает его и придаёт ему силу, соразмерную длительности употребления. Между тем как настоящее неупотребление того или иного органа постепенно ослабляет его, приводит к упадку, непрерывно уменьшает его способности и, наконец, вызывает его исчезновение».

Второй закон гласит: «Все, что природа заставила особей приобрести или утратить под влиянием условий, в которых с давних пор пребывает их порода и, следовательно, под влиянием преобразования употребления или неупотребления той или иной части (тела), - все это природа сохраняет путем размножения у новых особей, которые происходят от первых, при условии, если приобретенные изменения общи обоим полам или тем особям, от которых новые особи произошли».

Всякий непредубежденный человек должен согласиться, что по своему содержанию интересующий нас второй закон Ламарка является весьма емким. Во-первых, речь идет об изменениях организмов под влиянием природных условий, во-вторых, имеются в виду длительные воздействия условий на организм, в-третьих, в понятие наследования приобретаемых свойств входят как усилившиеся качества, так и исчезнувшие, в-четвертых, наследование трактуется как сохранение в ряду поколений приобретаемых под влиянием среды результатов употребления и неупотребления частей тела, по-видимому, как при половом, так и бесполом размножении, а в-пятых, условием наследования признается наличие приобретенных свойств у особей обоих полов.

В литературе второй закон Ламарка нередко излагается весьма примитивно как прямое наследование результатов упражнения и не упражнения органов или механических повреждений. В результате проблема наследования приобретаемых свойств была с самого начала скомпрометирована идеалистически (выступающими «против) и метафизически (выступающими «за») биологами, как противниками, так и некоторыми сторонниками Ламарка.

Ламарк считал, что классификация должна отображать прогрессивное развитие природы. По его мнению, эволюция идет на основании внутреннего стремления организмов к прогрессу. Причиной многообразия живого Ламарк считал воздействие различных факторов среды, причем реакции организма на воздействия среды носят целесообразный характер (адекватны изменениям среды) и передаются по наследству. Например, при скудном растительном покрове почвы жираф вынужден ощипывать листья с деревьев, постоянно вытягивая шею, чтобы достать их. Действие из поколения в поколение подобной привычки привело к тому, что передние ноги жирафа оказались длиннее задних, а шея значительно вытянулась. У животных, ведущих подземный образ жизни, орган зрения не использовался и в связи с этим неупражнением атрофировался (крот).

Таким образом, Ж.Б. Ламарк считал, что новые признаки всегда полезны и наследуются. Это представление об изначальной целесообразности любой реакции на изменение условия, так же как и мнение о прямом воздействии окружающей среды на эволюционные процессы и внутреннем стремлении организмов к прогрессу, оказались ошибочными.

Теория эволюции Ч. Дарвина

В 1858 году Ч. Дарвин и независимо от него А.Р. Уоллес обосновали принцип естественного отбора и представление о борьбе за существование как механизме этого отбора.

Теория эволюции путем естественного отбора основана на следующих положениях. Во-первых, для живого характерно наличие изменчивости, причем для эволюции громадное значение имеет наследственная изменчивость. Вследствие изменчивости признаков и свойств даже в потомстве одной пары родителей почти не встречается одинаковых особей. При благоприятных условиях эти различия могут не играть существенной роли, при неблагоприятных - каждое мельчайшее различие может стать решающим в том, останется ли этот организм в живых и даст потомство или же он будет уничтожен.

Во-вторых, для организмов характерно размножение в геометрической прогрессии. Потенциально вид в каждом поколении производит гораздо больше особей, чем их может выжить до взрослого состояния на занимаемой территории. Следовательно, значительная часть родившихся гибнет в борьбе за существование. В процессе жизнедеятельности каждый организм вступает в многообразные отношения с особями внутри вида, других видов и факторами неживой природы. Разнообразные взаимодействия данного организма с объектами живой и неживой природы Дарвин и называл борьбой за существование. Он имел в виду не только жизнь одной особи, но и успех ее в обеспечении себя потомством.

Дарвин выделил три формы борьбы за существовании: внутривидовая (взаимоотношения между особями разного пола, между разными поколениями, отношения в стае и др.) возрастает с увеличением численности и степени специализации вида; межвидовая борьба (взаимоотношения могут быть безразличными, вредными или полезными) формируются на базе пищевых отношений между видами, а также в конкуренции за места обитания, размножения и т.д. Крайним выражением межвидовых отношений является межвидовая борьба, когда одна форма вытесняет другую или ограничивает ее численность на определенной территории; борьба с неблагоприятными условиями возникает в зависимости от климатических (температура, влажность, освещенность и т.д.) или почвенных условий, влияющих на жизнедеятельность организма.

В результате борьбы за существование происходит элиминация (физическая гибель или устранение при размножении) особей, которые по признакам наименее соответствуют условиям среды обитания. Таким образом, следствием борьбы за существование является естественный отбор.

Естественный отбор, по Дарвину, - это совокупность происходящих в природе событий, обеспечивающих выживание наиболее приспособленных, и преимущественное оставление ими потомства. Следует отметить, что естественный отбор не отбирает самых приспособленных, они просто сохраняются в результате элиминации менее приспособленных. В результате этого процесса любая сохранившаяся организация, структура или функция соответствует состоянию приспособленности друг к другу и к окружающей среде, т.е. оказывается биологически целесообразной.

Дарвин впервые на основе теории естественного отбора дал материалистическое толкование органической целесообразности, показал ее относительный характер и раскрыл пути выработки адаптаций. Он показал, что приспособленность видов на основе отбора не может быть абсолютной, она всегда относительна и адекватна лишь тем условиям среды, в которых виды длительное время существуют. Приспособления рыб целесообразны лишь в водной среде обитания и непригодны к наземной жизни; зеленая окраска саранчи является покровительственной на зеленой растительности и т.д.

Дарвин считал, что возникновение новых видов происходит постепенно путем накопления полезных индивидуальных изменений, увеличивающихся из поколения в поколение. Чем значительнее живые существа отличаются по строению и физиологическим свойствам, тем большее число их групп может существовать на данной территории за счет ослабления борьбы за существование. С каждым поколением различия становятся все более выраженными, а промежуточные формы, сходные между собой, вымирают. Процесс видообразования, по Дарвину, происходит по принципу дивергенции, т.е. за счет расхождения признаков.

Таким образом, результатом отбора будет являться возникновение приспособлений и на этой основе - видового разнообразия. Разнообразные, меняющиеся условия среды способствуют эволюции видов в направлении усложнения организации (млекопитающие, насекомые). Если виды обитают долгое время в однородной среде вне жесткой конкуренции, то уровень их организации может оставаться на относительно низком уровне (ланцетники). В постоянно меняющихся условиях среды одни виды, уменьшаясь численно, неизбежно должны погибать и уступать место другим, лучше приспособленным к новым условиям, о чем убедительно свидетельствуют данные палеонтологии.

В заключение следует подчеркнуть, что Дарвин впервые предложил естественнонаучное объяснение эволюционного процесса. Он указал на движущие силы эволюции: наследственная изменчивость, борьба за существование, естественный отбор; дал объяснение механизма видообразования и причин многообразия видов, а также объяснил причины возникновения целесообразности.

Признание того, что ход эволюции обусловлен естественными причинами, открыло путь к их дальнейшему научному анализу. С начала ХХ века благодаря данным науки, в первую очередь генетики, открылись новые возможности для анализа эволюционных преобразований. Дальнейшее развитие идей Дарвина в работах зарубежных и отечественных исследователей: Дж. Хаксли, Дж. Симпсона, Д. Харди, Э. Майэра, Ф.Г. Добжанского, Н.В. Тимофеева-Ресовского, А.Н. Северцова, С.С. Четверикова и ряда других - сформировало современный синтетический (основанный на данных многих отраслей естествознания) этап развития теории эволюции. Эволюционный процесс чаще всего разделяют на микро и макроэволюцию.

Микроэволюция. Критерии и структура вида. Популяция

Микроэволюцией называется начальный этап эволюционных преобразований популяции: от возникновения наследственных изменений до формирования адаптации и возникновения на их основе новых видов. Изучение механизмов эволюционного процесса на внутривидовом уровне сделало возможным выяснить роль эволюционных факторов, сформулировать представления о эволюционных единицах (популяциях) и выявить основные моменты протекания эволюционных преобразований.

Критерии и структура вида

Видом называется совокупность особей, характеризующихся общим происхождением, наследственным сродством морфологических, физиологических и биохимических особенностей; способных скрещиваться и давать плодовитое потомство; приспособленных к определенным условиям среды и занимающих определенный ареал.

Существует ряд общих особенностей - критериев вида. Ни один из критериев не является абсолютным, однако их комплекс является свидетельством реальности вида.

- Морфологический критерий определяет сходство внешнего и внутреннего строения, однако является недостаточно точным для различения видов, имеющих сходство в строении (виды-двойники, например у комаров, тлей, крыс и др.).

- Физиологический критерий - характеризует сходство процессов жизнедеятельности особей одного вида. Он также недостаточно точен (большинство разных видов в природных условиях не скрещиваются или потомство бесплодно, однако есть исключения - ряд видов канареек, зябликов, тополей и др.)

- Биохимический критерий - базируется на способности синтезировать специфические белки, что связано с уникальными последовательностями ДНК.

- Генетический критерий - основывается на видовой специфичности набора хромосом, их индивидуальности, различиях в нуклеотидном составе молекул ДНК.

- Экологический критерий - характеризует взаимоотношения вида, его роль в биологическом круговороте веществ.

- Географический критерий определяет территорию обитания (ареал) вида.

Особи вида связаны между собой сложными взаимоотношениями и общностью эволюционной судьбы. Для большинства видов характерна иерархическая внутривидовая структура, состоящая из ряда внутривидовых подразделений (популяция, раса, подвид).

Популяция

Основной единицей существования, воспроизводства и эволюции вида является популяция. Популяция - это совокупность свободно скрещивающихся особей одного вида в течение большого числа поколений, населяющих определенный ареал и частично изолированных от других популяций вида и обладающих общим генофондом. Население любого вида, как правило, распадается на относительно изолированные группы особей. Популяции формируются исторически в определенных экологических условиях. Каждая популяция характеризуется экологически: популяционный ареал, численность особей и ее динамика, возрастная и половая структура. Эволюционируют не отдельные особи, а группы особей, объединенные в популяции. Популяцию считают простейшей эволюционной единицей.

Главный фактор, определяющий единство популяции и ее относительную обособленность - свободное скрещивание особей. Внутри популяции каждый организм одного пола имеет равную вероятность на образование брачной пары с любым организмом другого пола. Степень свободного скрещивания особей внутри популяции гораздо выше, чем между соседними популяциям. Организмы популяции характеризуются генетической общностью и способностью (через скрещивание) свободного обмена генетической информацией при формировании последующих поколений.

Совокупность генов популяции называется генофондом. Важнейшей характеристикой генофонда являются частоты аллелей (генов) и генотипов. Анализ поведения генов свободно скрещивающейся популяции характеризует закон Харди-Вайнберга, названный именами ученых, впервые описавших его. Рассмотрим пример, демонстрирующий распределение пары аллельных генов популяции: АА и аа. В первом поколении все гибриды будут гетерозиготны (Аа). При образовании гамет, из которых формируются следующие поколения, каждая половая клетка будет содержать один аллель. Следовательно, частота данного аллеля во втором поколении будет равна частоте половых клеток с этим аллелем. Допустим, что в гаметах аллели А и а встречаются с одинаковой частотой, равной 0,5, тогда во втором поколении частоты генотипов согласно решетке Пеннета будут

0,25АА + 0,5Аа + 0,25аа = 1

гаметы	0,5А	0,5а
0,5А	0,25АА	0,25Аа
0,5а	0,25Аа	0,25аа

Таким образом, частоты аллелей во втором поколении сохраняются: 0,5А и 0,5а, значит, и в следующем поколении будут наблюдаться такие же соотношения генов и генотипов. Если частоту аллеля А обозначить через p, а частоту аллеля а - через q, то в популяции р + q = 1 соотношение генотипов в генофонде составит

(p + q)² = p² + 2pq + q² = 1

Формулы Харди-Вайнберга дают возможность рассчитать частоту генов и генотипов в популяциях.

Закон Харди-Вайнберга показывает, что при определенных условиях частоты аллелей в популяциях из поколения в поколение не меняются. В строгом смысле этот закон приложим к бесконечно большим по численности популяциям, в которых осуществляется свободное скрещивание и не возникает мутаций, должен отсутствовать отбор в пользу или против какого-либо аллеля и миграция особей с иными генотипами из соседних популяций. Если в популяциях постоянно сохраняется равновесие частот аллелей, то такие популяции не могут эволюционировать.

Однако в природных условиях на популяции действуют внешние и внутренние факторы, нарушающие генетическое равновесие. Если популяция длительно испытывает значительное давление со стороны каких-либо внешних факторов, то неизбежно произойдет изменение генетического состава популяции. Такое длительное и направленное изменение генотипического состава популяции, ее фонда, получило название элементарного эволюционного явления. Без изменения генофонда популяции эволюционный процесс невозможен.

Факторы эволюции

Изменения генотипического состава популяций происходят под действием множества событий, которые тем или иным путем в состоянии преобразовать популяции. Тем не менее возможно выделить следующие основные элементарные факторы эволюции: мутационный процесс, популяционные волны, дрейф генов, изоляцию, естественный отбор.