Весьма важным достижением в области нейрофизиологии сна является открытие Aserinsky, Kleitman [1953] фазы быстрого сна. Этим открытием была показана неоднородность сна, в котором в настоящее время различают два состояния - фазу медленного (МС) и фазу быстрого сна (БС).

Фаза медленного сна (синонимы: медленноволновой сон, синхронизированный, ортодоксальный) у животных и человека характеризуется замедленной ритмикой, в частности, появлением в ЭЭГ сонных веретен (сигма-ритм, веретенообразные комплексы колебаний частотой 12-16 периодов в 1 сек.) и высокоамплитудной дельта-активностью [Davis et al., 1938; Шпильберг, 1955].

У человека в фазе медленного сна выделяют ряд стадий, характеризующихся определенной электроэнцефалографической картиной и глубиной сна [Loomiset., 1937; Davis et al., 1938; Reehtschabben, Kales, 1968]. Стадия "дремоты" (I стадия, стадии А и В) характеризуется исчезновением альфа-ритма и уплощением на ЭЭГ с появлением низкоамплитудных медленных и быстрых колебаний потенциала.

Вторая стадия (II стадия, С) характеризуется появлением "сонных веретен" и К-комплексов (двух- или трехфазные медленные волны длительностью 0,5 с, возникающие непосредственно перед сонными веретенами).

Стадии III и IV составляют дельта-сон, или глубокий сон, характеризующийся наличием высокоамплитудных дельта-волн, причем в третьей стадии наряду с дельта-волнами присутствуют сонные веретена. В IV стадии преобладающими являются высокоамплитудные дельта-волны, которые по международной классификации [Rechtschaffen, Kales, 1968] занимают в этой стадии более 50% эпохи регистрации. В III стадии, согласно этой стандартизации, дельта-волны высокой амплитуды должны составлять от 20 до 50%. У животных в медленном сне обычно выделяют легкую, или поверхностную, стадию и глубокую, или собственно медленно-волновой сон.

Электрическая активность диэнцефально-стволовых структур обычно соответствует корковой активности, лишь иногда во время медленного сна в специфических ядрах зрительного бугра и подушки наблюдается десинхронизация [Hess et al, 1953; Jouvet, 1962]. В гиппокампе во время медленного сна регистрируется высоковольтная тета-активность [Cadilhac et al., 1961; Jouvet, 1962] и дельта-волны [Ониани и др., 1970].

Механизмы, ответственные за регуляцию и поддержание различных проявлений медленного сна, во многом еще не ясны, имеют сложную организацию и функционируют в тесном контакте. Поскольку начало сна всегда, исключая нарколепсию, идет с развертывания стадий медленного сна, целесообразным является описание представлений о механизмах их включения. Как уже упоминалось, с открытием роли ретикулярной формации в обеспечении состояния бодрствования [Moruzzi, Mayoun 1949, Possi, Zancetti, 1960] наступление медленного сна рассматривается как следствие временной блокады активирующей ретикулярной системы и включения синхронизирующих таламо-кортикальных механизмов, описанных еще в 1929 г. Гессом. Регистрация сонных веретен одновременно в таламусе и коре, впервые осуществленная Dempsey, Morrison [1942], послужила поводом для размышлений о месте первичной их генерации. Авторы предположили первичную их генерацию в таламусе с дальнейшим распространением в кору больших полушарий.

Согласно представлениям ряда исследователей генерация сонных веретен осуществляется неспецифической таламо-кортикальной проекционной системой, пусковую роль в которой выполняют таламические ядра [Morrison, Dempsey, 1942; С. П. Нарикашвили, 1969]. Вместе с тем экспериментальные исследования указывают на важную роль коры, поскольку после полной экстирпации последней наблюдается исчезновение веретен в таламусе [Jouvet, Michel, 1958]. Дальнейшими исследованиями показано, что для генерации сонных веретен достаточна сохранность лишь небольшого участка коры, в частности орбитальной коры [Velasco, Landsley, 1965]. При рассмотрении роли специфических и неспецифических ядерных образований таламуса в генерации веретен предпочтение отдается неспецифическим ядрам [Knott, Ingram, 1951].

Как уже указывалось, сомногенные, синхронизирующие механизмы не ограничиваются таламо-кортикальной системой. Реакции синхронизации на ЭЭГ наблюдаются при низкочастотном раздражении многих структур мозга, тогда как при высокочастотной стимуляции тех же (синхронизирующих) структур наступает десинхронизирующий эффект. Все это может свидетельствовать о широкой представленности структур, ответственных за регуляцию цикла бодрствование - сон, и лишь о преимущественной концентрации в той или иной области.

Фаза быстрого сна (синонимы: парадоксальный сон, ромб энцефалический, активированный, Rein - сон, сон со сновидениями и др.) характеризуется следующими основными электрофизиологическими признаками: 1) реакцией десинхронизации на ЭЭГ; 2) быстрыми движениями глаз (БДГ), регистрируемыми на электроокулограмме; 3) падением тонуса субментальных и шейных мышц, регистрируемых на ЭМГ у человека (у животных шейных мышц) [Aserinsky, Kleitman, 1953; Dement, Kleitman, 1957]. Динамика изменения электроактивности соматической мускулатуры других областей не претерпевает столь значительных изменений в быстром сне, сравнительно с фазой медленного сна [Jacobson et al., 1964].

В картине этой фазы у человека и животных имеется некоторая специфика. У людей картина ЭЭГ быстрого сна характеризуется вариабельностью различных ритмов - от "плоской" ЭЭГ до ритмов всех частот, включая фрагменты альфа-ритма. Считается характерным для этой фазы сна появление "пилообразных" разрядов, нередко предшествующих вспышке БДГ. В фазе быстрого сна животных наблюдается быстрая ритмика до 30 периодов в 1 сек [Jouvet, 1962].

Появлению эпизода быстрого сна обычно предшествует "переходная" стадия, в которой имеет место сочетание электрографических признаков обеих фаз сна [Goldsteinas et al., 1966; Шеповальников, 1971]. В переходной стадии, составляющей обычно 1-5% общей длительности сна здоровых людей, наблюдается значительная представленность вертекс-потенциалов (острые волны амплитудой около 200 мкВ, лучше выраженные в теменном отведении), К-комплексов, замедленных колебаний, сонных веретен, быстрой ритмики и участков "плоской" кривой, появление единичных движений глаз, снижение активности на электродермограмме [Goldsteinas et al., 1966; Lairy et al., 1966].

Переходный период констатирован также у кошек [Ониани и др., 1970]. По мнению ряда авторов, он может являться результатом кратковременного включения ретикулярной активизирующей системы. В гиппокампе электроактивность при переходе из медленного сна в быстрый сон сменяется регулярным высокоамплитудным тета-ритмом [Grastyan, 1961; Lissak et al., 1961], что указывает на активацию лимбических структур [Ганжа, Богач, 1972].

В ряде исследований показана неоднородность электроактивности гиппокампа в фазе быстрого сна [Ониани и др., 1970]: короткие эпизоды тета-ритма, в среднем около 1 мин, периодически сменяющиеся дельта-активностью, причем тета-активности соответствовали выраженные вегетативные изменения и появление быстрых движений глаз. На уровне межуточного мозга в фазе быстрого сна электрическая активность соответствовала корковой ритмике [Jouvet, 1962; Tokizane, 1965].

Важными электрофизиологическими феноменами являются изменения на электроокулограмме, отражающие движения глаз во время сна и являющиеся следствием сдвига корнео-ретинального потенциала [Dement, 1966]. Во время сна можно наблюдать движения глазных яблок двух видов. Медленные движения глаз длительностью 1-2 с наиболее выражены при засыпании и дремотных стадиях. В фазе быстрого сна появляются быстрые движения глаз частотой 1-2 с, одиночные или группирующиеся в виде пачек.

Констатировано приблизительно равное соотношение быстрых движений глаз одиночных и в пачках [Jeannerod et al., 1965]. У недоношенных детей в большинстве случаев имела место тенденция к более редким движениям глаз [Евсюкова, 1977]. Характерным для фазы быстрого сна у животных являются понто-геникуло-окципитальные пики (ПГО-пики, спайки), возникающие в области варолиева моста и распространяющиеся в коленчатые тела, верхние бугорки четверохолмия и зрительную кору [Jouvet et al., 1959].

В спинном мозгу активность нейронов в фазе быстрого сна резко заторможена, на что указывает почти полное отсутствие Н-рефлекса при сохранном М-ответе [Giaquinto, Pompeiano, 1963]. Это угнетение синхронно с быстрыми движениями глаз прерывается фазическим облегчением, что, очевидно, и обусловливает наблюдаемые в эти периоды подергивания конечностей… Специальными исследованиями показано, что во время быстрого сна имеет место постсинаптическое тоническое торможение мотонейронов спинного мозга, на которые в периоды проявления быстрых движений глаз наслаивается фазическое вытормаживание пресинаптической природы [Baldissera et al., 1966; Kawamura, Pompeiano, 1969]. Изменения активности спинальных нейронов имеют центральное происхождение и устраняются после разрушения медиального и нисходящего вестибулярных ядер и после перерезки вентрального и дорзального канатиков, по которым направляются к спинному мозгу эти влияния.

В фазе быстрого сна различают фазические и тонические компоненты (по электрофизиологическим и вегетативным показателям). Тоническими проявлениями быстрого сна являются изменения на ЭЭГ, тета-активность гиппокампа, падение мышечного тонуса, торможение спинальных рефлексов. Фазическими феноменами этой фазы сна являются быстрые движения глаз, ПГО-пики у животных, подергивания мышц, фазические изменения возбудимости спинальных нейронов, вегетативные сдвиги - учащение и аритмия пульса и дыхания, перепады уровня кровотока, КГР и др.

Структурами, ответственными за фазу быстрого сна, согласно экспериментальным исследованиям, являются ретикулярные ядра варолиева моста [Jouvet, 1964]. При отсечении мозгового ствола выше варолиева моста наблюдается полное исчезновение признаков быстрого сна, в то время как у понтинных животных продолжает регистрироваться эта фаза сна. Разрушение ретикулярных ядер моста ведет к устранению быстрого сна, а половинные перерезки на этом уровне сопровождаются асимметрией корковой активности в фазе быстрого сна [Jouvet, 1962]. Экспериментальные исследования на животных способствовали выявлению структур, ответственных за отдельные электрофизиологические феномены быстрого сна. Разрушение locus coeruleus ведет к прекращению падения мышечного тонуса в фазе быстрого сна [Jouvet, Delorme, 1965]. Коагуляция структур покрышки моста сопровождается исчезновением ПГО-пиков [Jouvet, 1962]. Десинхронизация корковой активности в фазе быстрого сна, как показано в этих исследованиях, не зависит от влияния активирующей ретикулярной формации, как и разрушение диэнцефальной области, способное вызывать нарушение активации коры в бодрствовании, не вызывает подобного действия в фазе быстрого сна. Показана роль вестибулярных ядер в продукции фазических компонентов этой фазы сна [Pompeiano, Morrison, 1965]. Разрушение медиальных и нисходящих вестибулярных ядер с обеих сторон вело к прекращению вспышек быстрых движений глаз, фазических изменений частоты пульса и артериального давления, миоклонических подергиваний. Иного мнения придерживается И. М. Гильман [1971], которая считает, что в происхождении быстрого сна и его отдельных компонентов главное значение имеет торможение активности вестибулярных ядер. Имеется и другая точка зрения…, согласно которой вестибулярные ядра участвуют, но не являются обязательными в генезефазических компонентов быстрого сна.

Благодаря методике микроэлектродного исследования на животных в свободном поведении…, стало возможным проследить в динамике активность отдельного нейрона в цикле сон-бодрствование. Исследования спонтанной и вызванной нейронной активности не подтверждают гипотезы, со гласно которой сон рассматривается как "разлитое корковое торможение", так как многие данные указывают на некоторое повышение уровня возбудимости коры и ряда подкорковых структур во время сна, особенно в фазе быстрого сна. Согласно этим данным, во время сна не происходит общего торможения, а происходит реорганизация активности нейронов, которая в значительной степени отличается в различных функциональны; состояниях, в частности бодрствовании, фазе медленного и бы строго сна. В зрительной коре кошки в медленном сне спайковая активность многих нейронов возрастает [Hubel, 1960]. В фазе быстрого сна активность большинства исследованных нейронов коры повышается по сравнению с медленным сном [Фельдман, Владимирский, 1968], а в некоторых областях коры (зрительная, слуховая) достигает и даже превосходит по этому показателю активное бодрствование [Evarts, 1965]. По мнению Evarts [1967], во время сна увеличивается активность тех нейронов, которые менее активны во время бодрствования. При сензорном пробуждении у таких нейронов наблюдается длительное уменьшение частоты разрядов [Creutzfeldt, Jung, 1961]. сон бодрствование нейрохимический физиологический

При исследовании клеточных популяций подкорковых структур у человека во время хирургического лечения паркинсонизма было отмечено некоторое снижение импульсной активности в медленном сне (в отдельных структурах может даже повышаться) и значительное ее повышение в фазе быстрого сна… В нейронной активности ядер зрительных бугров, гиппокампа и ретикулярной формации, как и в коре, при наступлении медленного сна наблюдается усиление группирования спайков, увеличение их частоты внутри групп и интервалов между ними [Huttenlocher, 1961; Мухаметов, 1977]. В фазе быстрого сна это группирование нарушается за счет резкого увеличения частоты разрядов. Повышение активности нейронов в фазе быстрoго сна констатировано в таламусе [Filion et al., 1969] и гиппокампе [Noda et al., 1969], тогда как в медленном сне частота разрядов нейронов этих образований снижалась.

В исследованиях нейронной активности ретикулярной формации ствола мозга обнаружилось ее усиление у части нейронов во время сна [Hutten locher, 1961; Tant, 1967]. Показано значительное снижение активности нейронов ретикулярной формации среднего мозга в медленном сне и усиление в быстром [Mink et al., 1967]. В исследованиях на кошках во время десинхронизированного сна в гигантоклеточном поле покрышки обнаружено максимальное (82%) число нейронов, разряды которых связаны с быстрыми движениями глаз, на основании чего делается заключение о важной роли нейронов этой зоны в генерации быстрых движений глаз в фазе быстрого сна [Pivik et al., 1977].

При исследовании вызванной активности в состоянии бодрствования и в различных фазах сна получены неоднозначные результаты. Вызванные потенциалы коркового ответа на зрительную стимуляцию обнаруживали снижение в медленном сне, еще н большей степени в быстром сне и практически исчезали в моменты появления быстрых движений глаз и ПГО-пиков [Giaquinto et al., 1963; Mouret et al., 1963]. Снижение корковых вызванных потенциалов при слуховой стимуляции [Bremer, Bennet, 1949; Jouvet, 1962] наблюдалось в медленном сне и еще в большей степени в фазе быстрого сна, особенно синхронно с быстрыми движениями глаз. Другие авторы сообщают об увеличении вызванного ответа в коре во время медленного сна и быстрого сна [Guilbaud, 1970] с одновременным увеличением вызванной нейронной активности [Mukhametov, Rizzolatti, 1970] или без достоверных ее изменений [Lelord, Maho, 1969].

При исследовании порогов коркового ответа на различные афферентные раздражители в быстром сне обнаруживается значительное повышение их по сравнению с медленным сном как на зрительную [Mouret et al., 1963], так и на слуховую стимуляцию [Jouvet, 1962]. Отмеченная диссоциация между ЭЭГ-картиной, близкой к таковой в состоянии активного бодрствования, повышением порогов пробуждения собственно и характеризуется "парадоксальность" фазы быстрого сна. Показано в эксперименте [Ониани, Мольнар, 1971] различие порогов поведенческого ЭЭГ-пробуждения в этой фазе сна: порог пробуждения в быстром сне, который устанавливается на основании депрессии гиппокампального тета-ритма при раздражении мезенцефалической ретикулярной формации, мало отличается от порога пробуждения в фазе медленного сна, в то время как порог поведенческого пробуждения в быстром сне оказался гораздо выше, что авторы объясняют результатом торможения специальных нейронов в быстром сне, препятствующего поведенческому пробуждению.

При анализе электрополиграфических данных, регистрируемых непрерывно на протяжении ночи, обращает на себя внимание циклическая организация сна. В естественных условиях у здоровых людей сон начинается с фазы медленного сна, с первой стадии постепенно углубляется до самых глубоких стадий и затем закономерно сменяется фазой быстрого сна. Это и составляет цикл сна. В течение ночи у здоровых лиц наблюдается 4-5 циклов, в среднем повторяющихся через 90-120 мин. Первый цикл начинается с момента засыпания и заканчиваете первым эпизодом быстрого сна, последующие циклы - от конца предыдущего периода быстрого сна до окончания следующего эпизода быстрого сна. Длительность эпизодов, минимальная в первых циклах, к утру постепенно возрастает, в то время как представленность наиболее глубокого дельта-сна (III и IV стадии вместе), максимальная в первых 2-3 циклах, прекращаете: в последних циклах сна (Dement, Kleitman, 1957].

Сон рассматривается как одна из фаз циркадного ритма [Sollberger, 1969; Berlucchi, 1970], в котором выявляется периодичность быстрой фазы, являющейся филогенетически древ 90-минутным ритмом (Snyder, 1966]. Доказано, что смена фаз сна совершается через равные промежутки со средней длительностью в 90 мин [Dement, Kleitman, 1957; Globus, 1966] Хотя зависимости от режима освещения [Kleitman, 1939] происходят изменения сна, тем не менее он сохраняет свойство периодичности и приурочен только к темному периоду суток. Инверсия ритма бодрствование-сон при перелетах в новую временную, зону резко изменяет картину сна: представленность быстрого сна и дельта-сна отмечалась в первой части ночи. У лиц, засыпающих после трансмеридианального перелета в утренние часы, по астрономическому времени места вылета, быстрый сон максимально представлен в начале сна [Evans et al., 1972]. Отмеченный сдвиг по фазе свидетельствует о том, что этот ритм является эндогенным. В зависимости от расположения сна в течение суток различают [Hellpach, 1950] рано засыпающих ("жаворонки") и поздно засыпающих ("совы", "городской тип").

Дневной сон характеризуется сокращением общей его длительности, эпизодов медленного сна и быстрого сна, уменьшением фазы быстрого сна и увеличением числа пробуждений [Weitzman et al., 1970]

Как показали эксперименты с депривацией, после полного или частичного лишения сна у здоровых испытуемых во время восстановительной ночи в первую очередь компенсаторно повышается представленность IV стадии - наиболее глубокой стадии медленного сна [Dement, Greenberg, 1966]. Лишение сна добровольцев в течение нескольких суток сопровождается в первую восстановительную ночь значительным удлинением IV стадии медленного сна [Berger, Oswald, 1962; Webb, Agnew, 1965], и лишь на вторую происходит увеличение фазы быстрого сна. При частичном сокращении общего времени сна на 2,5-3 ч в течение 3-6 суток наблюдается увеличение длительности IV стадии медленного сна на 40-75% [Dement, Greenberg, 1966]. Значительное увеличение IV стадии наблюдается и после изолированной ее депривации [Agnew et al., 1964]. Необходимо отметить уменьшение IV стадии при ряде патологических состояний, в частности при агрипническом и гиперсомническом синдроме.

У пожилых людей снижается длительность III и IV стадий медленного сна, а относительная продолжительность фазы быстрого сна остается неизменной [Kales, 1969]. По другим данным [Davies, 1976], с возрастом наблюдается укорочение обеих фаз сна.

Избирательная депривация быстрого сна в течение нескольких ночей [Dement, 1960; Sampson, 19651 сопровождается в последующем ее увеличением (феномен "отдачи"). В период восстановления сна после его депривации наблюдается повышение интенсивности фазических компонентов, в частности быстрых движений глаз у людей [Pivik, Foulkes, 1966] и понто-геникуло-окципитальных спайков у животных [Ferguson, Dement, 1968]. Степень восполнения тонических явлений, которая оценивалась по общей продолжительности фазы быстрого сна, составляла около 30%, в то время как процент восполнения фазических компонентов, определяемый по частоте понто-геникуло-окципи-тальных спайков в минуту, оказался равным 60% [Dusan-Peyerton et al., 1967].

Помимо обычного увеличения длительности фазы быстрого сна, после избирательной депривации отмечается включение различных ее фрагментов в электрополиграфическую картину медленного сна [Dusan-Peyerton et al., 1967]. Аналогичные изменения отмечены у больных, страдающих так называемой "бессонницей".

Таким образом, как показывают далеко не полные данные опытов с лишением сна, соотношение фаз медленного и быстрого сна в естественных условиях является стабильным и при их недостаточности происходит компенсаторное восполнение устраняемой фазы сна. Это свидетельствует о важной роли обеих фаз сна в целостной мозговой деятельности.

Глава 3. Нейрохимические механизмы сна

Характерной особенностью прежних представлений о механизмах сна является противопоставление нейрофизиологических и гуморальных механизмов, что безусловно противоречит установленным фактам. Дальнейшими исследованиями показан важная роль обоих этих механизмов, взаимно дополняющих друг друга. До последнего времени не отвергнуто окончательно мнения о существовании гуморального фактора, который может быть медиатором наступления сна. Как известно, еще в начале века была выдвинута гипотеза [Legendre, Piezon, 1910] о гипнотоксине, способствующей наступлению сна. В исследованиях этих авторов экстракт ткани головного мозга, сыворотка крови или ликвор собак, лишенных сна в течение 11 суток, вызывали немедленный сон при введении в большую цистерну бодрствующих собак. К сожалению, в этих исследованиях, как и в других последующих [Pappenheime'z, 1976], указанный фактор не был химически идентифицирован и не проводились в последних работах электрополиграфические регистрации сна. Эта гипотеза снова привлекла к себе внимание в связи со сравнительно недавними исследованиями [Monnier, Hosli, 1965] на парах кроликов с пере крестным кровообращением. При вызывании у одного кролика сна электрическим раздражением медиальных интраламинарных ядер, введение диализата крови другому бодрствующему животному вызывало сон с медленной дельта-активностью. Диализат крови от бодрствующего донора, подвергнутого прямо электростимуляции среднего мозга, вызывал усиление моторной активности, а в ЭЭГ - активацию у кролика-реципиента. К сожалению, до сих пор не известен химический состав входящих в диализат веществ. По мнению Monnier [1969], фактором, поступающим в кровь и вызывающим возбуждающий эффект, является гистамин. К настоящему моменту получены данные, которые указывают на то, что в развитии сна у реципиента играет существенную роль выделенный дельта-фактор, представляющий собой вещество пептидной природы с молекулярным весом] 355-1500 [Sehoenberger et al., 1972]

В то же время наблюдения за сиамскими близнецами показывают, что наступление сна у близнецов развивается независимо друг от друга [Алексеева, 1958], что указывает на малую вероятность зависимости сна исключительно от гуморальных факторов. Исследования на нейронном уровне обнаруживают характерные различия активности энзимов нервной клетки в зависимости от состояния сна и бодрствования у кроликов. В частности, активность сукциноксидазы оказалась высокой в нервных клетках низкой в окружающей их глии во время сна и обратные отношения наблюдаются в состоянии бодрствования [Hyden, Lange, 1965].

Накапливается все больше данных, подтверждающих участие иогенных церебральных аминов в регуляции бодрствования иска [Jouvet, 1962; Hartmann, 1973]. С помощью новых методов гистохимии, гистофлюоресценции и нейрофармакологии была укрыта биохимическая специфичность некоторых структур, участвующих в цикле сон - бодрствование. Благодаря гистохимическим исследованиям и использованию гистофлюоресцентной техники, позволяющей идентифицировать моноамины как медиаторы путем обнаружения их в нервных окончаниях, представляется возможным довольно точно определять топографию распределения моноаминов. В исследованиях на крысах большинство перикарий, содержащих серотонин, находится в ядрах системы шва [Anden et al., 1966]. У кошек отмечена в основном шалогичная топография, с небольшими отклонениями [Morgane, 1969].

В отличие от серотонинсодержащих нейронов, располагающихся в основном по средней линии, норадреналинсодержащие нейроны находятся в латеральной части покрышки ствола [Anden et al., 1966]. Наиболее высокая концентрация норадреналина обнаружена в системе locus coeruleus в варолиевом мосту. Офамин сконцентрирован в черной субстанции среднего мозга, нигростриарной системе.

Косвенным указанием участия биологически активных веществ в регуляции сна явились колебания их накопления в зависимости от цикла бодрствование-сон. Во время сна наблюдается увеличение ацетилхолина в головном мозге [Richter, Cros-sland, 1949]. В опытах на кроликах показано значительное увеличение выделения ГАМК из перфорированной пиальной поверхности коры во время сна, по сравнению с бодрствованием [Jasper et al., 1965]. Содержание норадреналина в мозгу увеличивается после пробуждения [Monnier, 1969].

В настоящее время наиболее разработанной является моно-гаминергическая теория регуляции бодрствования и сна, предложенная Jouvet [1969]. Основываясь на комплексных исследованиях в эксперименте на животных, главным образом кошках и крысах, с использованием стереотаксических, электрополиграфических, биохимических и гистохимических методов, автор предложил следующую схему моноаминергических механизмов регуляции цикла бодрствование - сон и, в частности, фаз сна…

Согласно этой схеме постулируется, что в мозгу млекопитающих в цикле бодрствование - сон происходят циклические биохимические колебания, от бодрствования (W), зависящего от ретикулярной активирующей системы (ARAS), к медленно-волновому сну (SWS), который зависит от нейронов системы шва (Raphe system), содержащих серотонин (5-НТ), и затем к быстрому или парадоксальному сну (PS), зависящем от норадреналинсодержащих нейронов (NA), локализованны в передних отделах ретикулярной формации варолиева моста в neucleus locus coeruleus, а также в группе нейронов среднее мозга. В схеме представлено также действие некоторых фармакологических веществ, блокирующих отдельные ступени это цикла. Известны исходные предшественники биогенных аминов норадреналина и серотонина (аминокислоты тирозин и триптофан), а также промежуточные метаболиты и ферменты, принимающие участие в этих превращениях. Установлены различные ингибиторы и активаторы этих ферментов, а также различные эффекторы, оказывающие влияние на действие серотонина, дофамина и норадреналина. На основе этих данных проводились экспериментальные и клинические исследования с использованием как самих медиаторов, так и его прекурсоров, антагонистов и различных фармакологических веществ с различной направленностью их действия. В схеме представлены ступени превращений моноаминов и места приложения некоторых фармакологических средств. Так, парахлорфенилаланин (РСРА), подавляющий энзим триптофангидроксилазу (TRY), ведет к снижению мозгового серотонина (5-НТ) и вследствие этого к полной инсомнии, обратимой при повторном введении 5-гидрокситриптофана (5-НТР), непосредственного предшественника серотонина.

Как показано в эксперименте [Jouvet et al., 1966], локальное разрушение ядер шва ведет к резкому подавлению медленного сна и отсутствию сна вообще, при установленном снижении концентрации серотонина в мозгу. Введение серотонина в ядра шва G₀ провождается увеличением представленности медленного сна [Dahlstrom, Fuxe, 1964] Ингибиторы моноаминоксидазы (МА01), предотвращающие разрушение серотонина, вызывают увеличение медленного сна и подавление быстрого сна. [1972] и Bremer [1974] относят к гипногенным струкурам преоптическую область и бульбарную систему в области ядра солитарного тракта, ставя под сомнение ключевую роль системы шва. По предположению Koella [1977], существует двусторонняя связь ядра солитарного тракта и ретикулярной форлации среднего мозга. Серотонинергическая система шва, по мнению автора, может иметь двойную функцию - гипногенного передатчика и антипробуждающего фактора. Ряд исследователей [Jouvet, 1965; Pujol et al., 1968] придают большое значение норадреналину в регуляции быстрого сна. Эта точка зрения основывается на экспериментах с последовательным исследованием влияния резерпина, 5-окситриптофана и ЦОФА на две фазы сна в хроническом эксперименте на кошках [Matsumoto, Jouvet, 1964]. При введении больших доз резерпина наступала редукция быстрого сна, точнее не наблюдались тонические феномены этой фазы, в частности соответствующие изменения ЭЭГ и падение тонуса шейных мышц. Однако М. Жуве придает значение другому признаку быстрого сна у кошек - понто-геникуло-окципитальным электрическим потенциалам, усиление которых констатируется при введении находящимся под действием резерпина кошкам ДОФА в дозе 30-50 мг/кг веса. При этом наблюдается наступление медленного сна, прерываемого полной картиной быстрого сна в течение 5-6 ч, вслед за этим вновь развивается резерпиновый синдром. Основываясь на том факте, что при введении ДОФА наблюдается появление медленного сна и быстрого сна, в то время как 5-гидрокситриптофан в дозе 30-50 мг/кг вызывает лишь короткое возобновление прерванного медленного сна, М. Жуве склоняется к мысли о возможности развития быстрого сна под влиянием норадреналина.

Однако в опытах на животных с применением альфа-метил-паратирозина (в схеме - аМРТ), снижающего содержание в мозгу норадреналина (но не серотонина), не наблюдалось существенных изменений длительности сна и процентной представленности фаз быстрого и медленного сна [Maranz, Rechtschabben, 1967].

По мнению ряда исследователей [Oswald, Priest, 1965; Jouvet, 1972], в организации сна участвуют и холинергические механизмы. При лишении сна крыс наблюдалось снижение содержания ацетилхолина в переднем мозге, но не в стволовой его части [Bowerus et al., 1966]. Вместе с тем по другим данным [Tsuchiya et al., 1969], у того же вида животных только селективное лишение быстрого сна вызывало падение количества ацетилхолина в теленцефалоне, в то время как при полном лишении сна там же наблюдалось его увеличение.

Согласно представлениям Jouvet [1969], атропин действует на холинергический механизм, который, по-видимому, отвечает за запуск норадренергических механизмов быстрого сна. Показано, что атропин тормозит тонические процессы быстро сна (но не ПГО-активность), не оказывая в то же время влияния на развитие медленного сна [Jouvet, 1962; Yamamoto, Domino, 1967]. В то же время, по данным Weiss с соавторам [1964], полученным на крысах, атропин не оказывает статистически значимого действия ни на длительность быстрого сна, ни на характер возникновения его периода как при больших, та и малых дозах препарата. По мнению Itil [1969], дремотное стояние у людей после приема антихолинергических веществ картине по ЭЭГ отличается от естественного сна.

При применении ацетилхолина или карбахолина [Hernandez-Peone, 1964], эзерина [Jouvet, 1962] и холиномиметиков [Yamamoto, Domino, 1967] наступил сон с увеличением фазы быстрого сна и сокращением фазы медленного сна. По мнению Magherini с соавторами быстрые движения глаз в фазе быстрого сна, по-видимому, связаны с возбуждением холинергических ретикулярных нейрона (через вестибулярные ядра). По предположению Koella [19701 "ацетилхолин, возможно, является переносчиком в нервных сетях, контролирующих процессы сна". Однако конкретные механизмы участия ацетилхолина в организации сна остаются не ясными. Предполагается влияние ацетилхолина на медиатор сна посредством воздействия на ГАМК, снижая ее распад и повышая синтез [Нилова, 1973].

Внимание исследователей в последнее время привлечено исследованию возможной роли гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в организации сна, особенно после выяснения ее значения как нейромедиатора, участвующего в регуляции процесса торможения. Уже указывалось о тенденции к повышению во время сна содержания ГАМК в центральной нервной системе [Godin, Mandell, 1965]. Депривация быстрого сна у кошек сопровождалась значительным снижением ее содержания в четверо холмии и хвостатом ядре, в то время как в коре лобных долей таламусе и особенно ретикулярной формации среднего мозга содержание ГАМК возрастает [Micic et al., 1967; 1969; Rakic, 1972]. Вместе с тем торможение гидроксиламином фермента ГАМК аминотрансферазы, разрушающего ГАМК, вызывало накопление последней и сопровождалось сокращением быстрого сна. Депривация быстрого сна приводила к торможению ГАМК-ами нотрансферазы [Mendoza et al., 1970], а подавление этого фермента динорпропилацетатом сопровождалось увеличением медленного сна и снижением ПГО-активности.

Близкими по химической структуре естественными компонентами центральной нервной системы являются гамма-оксибутират и гамма-бутиролактон. Указанные производные, по данным ряда исследователей [Laborit et al., 1960; Benda, Perles, I960], стимулировали сон и особенно быстрый сон у кошек (но не у крыс), причем у кошек они вызывали эту фазу сна и на фоне ее угнетения атропином, но не после угнетения ингибиторами моноаминоксидазы [Delorme et al., 1966]. Предполагается, что эти эффекты могут быть получены посредством влияния на пентозофосфатный шунт [Laborit et al., 1960] либо через воздействие на метаболизм ГАМК [Fishbein, Bessman, 1964]. Однако имеющиеся в настоящее время данные не дают ясного представления о конкретных механизмах участия ГАМК и ее производных в регуляции сна и его различных проявлений.

Нельзя не отметить, что большинство данных "моноаминной" схемы регуляции и поддержания различных проявлений сна получены в опытах на животных, кошках и отчасти на крысах. Экстраполяция этих данных на человека оказалась в ряде пунктов несостоятельной, в связи с видовой спецификой сна у различных животных. Помимо уже затрагивающихся в процессе изложения отличий реакций у людей, по сравнению с животными, можно дополнительно указать, что ингибиторы моноаминоксидаз, вызывая повышение у людей содержания норадреналина (сравнительно с серотонином), в то же время вызывали и угнетение быстрого сна [Wyatt et al., 1969], а введение парахлор-фенилаланина приводило к подавлению быстрого сна, а в некоторых случаях вызывало удлинение медленного сна [Wyatt et al., 1970]. Авторы полагают, что лишь серотонинергическая система индуцирует быстрый сон у людей, в то время как адренергическая система скорее подавляет быстрый сон и участвует в механизмах поддержания бодрствования, что подтверждается опытами и других исследователей [Bowers, Kupfer, 1971].

Бодрствование, по мнению Jouvet [1968], поддерживается благодаря активации метаболизма норадреналина в нейронах передних отделов ретикулярной формации варолиева моста, а также в группе нейронов среднего мозга. С этим связано тоническое облегчающее влияние на восходящую активирующую ретикулярную систему и поддержание корковой активности. Не исключается при этом включение и другой катехоламинергической системы, связанной с активностью дофамина - нигроотриарной системы, связывающей Substantia nigra с полосатыми телами и, по-видимому, выполняющей динамогенную роль в экстрапирамидных механизмах постурального регулирования в состоянии бодрствования [Демин, 1975].

Важная роль моноаминов мозга в регуляции сна подтверждается фармакологическими исследованиями с использованием "специфических" средств. Большинство фармакологических агентов, способных оказывать влияние на церебральные моноамины, неизбежно будет вмешиваться и в сон [Jouvet, 1972].

Используемые в настоящее время фармакологические препараты снотворного действия оказывают влияние на фазу быстрого сна, чаще всего вызывая ее подавление. Этот эффект особенно выражен под влиянием препаратов барбитуровой кислоты. В связи со сложностью переплетений нейромедиаторных влияний при возникновении быстрого сна Жуве [1972] подчеркивает деликатность триггерной организации этой фазы сна, в развитии которой необходимы три ключа: серотонин, ацетилхолин и норадреналин. Допускается, что в индукции быстрого сна могут участвовать продукты катаболизма серотонина, в частности 5-оксииндолуксусная кислота, триптофол. Развитие фаз цикла бодрствование-сон связывается с относительными концентрациями серотонина и норадреналина в структурах головного мозга при освобождении в соответствующих механизмах (Torda, 1969]. Высказывается мнение, что для возникновения быстрого сна необходим тонкий баланс и определенный уровень между аминами [Tabushi, Himwich, 1969]. Отсюда и проистекает особая чувствительность быстрого сна к различным фармакологическими и другим факторам. Наблюдающийся феномен "отдачи" после отмены ряда подавляющих фазу быстрого сна фармакологических препаратом и после тотальной или избирательной депривации сна, по мнению Oswald [1969], может отражать повышенный синтез протеиина в мозгу. Синтез рассматривается как создание нового нейронного механизма или для замещения того, который был до этого создан для противодействия или для выработки к препарату толерантности, развитию которой препятствуют ингибиторы синтеза протеина [Сох et al., 1968]. Ряд авторов [Jouvet, 1964; Dement, 1965] считают, что во время бодрствования и медленного сна происходит накопление в организме химических веществ, нейтрализация которых совершается во время быстрого сна. Подводя итоги имеющимся в литературе данным, следует подчеркнуть отсутствие единого мнения о нейрофизиологических и нейрохимических механизмах регуляции и поддержания различных проявлений бодрствования и сна, в частности его фаз и стадий и их циклической организации. Достигнутые успехи в результате экспериментальных исследований на животных, свидетельствуют о сложной иерархии взаимосвязей нейрофизиологических и нейрохимических систем мозга в регуляции цикла бодрствование-сон и многообразии его проявлений. Опубликованные данные показывают большую сложность нейрохимической регуляции сна и бодрствования и связанные с этим значительные расхождения в результатах исследования различных фармакологических веществ на сон животных и в особенности человека. Изучение механизмов сна человека является весьма актуальным и представляет несомненный теоретический и практический интерес, так как дальнейшее их углубление может способствовать целенаправленной регуляции столь распространенных агрипнических расстройств. В заключение необходимо отметить, что этим не исчерпывается обзор имеющихся в литературе данных по вопросам химии и фармакологии сна.