Т-лимфоциты. Принципы клеточного иммунитета

Работы Дэвида Сакса и его коллег из Национальных институтов здоровья проиллюстрировали всю сложность данной ситуации. Дело в том, что, по мнению авторов, неполное уничтожение в организме патогенов имеет положительную сторону. Был поставлен следующий опыт: мышей инфицировали безопасными для них паразитами. Даже если иммунная система животных была здорова, в их организме оставалось небольшое число микроорганизмов, и тогда повторная инфекция получала достойный отпор. Если же популяция Т-клеток была бедна клетками T-reg, то паразиты уничтожались все до одного, однако при повторном заражении иммунная реакция была столь слабой, будто организм грызунов никогда прежде с этими паразитами не встречался. T-reg-клетки, по-видимому, улучшают иммунологическую память, которая обеспечивает невосприимчивость организма к повторным заражениям и лежит в основе действия вакцин.

Есть указания и на то, что клетки T-reg способствуют нормальному (с иммунологической точки зрения) протеканию беременности, которая всегда оказывается вызовом иммунной системе. Поскольку плод наследует от матери только половину генов, а вторую получает от отца, он генетически не идентичен матери и по существу может считаться имплантированным органом. От отторжения плод защищает целый ряд механизмов, функционирующих в трофобласте (плацентарной ткани, соединяющей зародыш со стенкой матки). Трофобласт - не просто физиологический барьер для содержащихся в материнской крови веществ, вредных для плода: в нем продуцируются молекулы-иммуносупрессанты.

При беременности иммунная система будущей матери претерпевает изменения. Есть данные, что у женщин с таким аутоиммунным заболеванием, как рассеянный склероз, в период беременности T-reg-клетки проявляют большую активность. Недавно получены дополнительные данные: Александр Бетц (Alexander Betz) из Кембриджского университета обнаружил, что у беременных мышей повышено число материнских клеток T-reg. Причем у генетически модифицированных особей, не имеющих T-reg, при вынашивании потомства наблюдается массовое проникновение иммунных клеток через плацентарный барьер. Есть основания полагать, что причиной спонтанных абортов у некоторых женщин оказывается низкая активность T-reg-клеток.[14]

2.9 Использование регуляторных Т-клеток в медицине

Итак, T-reg-клетки являются мощным природным регулятором иммунной системы. Научившись влиять на его работу, мы сможем лечить различные заболевания. Ожидать немедленного практического внедрения подобного способа борьбы с недугами, конечно, не приходится, но имеющиеся данные позволяют надеяться, что введение в организм самих T-reg-клеток или препаратов, воздействующих на их активность, уже в скором времени сможет облегчить состояние некоторых больных.

Речь идет, прежде всего, об аутоиммунных заболеваниях. Возможно, с помощью T-reg-клеток удастся справиться также с разными видами аллергии. А легкость, с которой клетки T-reg «усмиряют» иммунную систему, предполагает, что они могут стать незаменимыми при операциях по пересадке органов.[16]

Будущее трансплантологии.

Альтернативный метод мог бы состоять в избирательном устранении определенных компонентов из популяции T-reg-клеток для подавления нежелательной иммуносупресии и, следовательно, для усиления реакции, направленной на нужную мишень. Оптимальным было бы удаление только тех T-reg-клеток, которые блокируют специфическую иммунную реакцию. Такая стратегия может быть незаменима в борьбе с инфекционными заболеваниями, при которых иммунная система, предоставленная самой себе, часто действует не совсем адекватно, например, при туберкулезе и СПИДе.

Уменьшение активности T-reg-клеток можно было бы использовать и при лечении онкологии. Компоненты иммунной системы, циркулируя в крови и лимфе, бдительно следят за появлением в организме клеток, превратившихся в раковые. Они распознают их по определенным морфологическим признакам и причисляют к чужеродным агентам. Мешая «патрульным» клеткам иммунной системы выполнять работу, T-reg поневоле способствуют образованию и росту опухоли. При некоторых онкологических заболеваниях пораженные клетки даже помогают в этом клеткам T-reg: они секретируют сигнальные молекулы, способные привлекать T-reg и инициировать превращение не-T-reg в T-reg. По наблюдениям некоторых врачей, у больных раком аномально высоко содержание активных T-reg-клеток как в крови, так и в самой опухоли.[17]

Технические трудности.

До сих пор не было никаких попыток создать препараты, увеличивающие или уменьшающие численность популяции T-reg-клеток непосредственно в организме человека. Любые средства, которые можно было бы использовать, должны обладать способностью влиять только на те субпопуляции T-reg-клеток, которые играют роль в развитии конкретного заболевания. Но как распознать такие клетки, специалисты пока не знают.

Подавление активности или уничтожение для усиления иммунной реакции (рак кожи (меланома), яичников, почек):

Токсин присоединяют к интерлейкину-2, который обеспечивает его проникновение в T-reg-клетку. Вводят моноклональные антитела, способные уничтожать T-reg-клетки или блокировать их проникновение в опухоль.

Пролиферация в организме пациента для подавления иммунной реакции (рассеянный склероз, псориаз, болезнь Крона, инсулинозависимый сахарный диабет):

Готовят вакцину, содержащую компоненты Т-клеточного рецептора, с тем, чтобы стимулировать пролиферацию T-reg-клеток.

Пролиферация in vitro и введение в организм пациента (реакция «трансплантат против хозяина», при которой иммунные клетки пересаженного костного мозга атакуют ткани реципиента):

Культивируют T-reg-клетки донора со специфическими антителами и факторами роста. Вводят образовавшуюся популяцию T-reg-клеток до пересадки костного мозга или во время нее (чтобы предотвратить отторжение) или при угрозе возникновения реакции «трансплантат против хозяина»[10]

2.10 Клеточный иммунитет

Клеточный иммунитет опосредуется клетками специфической и неспецифической защиты: специфические -- Т-лимфо-циты хелперы (СД 4 +) и специфические клетки-киллеры -- цитотоксические СД8+ Т-лимфоциты. Это наиболее специализированные клетки, уничтожающие вирионы, а также пораженные вирусом клетки. Неспецифические -- это макрофаги и ЕК-к летки.

Функция факторов клеточного иммунитета связана с подавлением репликации вируса, миграцией и удержанием макрофагов, лимфоцитов и воспалительных клеток в очаге воспаления.Кроме того, компоненты клеточного иммунитета вызывают лизис инфицированных клеток и высвобождают внутриклеточный вирус для последующей нейтрализации антителами, а также оказывают влияние на соседние нормальные клетки, предупреждая их инфицирование (выработка интерферонов приводит к повышению синтеза MHC-I, С 2 и С4 компонентов комплемента, лимфотоксина и других).Прямая цитотоксичность обусловлена непосредственным контактом Т-киллеров с поверхностью инфицированных клеток, распознаваемых благодаря наличию у них вирусспецифи-ческих мембранных антигенов.

Специальные исследования состояния клеточного иммунитета у больных рецидивирующим герпесом показали его неполноценность и в межрецидивном периоде. Активность клеточного иммунитета является определяющим фактором в предупреждении развития заболевания, а также выздоровлении организма в процессе данной инфекции. Значение клеточного иммунитета в резистентности отчетливо заметно у лиц с врожденным дефектом Т-системы иммунитета, при тимус-томии, облучении, тяжелых вторичных иммунодефицитных состояниях (СПИД, онкопатология), иммуносупрессивной лекарственной терапии и т. п.

Т-клеточное звено представлено двумя основными субпопуляциями лимфоцитов -- СД 4 + (в периферической крови составляют 2/3 Т-клеток) и СД8+ TCR+ (T-cell receptor -- Т-клеточный рецептор).[17]

По современным представлениям, СД 4 + Т-клетки человека могут быть разделены на два основных функциональных фенотипа (по аналогии с мышиными Т-хелперами): Т-хелперы 1 типа (ТЫ, Т-клетки воспаления) и Т-хелперы 2 тип а( Тп2, собственно Т-хелперы) . Ряд исследователей выделяют ТпЗ-клетки, которые были впервые описаны у мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом при оральной презентации антигена: показано, что эти клетки преимущественно образуют трансформирующий фактор роста р (ТФРр-TGFp), который является мощным ингибитором Thl-клеток при местном воспалении, в частности в мозге больных мышей, что лежит в основе наблюдающейся картины регресса основных признаков воспаления.

Основным критерием разделения Т-хелперов является их участие в индукции преимущественно клеточного (ТЫ) или гуморального (Th2) иммунного ответа. Определяющим в индукции того или иного класса Th-клеток является некая комбинация молекул ко-активации, экспонируемых антиген презентирующей клеткой, и цитокиновый сигнал, получаемый Т-хелпером. [10]

Важным звеном персистентных вирусных инфекций является снижение факторов специфической и неспецифической иммунологической реактивности организма. Предположение о супрессивном действии вирусных инфекций на иммунитет было высказано в начале нашего века. Использование современных методов молекулярной иммунологии для изучения особенностей развития иммунодефицитных состояний при вирусных инфекциях позволило выделить 4 основных механизма формирования иммуносупрессии. Прямое действие полной или абортивной репродукции вируса на структурную и функциональную полноценность лимфоцитов: вирусы группы герпеса на Т- , В-лимфоциты, макрофаги, ЕК-клетки. В результате такого влияния вируса может определяться в части случаев полное разрушение (лизис) лимфоцита либо снижение его функциональной активности вплоть до полной ее утраты. Некоторые вирусы оказывают описанное выше действие на все типы лимфоцитов, другие разновидности вирусов (ВПГ, ВИЧ и других) -- лишь на определенные субпопуляции лимфоцитов, Важно, что у лиц с ИД С при ГИ имеется двойной иммунодефицит (ГИ в сочетании с онкозаболеванием, СПИДом и прочее), очевидно, вследствие синергизма иммуносупрессив-ных факторов:

Угнетающее воздействие на иммунную систему растворимых факторов (вирусного или клеточного происхождения), освобождающихся из поврежденных клеток.

Результат инфицирования и повреждения клеток, ответ ственных за фагоцитоз, вирусами, поражающими макрофаги (ВПГ, ЦМВ, ВГЧ-б, ВИЧ, полиовирус, оспенная вакцина, денге и другие).

Дисбаланс регуляции иммунной системы как следствие развития любого из трех указанных выше механизмов иммуносупрессии. Представляют интерес новые данные об иммунодепрессив-ном действии ВПГ:

Уменьшение экспрессии HLAI на пораженной клетке Белок вириона, выключающий синтез белков хозяина -- он неспецифически снижает синтез белков хозяина и таким образом перестраивает его на синтез вирусных белков; белок попадает непосредственно после проникновения ВПГ в клетку.

Второй белок -- белок ЮР 47 производится в очень раннюю фазу репликации ВПГ, который, очевидно, связываясь с одним из ТАР белков (это белки, ассоциированные с транспортом процессированного антигена), предотвращает вновь синтезированные молекулы HLA I от созревания в эндоплазматическом ретикулуме, т. е. нагрузке молекулы HLAI вирусными пептидами.Таким образом, сниженная экспрессия HLAI на инфицированной клетке приводит к менее напряженному анти-ВПГ специфическому СД8-ответу.

ВПГ подавляет функцию макрофагов.Часть Т- и В-клеток после начальной активации, происходящей под влиянием антигена, не дифференцируется дальше а длительно сохраняется в организме, обеспечивая так называемую иммунологическую память. В результате при повторном попадании антигена в организм в нем развивается более быстрый и интенсивный вторичный иммунный ответ в отличие от первичного ответа, описанного ранее.

Имеется достаточное число сообщений о нарушениях иммунологической реактивности при разных клинических формах ЦМВИ. Так, при обследовании 18 взрослых больных, у 14 из которых диагностировали синдром инфекционного мо-нонуклеоза, а у 4 -- функциональные нарушения печени, у всех больных выявляли угнетение реакции лимфоцитов на конка-навалин А, митоген лаконоса и на такие распространенные антигены, как туберкулин, кандидин, антигены вируса эпидемического паротита и простого герпеса. Однако полиферативный ответ на ФГА не был изменен. Иммуносупрессия сохранялась в течение 50 дней после выявления клинических симптомов болезни, и уровень активности лимфоцитов не достигал исходного даже через 250 суток. В связи с этим авторы говорят о наличии связи угнетения функции лимфоцитов с повышением чувствительности реконвалесцентов к гетерологичным инфекционным агентам. Наряду с этим лимфоциты больных и реконвалесцентов четко реагировали на ЦМВ человека in vitro с последующим формированием вирусспецифических цитотокси-ческих Т-лимфоцитов.[15]

ЦМВИ (Цитомегаловирусная инфекция) может играть важную роль в патогенезе иммунологической недостаточности. Вирусы из группы герпеса относятся к числу патогенов, способных индуцировать ГЗТ, морфологическая картина которой характеризуется лимфоидно-макрофа-гальной инфильтрацией органа или ткани. Иммунный ответ при вирусных инфекциях направлен не только против свободных вирусов, циркулирующих в крови или в других жидкостях, но и против зараженных клеток хозяина.

Как отмечалось, в противовирусной защите организма участвуют четыре системы клеток: цитотоксические Т-лимфо-циты, ЕК-клетки, макрофаги и В-лимфоциты (и плазмациты). В опытах на мышах было показано, что ЦМВ обладает высокой патогенностью для мышей-сосунков. При заражении взрослых животных летальность существенно снижена. Вирус выделяют до 8 дней из печени, где развиваются очаговые некрозы. Он сохраняется пожизненно и в слюнных железах инфицированных особей. Показана способность ЦМВ инфицировать В-клетки, Т-лимфоциты и макрофаги, а также неиденти-фицированные мононуклеарные клетки в селезенке мышей. Отмечена супрессия на фоне индукции первичного, но не вторичного иммунного ответа на ВЭБ, а также констатировано угнетение пролиферативной активности лимфоцитов, которое коррелировало с тяжестью клинических симптомов. Наибольшей чувствительностью к ЦМВ обладают мыши, в крови кото-рых обнаружен дефект естественных киллеров. Существованием дефекта в клеточном звене иммунитета объясняют длительную персистенцию ЦМВ в присутствии специфических антител.

При работе с культурой периферических мононуклеарных клеток крови человека добавление ЦМВ сопровождалось подавлением цитотоксической функции ЕК только в том случае когда в культуре периферических мононуклеарных клеток находились моноциты. Таким образом, было установлено, что развитие одного из типов супрессии, обусловленной ЦМВ, реализуется через моноциты. Накапливаются данные о прямом действии ЦМВ на регуляторные Т-клетки, что ведет к нарушению синтеза и способности взаимодействовать с ИЛ~2. На большее значение клеточного иммунитета в возникновении ЦМВИ указывали Г. И. Савицкий и др. (1984). Они выявили корреляцию между экскрецией ЦМВ и показателями клеточного иммунитета: около 1% здоровых взрослых выделяют ЦМВ с мочой. Показано, что такого рода латентная инфекция наблюдается у людей, в организме которых имеется дефект клеточного звена иммунитета.

Описанные наблюдения у взрослых ЦМВИ, выявленной морфологическими методами, свидетельствуют о полиорганных поражениях при этом заболевании. В настоящее время ЦМВИ отнесена к группе инфекций, являющихся индикаторами иммунологической недостаточности. На основании изложенного можно считать, что особенности распространения ЦМВИ среди взрослых объясняются отсутствием у них характерного для детей раннего возраста периода физиологической иммунологической недостаточности, связанного с созреванием органов иммуногенеза. ЦМВИ у взрослых встречается преимущественно как позднее осложнение злокачественных опухолей, хронических воспалительных процессов, а также у больных после трансплантации органов или гемотрансфу-зий , приема цитостатических и кортикостероидных препаратов. Указанные факторы не только вызывают реактивацию латентной инфекции, но и повышают чувствительность тканей к экзогенному заражению ЦМВ. В этих условиях ЦМВИ может быть второй болезнью, обуславливающей летальный исход. В настоящее время стало очевидным, что вирусные инфекции сопровождаются существенными нарушениями регуляции иммунного ответа, в основе которых лежат повреждения системы интерлейкинов. Эти повреждения могут быть двоякими. В одних случаях нарушается (обычно -- подавляется, реже -- усиливается) способность инфицированных иммунокомпетен-тных клеток синтезировать интерлейкины ; в других -- меняется реакция клеток-мишеней на интерлейкины.

Показана возможность размножения ЦМВ в Т- и В-лимфо цитах, а также в макрофагах человека. Так, инфекционный ЦМВ может быть выделен из клеток крови у больных с выраженной клиникой инфекционного мононуклеоза и пациентов в стадии реконвалесценции. Вирусную РНК обнаруживали в Т-хелперах и СД8+ клетках в отдаленные сроки реконвалесценции. Следовательно, не только клетки ММС, но и Т-лимфоци-ты могут выступать в качестве резервуара вируса, в котором он оказывается защищенным от эффекторных механизмов иммунной гибели хозяина. Представляет интерес информация о тропизме вирусов к разным клеткам иммунной системы. Эти данные говорят о том, что все рассматриваемые вирусы вступают в прямое взаимодействие с иммунокомпетентными клетками хозяина. Функции зараженных вирусом клеток нарушаются избирательно, а не по принципу все или ничего.

Следует отметить, что иммуносупрессивным действием обладают крупные иммунные комплексы. Они повреждают способность макрофагов и неитрофилов фагоцитировать и выделять продукты окисления. Мелкие комплексы, образующиеся при избытке антигена или антител, иммуномодулирующим действием не обладают. Таким образом, ЦМВИ и иммунологическая недостаточность -- проблемы взаимосвязанные и взаимообусловленные.[17]

В последнее время в литературе сформировалось понятие о вирусиндуцированной антигеннеспецифической иммуномо-дуляции (ВАИ), под которой понимают явление, характеризующееся тем, что иммунная система зараженного организма меняет характер (в количественном плане) ответа на неродственные -- по отношению к инфекционному агенту -- антигены. Эти изменения выявляются как при экспериментах in vivo, так и in vitro. Они проявляются в виде антигеннеспецифической супрессии или усиления. ВАИ является обязательным компонентом патогенеза любой экспериментальной инфекции и вирусного заболевания человека. Вирусиндуцированная супрессия иммунного ответа или его усиление затрагивает реакцию хозяина на различные патогенные микроорганизмы (вирусы, бактерии, грибы или простейшие), поэтому ВАИ должна учитываться при изучении классических проявлений болезней вирусной этиологии и при сероэпидемиологическом анализе.

ВАИ нарушает механизмы иммунологического надзора, что может привести к развитию онкологических заболеваний. ВАИ лежит в основе ряда иммунопатологических процессов, таких как образование иммунных комплексов, запуск аутоиммунного ответа и т. д. С ВАИ связывают повреждающее действие различных вакцинных препаратов. Исследование ВАИ открывает перспективу для создания нового подхода к терапии вирусных инфекций -- разработке метода коррекции вируеиндуцирован-ных вторичных иммунодефицитных состояний, что должно привести к предупреждению или смягчению иммунопатологических реакций и профилактике вторичных инфекций, вызываемых неродственными возбудителями.



Заключение

Учение об и иммунитете имеет не только познавательное, прикладное значение. Зарождалось оно как сугубо практическая необходимость, поэтому практический аспект учения развивался опережающими темпами. В настоящее время борьба с инфекционными заболеваниями немыслима без специфической диагностики, профилактики болезней и специфической терапии животных.Знание механизмов повреждающего действия микробов, прежде всего, повысило эффективность микробиологической диагностики. Выяснение ведущих факторов патогенности микробов позволяет правильно отобрать, быстро и точно исследовать материал. Например, диагноз на стахиоботриотоксикоз, фузариотоксикоз, ботулизм и другие подобные болезни устанавливают по наличию в кормах экзотоксина возбудителей. Диагноз септических болезней, обусловленных наличием у микробов инвазивных факторов, определяют, исследуя кровенаполненные органы. И, наоборот, локальные процессы, вызванные микрофлорой с неразвитыми инвазивными свойствами, диагностируют непосредственным обнаружением возбудителей в пораженной ткани. При этом учитывают выраженный тропизм, то есть избирательное отношение возбудителей к определенным тканям хозяина.В ряде случаев четкое знание факторов патогенности определяет направление исследований патологического материала. Например, обнаружение капсул у палочковидного микроба и корд-фактора у мико-бактерий ориентирует на выявление возбудителей сибирской язвы и туберкулеза млекопитающих соответственно. Наличие у микроорганизмов антигенных детерминант, отражающих их патогенность, используется для производства диагностических биологических препаратов, или диагностикумов.



Список литературы

1. Воробьева А.А. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология (2006), стр. 197

2. Плехова Н.Г. Журнал Микробиология, 2006г., №6, стр.89-96

3. Галактионов В.Г. Эволюционная иммунология: Учеб. пособие. -- М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. -- 408 с. -- 2000 экз

4. Краткая медицинская энциклопедия / гл. ред. Б.В.Петровский. -- издание второе. -- М.: «Советская энциклопедия», 1989.

5. Поздеев О.К. Медицинская микробиология. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.

6. Семёнов Э.В. Физиология и анатомия. - М.: Редакция газеты "Московская правда", 1997 - 470 с.

7. Клиническая иммунопатология: Д. К. Новиков, П. Д. Новиков -- Санкт-Петербург, Медицинская литература, 2009 г.- 466 с.

8. Современный взгляд на вирусные гепатиты: В. В. Малеев, Т. В. Сологуб, Ф. И. Ершов, М. Г. Романцов -- Москва, Миклош, 2010 г.- 168 с.

9. Абелев Г.И. Основы иммунитета. - “Соросовский Образовательный журнал”, 1996г., №5, С.

10. Грунтенко Е.В. Иммунитет. За и против. - М., “Знание”, 1982г., С.208.

11. Ройт А. Основы иммунологии. М., “Мир”, 1991г., С.328.

12. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в

13. противоинфекционной защите организма. - “Соросовский Образовательный журнал”,1996г, №7, С. 19-25.

14. Броиз Б.Д. Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом использовании. - М.: Наука, 1987. - 471 с.

15. Лозовой В.П., Шерин С.М. Структурно-функциональная организация иммунной системы. - Новосибирск, 1981. - 225 с.

16. Петров Р.В. Иммунология. - М.: Медицина, 1982. - 366 с

Размещено на Allbest.ur