Гідроксамова реакція і її використання в фармацевтичному аналізі

Аналіз гідроксамової реакції, хімічні властивості гідроксамової кислоти. Перебіг реакції. Використання в якісному аналізі при виявленні складноефірних, амідних, лактонних, лактамних функціональних груп; в спектрофотометрії, фотоелектроколориметрії.

Рубрика Химия
Вид курсовая работа
Язык украинский
Дата добавления 11.06.2019
Размер файла 986,4 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гідроксамова реакція і її використання в фармацевтичному аналізі

Вступ

гідроксамовий реакція якісний функціональний

Функціональною групою називають реакційноздатний атом, групу атомів або реакційний центр в молекулі органічної сполуки. Оскільки ті чи інші функціональні групи обумовлюють фармакологічну активність речовини, функціональний аналіз дозволяє дати об'єктивну оцінку її справжності, яку підтверджують за допомогою реакцій на ту чи іншу функціональну групу. При цьому відбувається утворення розчинного або нерозчинного у воді продукту реакції. Як реактив застосовують як неорганічні іони і комплексні сполуки, так і органічні речовини різної хімічної структури. Найбільш прості за виконанням кольорові реакції, які виконуються за участю іонів і органічних реагентів у водному середовищі. Їх використовують для ідентифікації субстанції, а також в фотометричному і спектрофотометричному аналізах. До кольорових реакцій відноситься гідроксамова реакція (гідроксамова проба).

Ця реакція була виявлена ще в 1869 році і використовувалася для краплинного відкриття складних ефірів. Гідроксамова проба була запропонована Ф. Файглем як якісна реакція на складноефірну, амідну і ангідридну групи.

Для фармацевтичного аналізу представляють інтерес не самі гідроксамові, які не мають кольору, а забарвлені солі з важкими металами. Ці кольорові комплекси формують основу для якісного і кількісного визначення карбонових кислот і їх похідних.

Метою даної курсової роботи є вивчення застосування в фармацевтичному аналізі гідроксамової реакції.

Конкретні завдання курсової роботи:

1) Провести аналіз літератури по даній темі;

2) Виявити найбільш поширені і доступні методики якісного та кількісного визначення;

Актуальність теми зумовлена недостатньої кількістю наукової літератури і досліджень по даній темі.

1. Сутність гідроксамової реакції

1.1 Хімічні властивості гідроксамової кислоти

Гідроксамова проба заснована на амінолізі похідних карбонових кислот дією лужного розчину гідроксиламіну з утворенням безбарвних гідроксамових кислот, які в слабокислих розчинах реагують з солями феруму (III) або купруму (ІІ) з утворенням забарвленної внутрішньокомплексної солі - гідроксаматів заліза червоного або фіолетового кольору у вигляді розчину, та гідроксаматів міді у вигляді складнорозчинного зеленого осаду. Вона є загальним способом випробувань лікарських речовин, що містять в молекулі складноефірну, лактонну, лактамну, амідну, імідну групи.

Гідроксамові кислоти відкриті Гофманом в 1869 году і вивчені Лосеном. Вони є гідрофільними органічними сполуками, які можуть проявляти кето-імінну таутомерію. Це слабо-кислотні сполуки, які утворюють комплекси металу шляхом комплексоутворення іона металу між двома атомами кисню.

Таутомерія є важливою особливістю гідроксамових кислот: N-H кислотний центр гідроксамових кислот має два електроноакцепторних замісника -оксо - і гідроксигрупи, тому таутомерні перетворення виражені тут достатньо сильно. Другий таутомер - гідроксимові кислоти - має в складі своїх молекул найбільш сильний, для даної таутомерної рівноваги, кислотний центр - енольний гідроксил. Завдяки йому гідроксамові кислоти мають рКа ~ 9 і дають характерну для енолів реакцію комплексоутворення з солями важких металів, яка супроводжується появою інтенсивно забарвлених продуктів реакції.

Константи стійкості для різних комплексів металів розрізняються. Найбільш слабкі комплекси утворюються з лужно-земельними металами, такими як Ca2 + і Ba2 +. Перехідні метали утворюють трохи міцніші комплекси, але найсильніші комплекси утворюються з високо зарядженими рідкоземельними металами і іонами Cu 2+ і Fe 3+.

Найчастіше використовують гідроксамати Fе3+, які в залежності від рН середовища і складу солі утворюють різні за забарвленням продукти реакції (червоно-буре, вишнево-червоне, червоно-фіолетове забарвлення).

Схема реакції гідроксамових кислот з FeCl3:

Гідроксамат заліза (III) має комплексну природу. Його будову можна представити наступним чином:

Мідь (II) дає з гідроксамовою кислотою комплекси, які в залежності від рівня рН, можуть бути яскраво-зеленого або блакитно-зеленого кольору.

1.2 Перебіг реакції

Гідроксамова проба складається з двох етапів:

Перший етап: Лужний гідроліз з утворенням гідроксамової кислоти.

Гідроксиламін застосовують у вигляді солі, тому першу реакцію проби проводять в надлишку лугу (або карбонату):

Утворення гідроксамових кислот протікає практично повністю за 10-15 хвилин при pH ? 12; при pH < 9 ці кислоти не утворюються.

Другий етап: Реакція гідроксамової кислоти з хлоридом заліза (III) або хлоридом міді (ІІ) з утворенням гідроксаматів. Для успішного виконання другої реакції проби необхідно підкислення розчину до pH <7 (за індикатором), щоб не утворювалися Fe(OH)3 і основні солі заліза (III), які маскують зовнішні ознаки проби. Схеми реакцій (в загальному вигляді):

При виконанні гідроксамової реакції слід ретельно виконувати умови методики (кількості лугу і кислоти), так як гідроксамат важких металів утворюються тільки в певних інтервалах значень рН.

Обмеження: позитивну реакцію дають мурашина і молочна кислоти, аліфатичні нітросполуки. Гідроксамової реакції не дають: складні ефіри вугільної і хлорвугільної кислот, уретани, ефіри сульфонових і неорганічних кислот. Феноли не заважають реакції. Так само можна виявити карбонові кислоти.

Частіше цю реакцію використовують для кількісного визначення складних ефірів, але вона не є специфічною. Реакції утворення гідроксаматів дають сполуки, які мають у своєму складі амідну і естерну групу:

Естерна група

Амідна група

Ці ж реакції використовуються для доказу лактонної (внутрішньомолекулярнї складноефірної) і лактамної (внутрішньомолекулярної амідної) груп. Лактони і лактами гідролізуються в м'яких умовах (без нагрівання).

Лактонна група

Лактамна група

Тому дана реакція може застосовуватись лише як загальна групова реакція на похідні карбонових кислот.

Реакція є фармакопейної для ацеклидину, оксилідіну, кортизону ацетату.

2. Використання гідроксамової реакції в якісному аналізі на функціональні групи

2.1 Виявлення складноефірної групи

Складні ефіри широко розповсюджені в природі. Приємні запахи квітів, плодів, ягід в значній мірі зумовлені присутністю в них складних ефірів. Більшість жирів, олій за своїм хімічним складом і будовою також є складними ефірами.

Складні ефіри (естери) - функціональні похідні карбонових кислот, в яких гідроксильна група заміщена на залишок спирту або фенолу. Складноефірний зв'язок виникає в результаті взаємодії спиртового гідроксилу з карбоксильною групою.

Найільш важливою властивістю естерів, з аналітичної точки зору, є їх здатність піддаватися гідролізу, який каталізується кислотами або основами з утворенням відповідного спирту і кислоти (або її солі). Наявність естерного угруповання в продуктах гідролізу доводять гідроксамовою пробою.

Складноефірну групу містять лікарські речовини, похідні саліцилової кислоти (фенілсаліцилат, кислота ацетилсаліцилова), n-амінобензойної кислоти (анестезин, новокаїн, дикаїн), стероїдні гормони (дезоксикортикостерону ацетат, кортизону ацетат, естрадіолу дипропіонат), похідні тропану (атропіну сульфат, гоматропіну гідробромід, тропацин, тропафен, кокаїну гідрохлорид), хінуклідину (ацеклідин, оксілідін), кальцію пангамат, кокарбоксилаза, токоферолу ацетат, пиридоксальфосфат, нітрогліцерин.

Приклад: прокаїну гідрохлорид (новокаїн):

До лікарських речовин, які містять естерну групу, належить велика кількість стероїдних гормонів. Для ідентифікації гормонів і їх синтетичних аналогів, котрі використовуються у вигляді естерів (ацетатів, пропіонатів), застосовують реакцію гідроксамової проби:

Гідроксамову реакцію не дають лише ті складні ефіри, в молекулах яких є стеричні ефекти, коли просторове розміщення інших функціональних груп поряд зі складно-ефірним зв'язком ускладнює доступ до складноефірного зв'язку:

Апрофен

Апрофен має поряд зі складноефірним зв'язком метильний радикал, в якого три атоми гідрогену розміщені в просторі так, що складноефірний зв'язок ними блокується і тому гідроксамати не утворюються.

Близький за структурою спазмолітин, який замість метильної групи має атом гідрогену, дає гідроксамову реакцію і утворює забарвлений гідроксамат феруму:

Спазмолітин

Методика: 0,02 г речовини розчиняють в 3 мл спирту етилового 95%, додають 1 мл лужного розчину гідроксиламіну, струшують, нагрівають на киплячій водяній бані протягом 5 хв. Потім додають 2 мл кислоти хлористоводневої розведеної, 0,5 мл 10% розчину заліза (III) хлориду. З'являється червоне або червоно-фіолетове забарвлення.

Методика (на складноефірну групу в молекулах анестезину і новокаїну): 0,1 г новокаїну розчиняють в 2 мл води (анестезин в 2 мл 95% етанолу), додають 2 мл лужного розчину гідроксиламіну, струшують 5 хв, додають 2 мл розведеної кислоти соляної і 0,5 мл 10% розчину заліза (III) хлориду. Анестезин дає червоно-буре забарвлення, новокаїн - вишневе.

2.2 Виявлення амідної групи

Амідна група включає залишок кислоти і аміну (ароматичного або аліфатичного). Амідна група утворена конденсацією карбоксильної групи з аміаком, а також первинним або вторинним амінами. Амідна група включає залишок кислоти і аміну (ароматичного або аліфатичного). На основі хімічних властивостей амідної групи в аналізі ЛЗ, в яких міститься ця група, використовується гідроксамова реакція, тобто також, як і при аналізі складних ефірів.

Її містять похідні кислоти саліцилової (саліциламід, оксафенамід), n-амінофенолу (парацетамол), аніліди амінокарбонових кислот (ксикаїн, тримекаїн), похідні кислоти нікотинової (нікотинамід, діети ламід нікотинової кислоти), новокаїнамід, бепаск, кальцію пантотенат, лікарські речовини з групи b-лактамідів.

Для цих груп характерні реакції гідролітичного розщеплення з наступною ідентифікацією продуктів розкладання, гідроксамова проба.

Аліфатичні аміди дають аналогічну реакцію:

Ароматичні аміди, на відміну від аліфатичних, утворюють гідроксамові кислоти при дії пероксиду водню:

Визначення амідної групи в молекулі індометацину:

Червоне забарвлення

Фрагмент бензойної кислоти в бензоналі відкривають після гідролізу взаємодією з солями тривалентного заліза (з'являється осад оранжево-жовтого кольору). За амідною групою препарат вступає в реакцію гідроксамової проби:

2.3 Виявлення лактонів

Лактони -- це внутрішні складні ефіри, для яких характерні властивості складних ефірів. В лактонах складноефірна група утворюється при взаємодії спиртового гідроксилу і карбоксильної групи, що знаходяться в одній молекулі органічної сполуки (лактони утворюються з оксикислот).

За продуктам гідролізу і визначають справжність складних ефірів. Лактони утворюються із спиртокислот і є її внутрішнім ефіром, тобто внутрішньомолекулярним (циклічним) ефіром. Лікарські речовини, що містять лактонну групу: кислота аскорбінова, дикумарин, фепромарон, пілокарпіну гідрохлорид, фуразолідон. Володіючи властивостями складних ефірів дають характерні для них реакції: гідролітичного розкладання і гідроксамову реакцію. Але в фармацевтичному аналізі ці реакції для препаратів, що містять лактонну групу мало використовуються (зазвичай їх ідентифікують за допомогою специфічних реакцій).

Загальний вигляд гідроксамової реакції на лактонну групу:

Гідроксамова реакція застосовується для ідентифікації лактона, що утворюється після гідролізу пантотената кальцію:

Може бути використана для ідентифікації пілокарпіну гідрохлориду в лікарських формах:

За своєю структурою пірацетам є лактамом і амідом, гідролізується з виділенням аміаку з амідної групи:

Як лактам і амід лікарська речовина вступає в гідроксамову реакцію:

Зелений осад

Методика: 0,02 г препарату (пілокарпін) розчиняють в 3 мл спирту 95%, додають 1 мл лужного розчину гідроксиламіну, струшують, ставлять на водяну баню на 5 хвилин. Потім додають 2 мл кислоти хлористоводневої розведеної, 0,5 мл 10% розчину заліза (III) хлориду в 0,1 моль / л розчині кислоти хлористоводневої. З'являється червоне або червоно-фіолетове забарвлення.

2.4 Виявлення лактамів

Лактами - утворюються з амінокислот і є внутрішньомолекулярними (циклічними) амідами. За властивостями подібні до амідів карбонових кислот. Лікарські речовини, що містять лактамну групу: антибіотики групи в-лактамідів (бензилпеніциліну натрієва, калієва, новокаїнова солі, феноксиметилпенициллин, оксациллина натрієва сіль, ампіцилін, цефалексин, цефалотин). Напівсинтетичні пеніциліни - це ацильні похідні 6-АПК. Ацилюючими агентами є хлорангідриди відповідних карбонових кислот:

Реакція лужного гідролізу пеніцилінів використовується в гідроксамовій реакції. Лактами більш реакційноздатні, ніж аміди, тому реакція гідроксамової проби протікає легше і навіть при кімнатній температурі. Найбільш лабільною частиною молекули пеніциліну є в-лактамне кільце, яке піддається гідролітичному розщепленню під дією лугів і кислот. Гідроксамова проба заснована на розриві в-лактамного циклу і утворенням мідної солі.

Спочатку відбувається лужний гідроліз препарату з утворенням пеніціллоіновой кислоти, яка реагує з гідроксиламіном, утворюючи гідроксамової кислоту.

Після підкислення отримують гідроксамат заліза (III) червоно-фіолетового кольору або зелений осад гідроксамат міді (II):

Методики:

а) близько 0,005 г препарату розчиняють в 3 мл води, додають 0,1 г гідроксиламіну гідрохлориду і 1 мл 1 М розчину натрію гідроксиду, залишають стояти 5 хвилин. До отриманого розчину додають 1,1 мл 1 М розчину кислоти соляної і 3 краплі заліза (ІІІ) хлориду, з'являється брудне червоно-фіолетове забарвлення.

б) кілька кристаликів препарату поміщають на предметне скло або в порцелянову чашку, додають 1 краплю розчину, що складається з 1 мл 1 М розчину гідроксиламіну гідрохлориду та 0,3 мл 1 М розчину натрію гідроксиду. Через 2-3 хв до суміші додають 1 краплю 1 М розчину кислоти оцтової, ретельно перемішують, потім додають 1 краплю розчину міді нітрату, випадає осад зеленого кольору.

3. Використання гідроксамової реакції в кількісному аналізі

Фотоколориметрія (ФЕК) і спектрофотометрія (СПФ) на основі гідроксамової реакції. Забарвлені розчини гідроксамату фотометрують, тобто визначають оптичну густину забарвлених розчинів. Методи засновані на властивості забарвлених розчинів поглинати немонохроматичним (ФЕК) або монохроматичне (СПФ) світло у видимій області спектра.

3.1 Спектрофотометрія

Цей метод застосовується для кількісного аналізу лікарських засобів, які або самі забарвлені, або утворюють забарвлені продукти реакції при взаємодії з відповідними реактивами. Спектрофотометричні методи аналізу відрізняються від фотоколориметричних використанням поглинання монохроматичного світла. Чутливість аналізу визначається в основному здатністю речовини поглинати світло і виражається молярним коефіцієнтом поглинання. Граничні концентрації речовин, аналізовані за допомогою спектрофотометрії, як правило, менше, ніж при звичайних і потенціометричного титрування або вагових вимірах, що і пояснює той факт, що спектрофотометрія використовується при визначенні невеликих кількостей речовин.

Чутливість визначення різних елементів і сполук за допомогою спектрофотометрів 0,08-10 мкг/мл проби.

Основною умовою для кількісного аналізу є дотримання закону Ламберта-Бера в межах зазначених концентрацій. Для перевірки відповідності закону будують графік залежності: поглинання - довжина хвилі, якщо всі крапки лежать на прямій - закон виконується. Точність методу буде залежати від нахилу прямої: чим більше нахил, тим вище точність.

3.2 Фотоелектроколориметрія

Фотоелектроколориметричний метод, як і спектрофотометричний у видимій області спектру, заснований на вимірюванні оптичної щільності забарвленого розчину (або самого препарату, або продукту реакції з тим чи іншим реактивом).

На відміну від спектрофотометрії в фотоколориметрії проводять вимірювання поглинання видимого світла без попереднього виділення монохроматичного випромінювання. Прилади забезпечені світлофільтрами, які виділяють певні спектральні смуги. Тому при розрахунку кількісного вмісту препарату в лікарських формах застосовують або РСО (використовуючи величину оптичної щільності або питомої показника поглинання розчину, приготованого з РСО), або калібрувальний графік.

Фотоколориметричні методи відрізняються простотою виконання, невеликою витратою досліджуваної речовини і реактивів, можливістю проведення об'єктивних вимірів, що підвищує точність аналізу. Точність фотоколориметричного методу коливається в межах 3 - 5%.

До недоліків фотоколориметричного методу належить необхідність роботи з широкими спектральними смугами.

Висновки

На підставі освоєння даної теми були зроблені наступні висновки:

1) При лужному гідролізі похідних карбонових кислот в присутності гідроксиламіну (NH2OH) утворюються гідроксамові кислоти, важливою особливістю яких є їх здатність до утворення яскраво забарвлених комплексних сполук - гідроксаматів важких металів (найчастіше Fe3+).

2) Гідроксамова реакція не є специфічною. Вона дає рекції на декілька функціональних груп: етерну, амідну, лактонну ( внутрішньомолекулярну складноефірну), лактамну (внутрішньомолекуляну амідну) групи;

3) Найчастіше цю реакцію застосовують для визначення етерного угрупування в молекулах лікарських речовин, а також для ідентифікації стероїдних гормонів і антибіотиків пеніцилінового ряду;

4) У кількісному аналізі забарвлені розчини гідроксаматів використовують для визначення лікарських речовини методом фотоелектроколориметрії і спектрофотометрії у видимій області спектру.

Таким чином, гідроксамову реакцію широко застосовують у фармацевтичному аналізі для ідентифікації лікарських речовин, а також для їх кількісного визначення.

Список використаних джерел

1. А.И. Сливкин, Т.А. Брежнева, Е.Ф. Сафонова. Практикум по фармацевтической химии: методическое пособие по специальности 060108 «Фармация». - Воронеж: Воронежский государственный университет, 2006. - С. 24, 43, 81.

2. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л., Коновалов А.А., Кочин В.Ю., Лебедева Н.И., Титов И.В. Фторхинолоны и цефало-спорины: практическое руководство // Экспресс анализ с целью выявления фальсифицированных лекарственных средств. М.: Издательский дом «Русский врач». 2003. С. 41

3. Борисевич С.Н. Лабораторная диагностика острых отравлений: учеб. пособие / С.Н. Борисевич. - Минск: Вышэйшая школа, 2016. - С. 83.

4. Державна Фармакопея України. 1-е вид. - «РІРЕГ», 2001. - С. 77-79, 132, 689.

5. Иванова Е.В., Никишина М.Б., Бойкова О.И. Основы фармацевтической химии: учебно-методологическое пособие / авт.-сост.: Иванова Е.В. [и др.] - Москва; Берлин: Директ-Медиа, 2018. - С. 65.

6. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы опре-деления органических соединений. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Химия. 1975. С. 269-272.

7. Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической химии: учебное пособие. В 2-х ч. Ч. 1. Лекарственные средства гетероциклического ряда - Томск: СибГМУ, 2010. - С. 103.

8. Литовская С.В. Основы строения и реакционной способности органических соединений (краткий конспект). Часть 2. Для студентов 2 курса фармацевтического факультета: Учебное пособие(2-е издание, исправленное). - Витебск, ВГМУ, 2008. - С. 42-44, 46-47.

9. П.О. Безуглий, І.В. Українець, С.Г. Таран та ін. Фармацевтична хімія; За заг. ред. П.О. Безуглого.-Х.:Вид-во НФАУ; Золоті сторінки, 2008. - С. 251-255.

10. Петрова Л.Н., Зеленецкая А.А., Скворцова А.Б. Анализ синтетических душистых веществ и эфирных масел. - Москва, М. : Пищ. пром-сть, 1972. - С. 157.

11. Платонова Н.А., Лаксаева Е.А. ГИДРОКСАМОВАЯ РЕАКЦИЯ В АНАЛИЗЕ КИСЛОТЫ 2-АЦЕТОКСИБЕНЗОЙНОЙ И П-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ) АЦЕТАМИДА Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2018. Т. 21. № 11. С. 36-39.

12. Сиггиа С., Ханна Дж. Г. Количественный органический анализ по функциональным группам: Пер. с англ. - М.: Химия, 1983. - С. 142-146.

13. Фармацевтичний аналіз: навч. посіб. для студ. ВНЗ / П. О. Безуглий, В. А. Георгіянц, І. С. Гриценко та ін.; за заг. ред.: В. А. Георгіянц. - X. : НФаУ : Золоті сторінки, 2013. - С. 74-75.

14. Фомин А.Н., Каджоян Л.В., Каменецкая Л.А., Смирнова А.В. Оптические методы анализа / Учебное пособие для студентов ВПО по специальности Фармация. - Ярославль: ЯГМА, 2013. - С. 43-48.

Размещено на Allbest.ru


Подобные документы

  • Титранти методу (комплексони) та їх властивості. Особливості протікання реакції комплексоутворювання. Стійкість комплексонатів металів у водних розчинах. Основні лікарські форми, в яких кількісний вміст діючої речовини визначають комплексометрично.

    курсовая работа [3,1 M], добавлен 13.11.2013

  • Стадії протікання реакції епіхлоргідрина з гідроксилвмісними сполуками. Константи швидкості реакції оцтової кислоти з ЕХГ в присутності ацетату калію. Очищення бензойної кислоти, епіхлогідрин. Методика виділення продуктів реакції, схема установки.

    курсовая работа [702,8 K], добавлен 23.04.2012

  • Метали головних підгруп І та ІІ групи періодичної системи, їх поширення у природі, фізичні властивості, хімічні реакції з неметалами, водою, кислотами, оксидами. Гідроксиди s-елементів, їх одержання та використання. Твердість води та її усунення.

    лекция [72,1 K], добавлен 12.12.2011

  • Швидкість хімічної реакції. Залежність швидкості реакції від концентрації реагентів. Енергія активації. Вплив температури на швидкість реакції. Теорія активних зіткнень. Швидкість гетерогенних реакцій. Теорія мономолекулярної адсорбції Ленгмюра.

    контрольная работа [125,1 K], добавлен 14.12.2012

  • Поділ алкадієнів на групи залежно від взаємного розміщення подвійних зв’язків: ізольовані, кумульовані та спряжені. Електронна будова спряжених алкадієнів. Ізомерія, фізичні, хімічні властивості, реакції електрофільного приєднання, синхронні реакції.

    реферат [138,8 K], добавлен 19.11.2009

  • Гліцин як регулятор обміну речовин, методи його отримання, фізичні та хімічні властивості. Взаємодія гліцину з водою, реакції з розчинами основ та кислот, етерифікація. Ідентифікація гліцину у інфрачервоному спектрі субстанції, випробування на чистоту.

    практическая работа [68,0 K], добавлен 15.05.2009

  • Дослідження сутності хімічного реактора - апарату, у якому здійснюються хімічні процеси, що поєднують хімічні реакції з масо- і теплопереносом. Структура математичної моделі хімічного реактора. Причини відхилення реальних реакторів від моделей РІЗ та РІВ.

    реферат [520,1 K], добавлен 01.05.2011

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.