Создание новых лекарственных веществ

1,34441

1,3441

1,34399

1,34099

1,34297

1,36079

1,51602

1,54091

1,46417

1,45765

1,35257

1,3425

1,34235

1,34536

1,34524

1,34278

1,34206

1,36228

1,21202

1,35004

1,4099

1,53786

1,45675

1,45323

1,45163

120,802

120,483

119,222

122,579

117,432

120,669

121,368

118,714

120,184

120,594

121,181

121,385

115,402

114,762

123,704

116,621

120,198

119,72

120,071

119,877

120,004

119,927

120,013

120,082

119,383

120,612

119,581

120,826

119,469

119,174

110,679

113,688

111,433

113,311

111,143

1,35748

1,43712

1,4148

1,41582

1,41064

1,4048

1,41425

1,35924

1,51423

1,55179

1,47428

1,47004

1,43737

1,41646

1,40524

1,41186

1,41199

1,4048

1,41809

1,501

1,22707

1,36061

1,41166

1,5624

1,47048

1,46449

1,46417

123,264

118,062

119,488

121,583

118,032

121,572

120,637

118,674

117,63

122,882

121

120,916

117,262

113,931

116,04

114,642

123,731

117,39

120,376

120,696

118,949

120,676

120,373

118,878

120,928

120,123

126,438

112,643

120,919

125,616

107,249

109,754

116,591

116,835

115,996

1,359

1,381

1,368

1,388

1,347

1,358

1,413

1,362

1,514

1,551

1,469

1,462

1,395

1,561

1,395

1,354

1,456

1,400

1,346

1,447

1,210

1,369

1,469

1,537

1,475

1,462

1,495

122,645

119,472

119,265

121,583

117,463

120,873

121,145

118,714

118,139

121,246

121,012

121,213

114,786

113,746

122,612

115,621

120,198

118,365

120,376

120,519

119,789

120,581

120,373

120,566

120,491

120,573

122,469

117,721

120,651

123,125

108,452

110,956

117,854

114,651

113,786

Сравнивая полученные результаты, оба метода имеют небольшие отклонения.

Расположение молекулы немного изменяется в зависимости от применяемого метода.

Положительный знак электростатического потенциала отображается зелёным цветом. В области неподелённых пар на атомах азота, кислорода электрический потенциал отрицательный, что отображается красным цветом.

Изменение потенциальной энергии связи N11-С13.

Исследуемая связь между атомами N11-С13. Задаём начальные величины начальная длина связи 2,36; конечная длина связи 5,666; шаг 0,1. Проведя расчёты, изобразим график изменения потенциальной энергии связи N11-С13 от величины растяжения.

Изменение потенциальной энергии углового напряжения C19-О21-С22.

Исследуем угол между атомами C19-О21-С22. Задаём начальные величины начальный угол 70; конечный 130; шаг 10. Проведя расчёты, изобразим график изменения энергии углового напряжения при изменении величины угла.

Оптимизация геометрии и расчёт параметров молекулы методом молекулярной механики (ММ+ и MNDO метод).

Таблица 4

Длина связи или валентный угол	Данные ММ расчёта	Данные MNDO расчёта	Справочные величины
С1-С2 С2-С3 С3-С4 С4-N5 N5-C6 C6-C7 C7-C8 C41-C8 C9-C41 C5-C9 C7-C10 C10-O11 C10-O12 O12-C13 C13-C14 C14-N15 N15-C16 N15-C17 C1-C1-C3 C2-C3-C4 C3-C4-N5 C4-N5-C6 C4-N5-C9 N5-C6-C7 C6-C7-C8 C7-C8-C41 C8-C41-C9 C41-C9-N5 C9-N5-C6 C6-C7-C10 C8-C7-C10 C7-C10-C11 C7-C10-O12 C10-O12-O13 O12-C13-C14 C13-C14-N15 C14-N15-C16 C14-N15-C17 C16-N15-C17	1,53455 1,53762 1,5369 1,468 1,45685 1,5104 1,34294 1,34042 1,33896 1,35217 1,36168 1,21147 1,34976 1,41025 1,53651 1,45706 1,45297 1,4518 111,892 111,685 111,781 122,06 119,167 114,299 120,314 120,526 122,338 123,23 118,447 121,465 118,218 117,423 122,29 118,494 107,986 113,797 111,518 113,334 111,185	1,53153 1,54118 1,55042 1,47213 1,4767 1,51705 1,36463 1,44632 1,36782 1,39475 1,49687 1,22888 1,36285 1,41128 1,56218 1,47138 1,46379 1,46434 114,534 113,462 113,494 118,349 119,969 113,836 121,488 120,452 120,512 121,692 121,63 116,046 122,464 126,415 113,517 125,248 107,536 109,6 116,738 116,78 115,933	1,532 1,538 1,542 1,468 1,463 1,517 1,352 1,395 1,338 1,394 1,419 1,226 1,339 1,411 1,541 1,468 1,462 1,468 113,589 113,452 113,642 119,486 119,165 113,863 121,488 120,526 121,514 122,945 119,449 120,064 118,218 126,435 122,651 125,984 107,892 110,674 115,465 115,639 113,746

Сравнивая полученные результаты, оба метода имеют небольшие отклонения.

Расположение молекулы немного изменяется в зависимости от применяемого метода.

Положительный знак электростатического потенциала отображается зелёным цветом. В области неподелённых пар на атомах азота, кислорода электрический потенциал отрицательный, что отображается красным цветом.

Изменение потенциальной энергии связи С4-N5.

Исследуемая связь между атомами С4-N5. Задаём начальные величины начальная длина связи 0,972; конечная длина связи 2,972; шаг 0,1. Проведя расчёты, изобразим график изменения потенциальной энергии связи С4-N5 от величины растяжения.

Изменение потенциальной энергии углового напряжения C2-C3-С4.

Исследуем угол между атомами C2-C3-С4. Задаём начальные величины начальный угол 50; конечный 140; шаг 10. Проведя расчёты, изобразим график изменения энергии углового напряжения при изменении величины угла.

Оптимизация геометрии и расчёт параметров молекулы методом молекулярной механики (ММ+ и MNDO метод).

- Проведение оптимизации молекулы.

ММ+ метод.

Таблица 5

Длина связи или валентный угол	Данные ММ расчёта	Данные MNDO расчёта	Справочные величины
С1-С2 С2-С3 С3-С4 С4-N5 N5-C6 C6-C8 C8-C10 C9-C10 C7-C9 N5-C7 C10-C11 C11-O12 C11-O13 O13-C14 C14-C15 C15-N16 N16-C17 N16-C18 C1-C2-C3 C2-C3-C4 C3-C4-N5 C4-N5-C7 C4-N5-C6 N5-C7-C9 C7-C9-C10 C9-C10-C8 C6-C8-C10 C8-C6-N5 C6-N5-C7 C10-C11-O12 C9-C10-C11 C8-C10-C11 C10-C11-O13 O12-C11-O13 C11-O13-C14 C13-C14-C15 C14-C15-N16 C15-N16-C17 C15-N16-C18	1,53461 1,53838 1,53856 1,45536 1,45232 1,53586 1,53611 1,53558 1,536 1,4525 1,52029 1,20871 1,34376 1,40919 1,53584 1,45663 1,45283 1,45193 111,827 111,685 116,445 113,912 113,888 111,468 110,753 108,473 112,918 111,794 116,304 127,3 110,877 112,884 112,782 119,917 125,512 107,339 109,614 116,591 116,809	1,53147 1,54129 1,55152 1,47019 1,46727 1,54676 1,54834 1,54919 1,5454 1,46687 1,54228 1,22757 1,36181 1,41133 1,56262 1,47096 1,46422 1,4643 114,597 113,519 116,865 117,555 117,81 111,826 113,034 111,009 112,918 111,794 116,304 127,3 110,877 112,884 112,782 119,917 125,512 107,339 109,614 116,591 116,809	1,533 1,539 1,542 1,467 1,467 1,539 1,539 1,542 1,542 1,468 1,534 1,213 1,352 1,412 1,556 1,472 1,468 1,464 113,654 113,512 116,865 116,526 116,956 111,429 111,485 111,006 112,918 111,783 116,304 127,3 110,563 112,853 112,782 119,456 125,654 107,339 110,369 115,654 116,809

Сравнивая полученные результаты, оба метода имеют небольшие отклонения.

Расположение молекулы немного изменяется в зависимости от применяемого метода.

Положительный знак электростатического потенциала отображается зелёным цветом. В области неподелённых пар на атомах азота, кислорода электрический потенциал отрицательный, что отображается красным цветом.

Изменение потенциальной энергии связи С4-N5.

Исследуемая связь между атомами С4-N5. Задаём начальные величины начальная длина связи 0,97; конечная длина связи 2,97; шаг 0,1. Проведя расчёты, изобразим график изменения потенциальной энергии связи С4-N5 от величины растяжения.

Изменение потенциальной энергии углового напряжения C2-C3-С4.

Исследуем угол между атомами C2-C3-С4. Задаём начальные величины начальный угол 50; конечный 140; шаг 10. Проведя расчёты, изобразим график изменения энергии углового напряжения при изменении величины угла.

3.3 Исследование биологической активности с помощью программы PASS

В работе выполнено исследование биологической активности всех молекулярных структур с помощью программы PASS согласно методике п.2.2.

Дикаин

Если величина P_a близка к единице, то вещество может оказаться близким аналогом известных препаратов.

Базовые структуры лекарств, обладающие существенной новизной, целесообразно отбирать из массива доступных веществ соединения с P_a<0.7. Риск получения отрицательного результата в эксперименте тем больше, чем меньше величина P_a, однако и новизна такой структуры (при подтверждении прогноза в эксперименте) будет более высокой [12]. Pa Pi:

0.603 0.023 спазмолитик,

0.511 0.048 сосудорасширяющее средство,

0.405 0.015 антагонист кальциевых каналов,

0.350 0.107 антигипертензивный,

0.323 0.166 токсичный,

0.114 0.098 агонист в - адренорецепторов,

0.219 0.214 тератоген,

0.092 0.091 антагонист в - адренорецепторов.

1. Структура 1 (карбоксиструктура).

Pa Pi:

0.591 0.025 спазмолитик,

0.367 0.095 сосудорасширяющее средство,

0.264 0.051 антагонист кальциевых каналов,

0.331 0.160 токсичный,

0.301 0.142 антигипертензивный,

0.211 0.144 диуретик,

0.233 0.195 тератоген,

0.113 0.101 агонист в - адренорецепторов,

0.092 0.090 антагонист в - адренорецепторов.

2. Структура 2 (адреноструктура).

Pa Pi:

0.620 0.021 спазмолитик,

0.472 0.059 сосудорасширяющее средство,

0.362 0.020 антагонист кальциевых каналов,

0.218 0.041 агонист дофамина,

0.128 0.020 агонист Д2 дофамина,

0.291 0.188 токсичный,

0.144 0.041 агонист в1 - адренорецепторов,

0.139 0.043 агонист в - адренорецепторов,

0.243 0.182 тератоген,

0.237 0.211 антигипертензивный,

0.133 0.119 агонист б - адренорецепторов.

3. Структура 3 (никотиноструктура).

Pa Pi:

0.683 0.017 сосудорасширяющее средство,

0.548 0.031 спазмолитик,

0.326 0.026 антагонист кальциевых каналов,

0.364 0.098 антигипертензивный,

0.171 0.066 агонист дофамина.

4. Структура 4 (пиперидиноструктура).

Pa Pi:

0.680 0.015 спазмолитик,

0.537 0.042 сосудорасширяющее средство,

0.411 0.014 антагонист кальциевых каналов,

0.402 0.078 антигипертензивный,

0.233 0.051 антагонист б1 - адренорецепторов,

0.253 0.075 агонист б - адренорецепторов

0.216 0.081 антагонист адреналина.

После исследования биологической активности ряда веществ можно сделать вывод, что все структуры обладают новизной. Есть большая вероятность, что они будут обладать спазмолитической, сосудорасширяющей активностью и являются антагонистами кальциевых каналов.

Суммарно характеристики биологической активности всех молекулярных структур предложены в таблице 6.

Таблица 6

Характерис-тика фармако-логической активности	Основ-ная струк-тура	Модифицированные структуры
	Дикаин	Структура 1 Карбокси-структура	Структура 2 Адрено-структура	Структура 3 Никотино-структура	Структура 4 Пиперидиноструктура
1. Спазмолитик	0,603 0,023	0,591 0,025	0,620 0,021	0,683 0,017	0,680 0,015
2. Сосудорасши-ряющее средство	0,511 0,048	0,367 0,095	0,472 0,059	0,548 0,031	0,537 0,042
3. Антагонист кальциевых каналов	0,405 0,015	0,264 0,051	0,362 0,020	0,326 0,026	0,411 0,014
4. Антигипер-тензивный	0,350 0,107	0,301 0,142	0,237 0,211	0,364 0,098	0,402 0,078
5. Агонист в-адренорецепторов	0,114 0,098	0,113 0,101	0,139 0,043
6. Токсичный	0,323 0,166	0,331 0,160	0,291 0,188
7. Тератоген	0,219 0,214	0,233 0,195	0,243 0,182
8. Антагонист в-адрено-рецепторов	0,092 0,091	0,092 0,09
9. Диуретик		0,211 0,144
10. агонист -адрено-рецепторов			0,144 0,041
11. Агонист б-адрено-рецепторов			0,133 0,119		0,253 0,075
12. Антагонист -адрено-рецепторов					0,233 0,051

Краткое описание позиций проявленной фармакологической активности.

1. Спазмолитик.

Лекарственное средство, понижающее тонус и двигательную активность гладких мышц; применяют для предупреждения или устранения спазмов гладкомышечных органов.

По механизму действия спазмолитические средства делят на миотропные и нейротропные. Миотропные спазмолитические средства снижают тонус гладкомышечных органов путем прямого влияния на биохимические процессы в гладкомышечных клетках. Нейротропные спазмолитические средства оказывают спазмолитический эффект путем нарушения передачи нервных импульсов в вегетативных ганглиях или в области окончаний вегетативных нервов, стимулирующих гладкие мышцы [19].

2. Сосудорасширяющее средство (б- и в-адреноблокаторы).

Лекарственное средство, вызывающее расширение кровеносных сосудов.

По принципу действия различают нейротропные, миотропные сосудорасширяющие средства, антагонисты кальция и сосудорасширяющие средства, влияющие на гуморальную регуляцию сосудистого тонуса.

К нейротропным сосудорасширяющим средствам относят препараты, влияющие на эффективную иннервацию сосудов [18].

3. Антагонист кальциевых каналов.

Механизм сосудорасширяющего действия препаратов группы антагонистов кальция связывают с блокадой кальциевых каналов, что приводит к затруднению проникновения ионов кальция внутрь клетки и расслаблению гладкой мускулатуры. Из числа антагонистов кальция в медицинской практике широко используется верапамил и нифедипин, которые применяют в основном как антиангинальные средства [18, 20].

4. Антигипертензивный.

Антигипертензивный - свойство вещества, препятствующего повышению гидростатического давления в полости организма, полых органах и сосудах.

Антигипертензивные вещества препятствуют развитию гипертензивного синдрома - симптомокомплекса, обусловленного стабильным или прогрессирующим поведением внутричерепного давления [8].

5. Токсичный.

Токсичность - свойство вещества синтетического и природного происхождения при поступлении в организм в количестве, превышающем меру их фармакологической активности, что выражается в возникновении токсических эффектов разной направленности, интенсивности и продолжительности вплоть до развития отравления [20].

6. Агонист в-адренорецепторов.

Агонист в-адренорецепторов - лекарственное вещество, которое прикрепляясь к в-адренорецептору, индуцирует эффективное конформационное изменение [3].

7. Тератоген.

Тератоген - фактор, вызывающий развитие врожденных пороков [5].

8. Антагонист в-адренорецепторов.

Антагонист в-адренорецепторов - лекарственное вещество, которое прикрепляется к в-адренорецептору, не индуцирует эффективного конфигурационного изменения.

в-адренолитики блокируют в-адренорецепторы, осуществляющие симпатическую иннервацию сердца (возбуждение) и торможение гладких мышц бронхов, желудка, некоторых сосудов, ресничной мышцы, поперечнополосатых мышц, а также регуляцию гликогенолиза и липолиза [7].

9. Диуретик.

Диуретики (мочегонные средства) - лекарственные средства, увеличивающие выделение почками ионов натрия и воды и вызывающие в связи с этим уменьшение содержания жидкости в тканях и серозных полостях организма.

Основным и практически важным эффектом мочегонного средства является увеличение выделения ионов натрия.

Одновременно с выделением натрия мочегонные средства способствуют выделению других ионов [19].

10. Агонист -адренорецепторов.

Агонист -адренорецепторов - вещество, которое посредством прикрепления к рецептору индуцирует эффективное конформационное изменение.

-адренорецепторы опосредуют влияние катехоламинов на сердце, гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта и, возможно, липолитический эффект КА [7].

11. Агонист б-адренорецепторов.

Агонист б-адренорецепторов - вещество, которое посредством прикрепления к б-адренорецептору индуцируют эффективное конформационное изменение.

б-адренорецепторы осуществляют возбуждение гладких мышц сосудов, гладких образований кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости, селезенки, сфинктеров желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, мышцы, расширяющей зрачок и др. Сильное б-адренолитическое действие оказывают производные в-галоидоалкиламина, которые вызывают необратимую блокаду адренореактивных систем [7].

12. Агонист б-адренорецепторов.

Агонист б-адренорецепторов - вещество, которое посредством прикрепления к б-адренорецептору индуцируют эффективное конформационное изменение.

б-адренорецепторы осуществляют возбуждение гладких мышц сосудов, гладких образований кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости, селезенки, сфинктеров желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, мышцы, расширяющей зрачок и др. Сильное б-адренолитическое действие оказывают производные в-галоидоалкиламина, которые вызывают необратимую блокаду адренореактивных систем [7].

Из таблицы 6 видно, что порог ингибирования практически для всех видов биологической активности незначителен, поэтому в дальнейшем сравнительный анализ фармакоактивности будем проводить по порогу активности . Одновременно приведем значения программы PASS в условные проценты относительно базовой структуры - дикаина, принемая его характеристики за 100 %.

Таблица 7

	Дикаин	Карбокси-структура	Адрено-структура	Никотино-структура	Пиперидно-структура
1. Спазмолитик	100 (0,603)	98,00 (0,591)	102,82 (0,620)	113,27 (0,693)	112,77 (0,680)
2. Сосудорасширя-ющее	100 (0,511)	71,82 (0,367)	92,37 (0,472)	107,24 (0,548)	105,09 (0,537)
3. Антагонист Ca каналов	100 (0,405)	65,19 (0,264)	89,38 (0,362)	80,49 (0,326)	101,48 (0,411)
4. Антигипертен-зивный	100 (0,350)	86,00 (0,301)	67,71 (0,237)	104,00 (0,364)	114,8 (0,402)
5. Агонист в-адренорецеп-торов	100 (0,114)	99,12 (0,113)	119,30 (0,139)
6. Токсичность	100 (0,323)	102,48 (0,331)	90,09 (0,291)
7. Тератоген	100 (0,219)	106,39 (0,233)	110,96 (0,243)
8. Антагонист в-адренорецеп-торов	100 (0,092)	100 (0,092)
9. Диуретик		(0,211)
10. Агонист -адренорецеп-торов			(0,144)
11 Агонист б-адренорецеп-торов			(0,133)		(0,253)
Антагонист -адренорецеп-торов					(0,233)

Сравнивая характеристики фармакологических структур и их соотношение, можно сделать следующие выводы.

1. Чем больше показатель спазмолитических свойств, тем больше анестезирующий эффект.

2. Чем меньше показатель сосудорасширяющего свойства, тем больше анестезирующий эффект.

3. Чем больше показатель антагонист кальциевых каналов, тем больше анестезирующий эффект.

4. Чем больше антигипертензивный показатель, тем меньше токсичность.

5. Чем больше показатель сосудорасширяющего средства, тем меньше токсичность.

6. Появление диуретических свойств снижает токсичность.

7. Появление б, в-антагонистов адренорецепторов уменьшает токсичность.

В нашей работе для комплексной оценки анестезирующих и токсических свойств предлагается использовать интегральные показатели.

Расчет интегральных показателей проводили по формуле 1.

;

где -интегральный коэффициент анестезирующей активности. -порог активности каждого i - вида фармакологического действия, влияющего на анестезирующий эффект. -порог активности дикаина по соответствующему виду. n-число видов фармакологического действия, влияющего на анестезирующий эффект.

Для суммарной оценки токсических свойств предложен интегральный показатель токсичности.

;

где -интегральный коэффициент токсичности. -порог активности каждого j-вида фармакологического действия, влияющего на токсичность. -порог активности дикаина по соответствующему фармакологического действия. n-число видов фармакологического действия, влияющего на токсичность.

Таблица 8

Интегральные коэфф-ы	Дикаин	Структура1 Карбокси-структура	Структура 2 Адрено-структура	Структура 3 Никотино-структура	Структура 4 Пиперидино-структура
Коэффициент анестези-рующей активности	0,5	0,443	0,419	0,543	0,560
Коэффициент токсичности	0,5	0,486	0,564	-	-

Из таблицы видно, что по анестезирующему эффекту исследуемые структуры можно ранжировать в следующий ряд:

Пиперидиноструктура>никотиноструктура>дикаин>

>карбоксиструктура>адреноструктура

Наглядно эффект анестезирующей активности представлен на диаграмме 1.

По токсичности исследуемые структуры располагаются в следующий ряд:

Таким образом, результаты компьютерного дизайна молекулы дикаина с целью снижения токсичности и усиления местноанестезирующего эффекта позволяют исследуемые структуры расположить в следующий ряд:

Никотиноструктура>пиперидиноструктура>адреноструктура>>дикаин>карбоксиструктура

4. Экономическая часть

4.1 Цель и база сравнения

Несмотря на достижения современной анестезии, продолжаются поиски менее опасных средств для наркоза, разработка различных вариантов многокомпонентного избирательного наркоза, позволяющего значительно снизить дозы используемых средств, уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния.

В последнее время методы компьютерного моделирования все более входят в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ. Полученные таким образом данные позволяют более целенаправленно проводить синтезы биоактивных молекул с заданными на молекулярном уровне параметрами, что значительно экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных веществ.

4.2 Проведение работы связано с определенными видами затрат

Затраты на проведение работы включают в себя:

1) Расчет заработной платы работнику, выполняющему данную работу с окладом 3500 р/мес.

2) Затраты на электроэнергию с ценой 1 кВт-1,6 р.

3) Затраты на покупку компьютера и приобретение программы HyperChem.

4.3 Заработная плата рассчитывается на 1 человека

Оклад составляет 3500 р/мес. Работа проводилась 4 месяца. Заработная плата за 4 месяца составляет 3500^. 4=14000 р.

Отчисления на социальные нужды:

1) Пенсионный фонд .

2) Фонд социального страхования .

3) Фонд медицинского страхования .

4) Фонд страхования от несчастных случаев р.

Итого: 5222 р.

Основные производственные фонды

Стоимость компьютера 20000 р.

Стоимость компьютера Hyper Chem 30000 р.

Итого: 50000 р.

Амортизация

4.4 Затраты на электроэнергию

Цена за 1 кВт - 1,6 р.

Затраты на энергоресурсы составили 0,1 кВт/ ч.

Работа на компьютере составили 528 ч.

Смета затрат

Статьи затрат	Стоимость, руб
Информационная программа HyperChem	30000
Заработная плата	19222
Амортизация	1920
Затраты на электроэнергию	844,8
ИТОГО	51986

Список литературы

1. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного. Химия в России, 1999, № 2, 8-12.

2. Кнунянц И. Л. Химическая энциклопедия. Издательство “Советская энциклопедия” Москва, 1988.

3. Кукес В. Г., Стародубцева А. К. Фармакология и фармакотерапия. - М.: ГЭОТАР - МЕД, 2004.

4. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1985

5. Харкевич Д. А. Фармакология, четвертое издание, Москва, 1993.

6. Солдотенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы органической химии лекарственных веществ. - М.: МИН, 2003.

7. Аляутдин Р. Н. Фармакология. - учебник для вузов, Москва, 2004.

8. Ланса Л., Лейси Ч., Голдман. М. Фармакологический справочник, Москва, 2000 г.

9. Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств. В сб.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва: Иридиум-пресс, 2001, т.1, с.123-129.

10. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Borodina Yu.V., Lagunin A.A., Kos A. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for non-congeneric sets of chemical compounds. J. Chem. Inform. Comput. Sci., 2000, 40 (6), 1349-1355.

11. Anzali S., Barnickel G., Cezanne B., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). J. Med. Chem., 2001, 4 (15), 2432-2437.

12. Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия. Хим.-фарм. журн., 2001, 35 (7), 28-34.

13. Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, 39 (4), 666-670.

14. Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances. Bioinformatics, 2000, 16 (8), 747-748.

15. Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? SAR and QSAR in Environmental Research, 2001, 12 (4), 327-344.

16. Poroikov V., Filimonov D. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads. Rational Approaches to Drug Design, Eds. H.-D. Holtje, W.Sippl, Prous Science, Barcelona, 2001, p.403-407.

17. Кудрин А. Н. Фармакология, Москва “Медицина”, 1991.

18. Лоуренс Д. Р., Беннетт П. Н. Браун М. Дж. Фармакология. Издание второе. Москва, 2002.

19. Кудрин А. Н. Фармакология. - М.: Медицина, 2001.

20. Лоуренс Д. Р., Беннетт П. Н. Фармакология Том 1. Москва, 1993.