Полиакриламидные гидрогели в медицине

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО РЫБОЛОВСТВУ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«Мурманский государственный технический университет»

Апатитский филиал

Кафедра химии и строительного материаловедения

Реферат

Высокомолекулярные соединения

Полиакриламидные гидрогели в медицине

Выполнила: Гребенкина А.Н.

студент группы Х - 381

Проверил: Митрофанова Г.В.

доктор технических наук

Апатиты

2011 год

Оглавление

Введение

Гл.1. Синтетические полимеры

1.1 Области применения в медицине

1.2 Материалы, применяемые для имплантации

1.3 Физиологически активные водорастворимые полимеры

1.4 Полимерные гидрогели

Гл.2. Структура и характеристика полиакриламидных гелей, применяемых в медицине

Гл.3. Токсичность ПААГ

3.1 Полиакриламид

3.2 Акриламид

Гл.4. Результаты клинического применения ПААГ

Заключение

Список использованных источников

ВВЕДЕНИЕ

полиакриламидный гидрогель синтетический полимер

В середине 80-х годов XX века началось широкое использование синтетических полимерных материалов в медицинских целях, и, в частности, для эндопротезирования. Одним из самых распространенных материалов являлся силикон. Изделия на его основе (эндопротезы) использовались при пластике молочной железы и мягких тканей, в урологии и ортопедии, и в других областях хирургии. Однако, несмотря на то, что силикон является одним из самых нетоксичных материалов, при его имплантировании вокруг него через какое-то время начинала образовываться плотная фиброзная капсула Фиброзная оболочка, или фиброзная капсула (лат. Tunica fibrosa) -- соединительная оболочка, которая снаружи покрывает паренхиматозный орган..

В это же время начали появляться публикации о применении полиакриламидных материалов для эндопротезирования мягких тканей (гель "Интерфал"). Затем были разработаны другие варианты синтеза и проведена сравнительная оценка гистологии гелей, полученных по разной технологии. Появились и нашли широкое применение полиакриламидные гели "Формакрил", "Космогель", "Аргиформ" и его разновидности, "Биофарм".

Применение геля для пластики мягких тканей и пластики молочной железы показало, что тканевая реакция на гели нового поколения очень незначительна и не приводит к образованию фиброзов. Однако через 3-5 лет после введения этих материалов неожиданно стали возникать серьезные воспалительные процессы. При попадании внутренней инфекции в область, занятую гелем, начали возникать хронические осложнения. В связи с этим был синтезирован гель, в котором ионы серебра, обладающие бактерицидным действием, связаны с полимером.

Гель применяется в урологии и в ортопедии вместо синовиальной жидкости Синовиамльная жимдкость, синовия (от греч. sэn -- вместе и лат. ovum -- яйцо) -- густая эластичная масса, заполняющая полость суставов. В норме прозрачная или слегка желтоватая. В организме выполняет функцию внутрисуставной смазки.. Исследования геля при изменении давления Р и объема V показали, что по своему механическому поведению они близки к синовиальной жидкости.

При введении в гель гидроксиапатита образуется материал для сращивания костной ткани.

В настоящее время благодаря тому, что разные варианты гидрогелей находят всё большее применение в медицине, появилась несущая необходимость систематизировать имеющийся материал и дать подробное описание структуры и свойств данных гидрогелей.

1. Синтетические полимеры

1.1 Область применения в медицине

Начиная с 70-х годов XX века, полимеры и полимерные материалы начали широко использоваться в различных областях медицины. Таких как:

1) диагностические препараты;

2) терапевтические препараты: лекарства пролонгированного действия; физиологически активные полимеры (ФАП) для увеличения иммунитета и других целей; препараты для менее токсичного лечения опухолей, защита окружающих опухоль тканей от воздействия радиации;

противоожоговая терапия (специальные повязки, искусственная кожа-полимерные мембраны), заживление ран;

хирургия: шовные и перевязочные материалы (рассасывающиеся нитки из биодеструктируемых полимеров, перевязочные материалы с лечебными компонентами - антибиотиками, заживляющими препаратами);

восстановительная и пластическая хирургия: ортопедия и травматология, сосудистая хирургия, челюстно-лицевая хирургия, протезирование дыхательных путей, пластика мягких тканей, пластика костных тканей, офтальмология, маммопластика, протезирование позвоночника, мирингопластика.

В настоящее время восстановительная хирургия приобретает все большую актуальность. В протезировании могут решаться разные задачи - замена органа, стимуляция естественной регенерации тканей (стимул роста коллагеновых волокон при пластике лица, стимуляция регенерации костной ткани при протезировании костных дефектов). Необходимо отметить также важность психологической реабилитации пациента после протезирования.

Конкретные области применения полимерных имплантатов:

I. Маммопластика.

Здесь применяют различные имплантата (эндопротезы разного типа и модификаций, гель, совместное их использование). Лечение и профилактика контрактур с помощью инъекций полиакриламидного геля (ПААГ). Необходим учет роли иммунитета в возникновении осложнений; положительный эффект от покрытия оболочки протезов антибиотиками и рассасывающимся клеем.

II. Челюстно-лицевая восстановительная пластика:

протезирование костных тканей (челюсть, пластика носа - септопластика);

протезирование мягких тканей (щеки, подбородок и т.д.);

исправление возрастных дефектов.

III. Травматология и ортопедия:

1) применение полимеров и композитных материалов для исправления костных дефектов;

2) исправление дефектов мягких тканей конечностей (после травм, болезней).

IV. Офтальмология.

Гибкие полимерные имплантата, полимеры для инъекций в восстановительной хирургии глаз.

V. Примеры разных направлений использования имплантатов в проведении пластических операций:

1) восстановление трахеи, поврежденной в результате огнестрельных ранений;

2) восстановление позвонков, разрушенных туберкулезом позвоночника;

3) использование полимеров в лечении гнойных отитов и восстановлении барабанной перепонки;

4) восстановление голосового аппарата гортани.

VI. Протезирование сосудов, сердечных клапанов.

Для выполнения упомянутых выше задач используются твердые, эластичные и жидкие имплантаты, а также широко применяются гели и композиты. Выбор физического и агрегатного состояния полимера для конкретного имплантата зависит от функциональной работы протезируемого органа или ткани организма. Во многих случаях предпочтительно (иногда и необходимо) применение гидрогелей (гидрогели обладают лучшей совместимостью с организмом человека, позволяют вводить лекарственные препараты, ускоряющие заживление и т.д.). Гидрогели создают возможности в протезировании, которых принципиально нет у протезов, изготовленных из твердых (или эластичных) полимеров. Они вводятся инъекционным методом (малая травматичность, нет грубых рубцов, дополнительных травм, практически нет операционного поля), создают широкий диапазон концентраций и плотности, возможность обмена жидкостями с внутренней средой организма, дают возможность прорастания соединительной тканью, стимулируют регенерацию тканей (коллагеновые волокна, костная ткань).

1.2 Материалы применяемые для имплантации

а) применение естественных материалов для восстановительных операций (хрящ, жир, и др., извлекаемых из тела пациента, консервированные материалы). Недостатки, обнаружившиеся при использовании биоимплантатов, - рассасывание, отторжение, аллергические реакции;

б) использование искусственных материалов (парафин, стекло, металл, вазелин, масла). Осложнения при использовании искусственных (небиологических) материалов - фрагментация, миграция, недолговечность эффекта;

в) логическая необходимость поиска новых материалов, свойства которых можно было бы запрограммировать. Необходимо получить материалы с заданными эксплуатационными характеристиками (теоретический подбор подходящего химического класса полимеров, проверка подобранного или специально синтезированного полимера для целей конкретного протезирования).

Общие требования к полимерам, используемым для имплантации, заключаются в получении материалов, которые в идеальном виде обладают биоинертностью Биоинертность определяется как полное отсутствие реакции отторжения со стороны организма: иммунные клетки этот металл попросту не способны определить как чужеродный и атаковать., долговечностью, отсутствием химического раздражающего действия, мутагенности, эмбриотоксичности ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ - способность некоторых химических веществ и биологических агентов (напр., вирусов) при проникновении в организм беременной женщины вызывать гибель эмбрионов. и др.

Конкретные требования к имплантатам различных органов и тканей (с учетом функциональной роли органа) заключаются в следующем:

а) консистенция заменяемых тканей (кость, мягкие ткани, сухожилия и т.д.);

б) специфические требования к полимеру для конкретного протезирования (например, искусственный хрусталик-прозрачность, сохранение цветности, протез сосуда - тромборезистентность; отсутствие или необходимость резорбции и т.д.);

в) соответствие полимера конкретной задаче по физико-механическим характеристикам (прозрачность, вязкость, утомление и т.д.).

Методы оценки соответствия полимера общим и конкретным требованиям весьма специфичны. Можно утверждать, что разработка медицинских полимеров и материалов является одной из самых трудных областей в полимероведении. Применяются методы оценки физико-механических характеристик и санитарно-химических и токсикологических характеристик. Однако свойства полимера, оцениваемые по этим характеристикам, еще не дают однозначного ответа о пригодности полимера в качестве материала для имплантации. Необходимо проведение гистологических (и электронно-микроскопических) исследований. Гистологические (включающие и электронно-микроскопические) исследования дают возможность оценивать состояние материала имплантата и окружающих его тканей организма, прогнозировать пригодность имплантата к долговечной работе в организме, а также формулировать требования к параметрам материала протеза, предназначенного для конкретных функций в организме человека.

1.3 Физиологически активные водорастворимые полимеры

Физиологически активные водорастворимые полимеры (ФАП) можно условно разделить на две группы, принципиально разные по проявлениям физиологической активности:

I. Первая группа

ФАП используется физиологическая активность полимеров, которая возникает только на полимерном уровне и зависит как от структуры, так и от молекулярной массы (М) и молекулярно-массового распределения (ММР) полимера [9]. В таких ФАП есть повторяющийся фрагмент, обусловливающий проявление биологической активности. Механизм действия этих ФАП обусловлен свойствами именно макромолекул и невозможен для низкомолекулярных физиологически активных веществ (ФАВ).

II. Вторая группа ФАП

Комбинация полимерного носителя с низкомолекулярным активным лекарственным началом. Это ФАП так называемого "прививочного" типа, поскольку в них, как правило, действующее начало (ФАВ) химически присоединено (привито) к главной полимерной цепи. В препаратах этой группы используется прежде всего физиологическая активность привитого низкомолекулярного соединения и изредка полимера-носителя. Наличие активного полимера-носителя позволяет заметно улучшать свойства ФАВ путем включения действующего вещества в полимерную систему.

Таким образом, на основе известных низкомолекулярных лекарственных соединений можно конструировать полимерные лекарственные вещества с регулируемой фармакокинетикой (длительностью действия, распределением в организме, направленным транспортом в больной орган) и метаболизмом [9].

Биологическая активность ФАП весьма разнообразна [21]. Отмечены противоопухолевое, противовирусное, антибактериальное, противогрибковое, иммуно-моделирующее, интерфероногенное, антикоагулянтное, нейротропное, тромболитическое и другие виды лечебного воздействия.

Так, например, когда естественная выработка интерферона, стимулирующего сопротивляемость организма, не успевает за размножением болезнетворного вируса, используют индуцирующую способность полимерных интерфероногенов Полимер-ные интерфероногены -- вещества, при действии которых на организм про-исходит образование и выделение в кровоток белка интерферона, облада-ющего высокой противовирусной активностью. В качестве индукторов интерферона выступают гидрофильные полимеры типа комплексов поли-гуанилат -- полицитидилат, сополимеры кротоновой кислоты с винилпир-ролидоном и малеиновым ангидридом и некоторые другие. [9]. Синтезированы и такие полимерные молекулы, введение которых в организм человека в ничтожных количествах, но в комбинации с веществами белковой природы, приводит к активизации всей иммунологической системы в сотни раз [10].

Кроме упоминавшихся выше химических классов полимеров, собственной физиологической активностью (ФАП первой группы) обладают поливинилсульфонаты, полиакриловая и полиметакриловая кислоты, сополимеры этилена и дивинилового эфира с малеиновым ангидридом. Синтез новых или уже использующихся ФАП направлен в сторону максимального увеличения эффективности пролонгированного лечебного действия препарата при одновременном уменьшении его токсического эффекта.

Несмотря на то, что известно значительное число физиологически активных полимеров с собственной активностью, механизм их действия во многих случаях недостаточно ясен.

ФАП прививочного типа (вторая группа ФАП) действуют по двум основным механизмам [9]:

а)ФАП на всех этапах нахождения в организме человека действует как полимерное соединение, и активное лечебное начало не отделяется от полимера; действие этих ФАП напоминает поведение ФАП с собственной активностью. В качестве примера можно привести многие полимерные производные белков, некоторых гормонов;

б)ФАП отщепляет от полимера действующее начало, эффективное только в низкомолекулярном виде.

Для многих ФАП прививочного типа высвобождение действующего начала происходит внутри клетки, т.е. полимерное пролекарство превращается в лечебный препарат только в пределах клетки. Наиболее характерным примером проникновения полимерных лекарственных веществ через клеточные мембраны являются противоопухолевые ФАП [1].

Применение ФАП прививочного типа заметно продлевает время лечебного воздействия препарата, позволяет лекарственному средству максимально концентрироваться в органе-мишени, существенно снижает вредные побочные эффекты.

Используемые в качестве носителей лекарственных веществ полимеры должны обладать определенными физико-химическими и биологическими характеристиками:

Полимер-носитель должен быть растворим в воде;

2. Он должен обладать подходящей молекулярной массой - относительно высокой, чтобы обеспечивать необходимую длительность циркуляции физиологически активного полимера в крови, и в то же время, достаточно низкой для выведения его через почки. Это противоречие можно разрешить применением биодеструктируемых полимеров. Оптимальная величина молекулярной массы биодеградируемого полимера находится в пределах 2-80 тыс., а для небиодеструктирующихся полимеров она должна превышать 80 тыс. Фракции с молекулярной массой до 50 тыс. малоэффективны, поскольку быстро выводятся из организма;

3. Для присоединения активного лекарственного начала к полимеру-носителю в нем должны содержаться функциональные группы, обычно это группы -ОН, -NH2, -СНО, -СООН.

4. Полимер-носитель должен быть биосовместимым, не должен отторгаться организмом, взаимодействовать с кровью, быть нетоксичным.

Карбоцепные полимеры, за исключением полиалкилцианакрилатов, как правило, в организме не подвергаются деструкции с заметной скоростью, поскольку они не разрушаются ферментами [1]. Несмотря на это разные классы их применяются в качестве носителей активных лекарственных веществ (поливиниламин, производные виниламина и поливинилового спирта, полиметакриловая кислота и её производные, гомо- и сополимеры винилпирролидона, различные полимеры акриламида, сомономеры малеинового ангидрида, акролеина, кротонового альдегида.[12,23]

1.4 Полимерные гидрогели

Одним из первых полимерных гидрогелей, созданных для медицинских целей, является полигидроксиэтилметакрилат ("Hydron"), содержащий более 50% воды. Является инертным материалом, пригодный для инъекционнного введения при имплантации, достаточно вариабельный по физической структуре в зависимости от условий полимеризации. Наиболее существенным моментом при использовании этого геля является содержание в нем свободного мономера, оставшегося после окончания процесса полимеризации и способного мигрировать в близлежащие ткани.

В последние годы широко распространенным синтетическим материалом для эндопротезирования мягких тканей является жидкий ПААГ, относящийся к водонабухающим полимерам для инъекционного введения. В отличие от других инъекционных материалов медицинские ПААГ содержат 95-97% воды и только 3-5% собственно полимера [14].

Учитывая перспективность применения ПААГ в качестве многопрофильного имплантата, уделим краткой характеристике геля несколько больше внимания, чем другим рассматриваемым материалам для протезирования. Обычно применяется сополимер акриламида с N, N' - метиленбисакриламидом. Этот сополимер обладает сетчатой структурой, характеризующейся наличием статистически распределенных поперечных связей между главными макромолекулярными цепями. Эта основная особенность полимерной структуры геля позволяет имплантату из ПААГ при введении в организм человека не рассасываться и не отторгаться. Весьма существенно и то, что образовавшийся в результате синтеза сетчатый полимер не содержит токсичных непрореагировавших мономеров.

В зависимости от условий синтеза меняется качественный и количественный состав ячеек структурной сетки полимера и химическое строение боковых функциональных групп. Тщательное регулирование параметров синтеза с учетом стоящих перед пластическими хирургами конкретных медицинских задач позволяет создавать полиакриламидные гидрогели заданной структуры, оптимально пригодные для применения в реконструктивной и эстетической хирургии.

2. Структура и характеристики полиакриламидных гелей, применяемых в медицине

Хотя структура и свойства гидрогелей достаточно хорошо изучены к настоящему времени, пока остаются определенные сложности в получении полиакриламидных медицинских гелей. Даже небольшое изменение параметров радикальной полимеризации при синтезе таких материалов или при их дальнейшей переработке может привести к существенному изменению молекулярной сетки геля, а, следовательно, к изменению его медико-биологических свойстве.

Публикации о комплексных систематических исследованиях, которые позволили бы определить влияние особенностей строения молекулярной сетки геля и различных его структурных фрагментов на важнейшие свойства медицинских полиакриламидных гелей, особенно на биологические, морфологические и гистологические характеристики, появились лишь в последнее время. Проведение дальнейших исследований в этой области весьма важно, поскольку структура материала на основе геля достаточно специфична. Она формируется не только в процессе синтеза полимера, но изменяется при различных видах его последующей обработки, необходимой для медицинского применения. Наконец, после создания готовой выпускной формы материала, например, шприца для инъекции, структура геля должна быть зафиксирована, а процесс последующего возможного образования метаболитов должен быть строго определен. Таким образом, на всех стадиях получения и переработки геля необходимо управлять его структурой, чтобы обеспечить безопасность и надежность применения готовых медицинских материалов.

Поскольку к современным инъекционным материалам медицинского назначения предъявляется ряд специфических требований, таких как интактность, биосовместимость, атравматичность при введении, необходимо изучить влияние основных параметров получения геля не только на его структуру, но и, особенно, на тканевую реакцию после введения геля в живой организм.

Характеристика образцов гидрогелей

Исследовано 4 образца водонабухающего сополимера акриламида (АА) с N, N'-метиленбисак-риламидом (МБАА) в соотношении 1/0,01. Сополимеры получены радикальной сополимеризацией в присутствии персульфата аммония. Гели содержали 95,5% воды и 4,5% полимерной сетки.

Образец 20/1 получен на первой стадии процесса, где происходит сополимеризация АА и МБАА при температуре до 90°С в водной среде. Процесс протекает по следующей схеме:

Образец 20/1 при гистологическом исследовании дает асептическое воспаление ткани.

Поскольку формирование структуры геля продолжается и при различных дальнейших воздействиях на него, например, при механических и тепловых воздействиях или при воздействии активных излучений (УФ, г, в), следующий образец 20/2 был получен путем г - облучения образца 20/1. При этом, структура полученного полимера, по-видимому, должна формироваться по ниже приведенной схеме.

Это предположение основано на литературных данных [23], в которых анализируется структурирование линейных полиакриламидов при г - облучении. При изучении гистологии образца 20/2 установлено, что гель не вызывает асептического воспаления; тканевая реакция слабо выражена. Через 2 месяца вокруг геля образуется тонкая капсула из соединительной ткани, которая в дальнейшем не перерождается в фиброзные фрагменты, что обычно происходит при применении других полимеров.

Образец 20/3 получен после стерилизации исходного сополимера при 120°С и давлении 1,2 атм. в течение 40 минут, при этом рН геля меняется в сторону щелочной среды от рН 3,5--4 до рН 5-8 в зависимости от продолжительности автоклавирования. При этом в емкости ощущается запах аммиака, гель становится менее плотным (разжижается). Возможно, при автоклавировании протекают следующие процессы:

При изучении на животных обработанный гель быстро набухал и резорбировался. Поэтому для придания ему большей плотности и меньшей набухаемости при повторном г - облучении был получен образец 20/4. После этого гель становится более плотным и плохо набухает в водной среде. При изучении на животных дает очень хорошую тканевую реакцию.

Из изложенного следует, что обычно применяемые для стерилизации медицинских материалов воздействия оказывают различное влияние на изменения структуры и свойства полиакриламидных гелей.

В литературе встречаются разнообразные аббревиатурные обозначения полиакриламидных гелей: PAG, PAMG, ПААГ, РАМ и др. Во многих работах их называют также биогелями. Следует отметить, что полиакриламидные гели - продукты синтетические, а не природные, поэтому, по нашему мнению, добавление приставки "био" к их названию неправомерно и может привести к полному хаосу в классификации имплантируемых материалов.

В настоящее время для контурной и объемной пластики предлагаются различные варианты полиакриламидных гидрогелей: Interfall, Formacryl, Bioformacryl, Argiform, Amazing Gel и др.

Гель "Интерфалл" ("Interfall Gel") - первый инъекционный тиксотропный гелевый материал для увеличения мягких тканей, малоохарактеризованный, выпущенный на Украине (АО "Киевмедпрепарат").

Гидрогель "Формакрил" ("Formacryl") - аналог "Интерфалла" - представляет собой поперечно-сшитый полиакриламид с разветвленной структурой. Это прозрачный, бесцветный, гомогенный материал желеподобной консистенции, состоящий из 5 % полимера и 95 % апирогенной воды, имеющий следующие характеристики: показатель преломления 1,334-1,338; рН = 7 - 8,5; окисляемость - 0,2 [11, 7]. Содержание неполимеризованного акриламида в геле не регламентировано. Выпускается в России фирмой "Биоформ".

"Bioformacryl" - аналог геля "Формакрил", зарегистрированный в Италии фирмой PROGEN. Содержит 0,04 % неполимеризованного акриламида.

"Argiform" - антибактериальный гидрофильный полиакриламидный гель с 0,03 % акриламида (АА). Антибактериальный эффект обеспечивается наличием серебра.

"Amazing Gel" (PANG), производства компании FUHUA в Китае, состоит из полиакриламидного гидрогеля и содержит биологические факторы роста "bTGF" и "EGF".

Полиакриламидные гидрогели созданы на основе полиакриламида, который получают из акриламида (АА). Акриламид - непредельное соединение с двойными связями, легко полимеризуется.

Химические свойства акриламида определяются наличием амидной группы и двойной связи, сопряженной с карбонилом свойства полиакриламида - наличием амидной группы. В гелях полиакриламид имеет пространственное строение ("сшит"). Недостаточная полимеризация АА или слабая сшивка ПАА приводят к наличию в геле остатков реакционно-способных функциональных групп. Кроме того, ПААГ может содержать другие побочные продукты полимеризации.

3. Токсичность ПААГ

3.1 Полиакриламид

Полиакриламид считается нетоксичным продуктом [22,10]. Однако при контакте он может вызвать раздражение глаз; при пролонгированном или повторном контакте с кожей он может вызывать раздражение кожи и дерматит; при длительной или чрезмерной ингаляции - раздражение дыхательных путей, а при поглощении - раздражение пищевода. Все это относится и к сшитому полиакриламиду. Вопросы токсичности всегда возникали при применении полиакриламидных материалов, что связано с присутствием в полимере неполимеризованного мономера - акриламида [18,14]. Изучение аспектов влияния остаточного мономера и побочных продуктов в ПАА особенно важно и необходимо при разработке материалов, предназначающихся для имплантации в организм.

Было проведено изучение токсических свойств полиакриламида и исходного мономера. Суммарная доза вводимого крысам ПАА составляла 200 - 250 мг/кг. Было установлено, что низкомолекулярный полиакриламид воздействовал на печень, нервную систему, периферическую кровь, вызывал изменения в почках; средне- и высокомолекулярные образцы оказывали патологическое влияние на органы воспроизведения. На основании экспериментальных данных изученные образцы полиакриламида не были рекомендованы в изделиях для эндопротезирования.

Изучая в эксперименте полиакриламидный гидрогель (HPAG), было установлено, что он не сохраняет стабильность формы и местоположения, цитотоксичен. Авторы не рекомендовали использовать гель в качестве материала для имплантации в организм [20].

В США полиакриламиды не разрешены для эндопротезирования. Допуская использование полиакриламида в других областях, правительство, Управление по применению лекарств и пищевых продуктов (FDA) и Агентство по защите окружающей среды (ЕРА) регулируют количество остаточного мономера акриламида в ПАА и количество полимера, которое может быть применено.

3.2 Акриламид

Акриламид является токсичным продуктом. Вопросам изучения токсичности АА было посвящено большое число исследований. В ПАА гидрогелях акриламид может присутствовать вследствие неполной полимеризации или очистки полимера, а также его деструкции. Сейчас даже в рекламных изданиях подчеркивается необходимость приобретения знаний об акриламиде в связи с его токсичностью [17].

Общее действие на животных и людей

При поражении акриламидом возникают признаки и симптомы местного и системного действия. Местное действие выражается в раздражении кожи и мышечных мембран, характеризуется образованием волдырей и шелушением кожи пальцев рук и ног, их посинением. Системное действие включает воздействие на иммунную, центральную и периферическую нервные системы. Действие на центральную нервную систему характеризуется чрезмерной утомляемостью, сонливостью, потерей памяти и головокружением. При сильном отравлении могут иметь место контузии, потеря ориентации и галлюцинации. Характерный признак - атаксия грудной клетки АТАКСИЯ (от греч. а--отриц. част, и taxis--порядок), расстройство координации движений. Нормальные движения зависят не только от силы сокращения, но и от правильного порядка сокращений отдельных мышц, гармонии этих сокращений., иногда сочетающаяся с нистагмом и неясной речью. Признак общего воздействия - чрезмерный отек конечностей. В течение нескольких месяцев после периферической нейропатии могут появиться признаки заболевания центральной нервной системы, повреждения вестибулярного аппарата, потери ориентации. Периферическая нейропатия может включать потерю рефлекса сухожилий и атрофию мышц в периферических отделах конечностей. Для автономной нервной системы показателен чрезмерный отек, расширение периферических сосудов, трудности мочеиспускания и дефекации. После прекращения воздействия АА в большинстве случаев наступает выздоровление, хотя период реабилитации длительный и может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет.

Нейротоксичность

Нейротоксический эффект АА впервые был отмечен у людей, получивших токсические дозы из окружающей среды, а затем был воспроизведен на животных. Еще в 1966 году P.M. Fullerton и J.M. Barnes впервые показали в эксперименте на крысах, что акриламид повреждает периферические нервы [19]. Это явление было сходно с клинической картиной большинства случаев интоксикации у людей. После указанных наблюдений акриламид стал одним из самых широкоприменяемых веществ для создания экспериментальной модели нейропатии у животных.

Мутагенность и канцерогенность Канцерогенность - способность данного фактора (физической, химической, биологической природы) вызывать мутации - изменения генетической структуры клетки, которые в последующем могут вести к процессу развития опухоли.

По данным IARS [22], имеется достаточно много признаков развития опухолей у грызунов под воздействием АА. При оральном применении у крыс отмечено прогрессирование перитонеальной мезотелиомы, обнаружены опухоли в области яичек и щитовидной железы у самцов; у самок отмечались фолликулярные опухоли щитовидной железы, маммарные опухоли, глиальные опухоли ЦНС, папилломы ротовой полости, аденокарцинома матки и аденома клиторальной железы. При внутрибрюшинном введении АА мышам линии "А" отмечены перечисленные признаки и множество легочных опухолей. Акриламид был испытан как инициатор опухолей кожи. Он вызывает дозозависимое увеличение признаков скваматозноклеточных папиллом и карциномы кожи.

Признаки канцера у людей недостаточно убедительны. Среди рабочих, подвергшихся воздействию АА и умерших по другим причинам, были проведены тщательные исследования. В первой группе, где дозы воздействия были небольшими, непродолжительно и с короткой латентностью, серьезной предрасположенности к раку не выявлено. Во второй группе, при больших дозах АА, наблюдали незначительное увеличение смертности из-за рака поджелудочной железы.

При оценке канцерогенного и мутагенного действия АА на живой организм установлено, что:

· в экспериментальных исследованиях АА и его метаболит - глицидамид - образуют ковалентные связи с ДНК;

· у животных (крысы) и у людей АА образует ковалентные связи с гемоглобином;

· АА вызывает генные мутации и отклонения хромосом в яйцеклетках мышей и крыс и образует ковалентные связи с protamines в эмбриональных клетках мышей in vivo;

· АА вызывает трансформацию клеток у мышей клеточной линии.

По сумме всех признаков Агентство по защите окружающей среды (ЕРА) США классифицировало акриламид как канцероген группы "В2". В настоящее время ACGLH классифицирует его как "А3"(канцероген у животных), a IARC как "2А". Акриламид может быть моделью канцерогена .

Влияние на репродуктивную ФУНКЦИЮ

Информации о действии акриламида на репродуктивную функцию у человека нет. В экспериментальных исследованиях на животных было доказано отрицательное воздействие акриламида на репродуктивную функцию. Ежедневная, в течение 5 дней, доза АА в количестве более 15 мг/кг вызывала репродуктивные изменения у грызунов. По последним данным, АА не оказывает влияния на репродуктивную функцию самок, но вызывает поражение спермы (снижается подвижность, изменяется морфология) вплоть до гибели [24].

Действие дозы и реактивность

Оральное применение акриламида приводит к заболеванию нервной системы и у человека, и у животных. Однако в США по данным ЕРА, ежедневная доза АА в количестве 0,0002 мг/кг в пище допустима. Установлено, что в среднем человек потребляет в день 0,3-0,8 микрограмма акриламида на 1 кг веса тела.

В экспериментальных исследованиях при введении АА крысам через желудочный зонд было показано, что большие дозы акриламида (ежедневная доза АА в количестве 60 мг/кг, в течение 5 дней) вызывают нейропатию и нейротоксический эффект, а низкие хронические дозы вызывают эндокринные нарушения, связанные с щитовидной железой, тестикулярными и маммарными опухолями. Нарушение эндокринной системы отмечено при очень низких общих концентрациях АА (всего около 14 мг/кг) при дозе 2 мг/кг ежедневно в течение 2-7 дней .

Ежедневная доза АА 50 мг/кг крысам внутрибрюшинно в течение 8 дней может быть моделью акриламидной энцефалопатии.

Летальные дозы токсичности у разных авторов отличаются. По данным, приведенным В.О. Шефтелем, для мелких животных ЛД50 акриламида составляет 150-180 мг/кг. По материалам последних лет, LD50 акриламида при внутрибрюшинном введении составляет 90-170 мг/кг и 90-220 мг/кг. Для полиакриламида LD50 составляла 5,3-3,6 г/кг, а расчетная суммарная пороговая доза - 20 мг/кг. При дермальном контакте LD50 акриламида составляет 400 мг/кг, а для сшитого ПАА - более 2000 мг/кг.

4. Результаты клинического применения ПААГ

Рассматривая результаты клинического применения ПААГов, мы пытались выявить из имеющихся публикаций главное: безопасность и эффективность применения гелей. Анализ проведен по опубликованным материалам последнего времени с акцентом внимания на областях инъекций, количестве использованного геля, сроках сохранения эффекта аугментации и видах осложнений, вызванных применением гелей. Все публикации по клиническому применению полиакриламидных гидрогелей имеются только в России, СНГ и недавно появились в Китае. В США и многих странах Европы ПААГи не применяют для имплантации в организм.

А.И. Неробеев и соавт. [7] использовали гель "Формакрил" у 216 больных для контурной пластики губ, нижних конечностей, при Рубцовых изменениях тканей лица. Возникшие осложнения авторы разделили на невоспалительные и воспалительные, которые, в свою очередь, подразделены на негнойные и гнойные. К невоспалительным осложнениям отнесены смещение геля из зоны коррекции (чаще вниз), пальпаторное выявление у пациентов подвижности геля при подкожном его введении и существенное (более 2/3 введенного объема) рассасывание геля через 2-3 месяца после инъекции. Негнойные осложнения воспалительного характера, клинически проявлявшиеся отеком, гиперемией кожи, болезненностью, подъемами температуры, удавалось ликвидировать проведением десенсибилизирующей и гормональной терапии. У пациентов с гнойными осложнениями была применена активная хирургическая тактика и удаление геля. Контурную пластику губ проводили у 22 пациенток, вводя 0,8-2,0 мл геля в каждую губу. У 4-х пациенток возникли осложнения, в том числе у 2-х - гнойные, а у одной пациентки гель полностью рассосался. В целом авторы оценивают результаты применения геля "Формакрил" как хорошие - 65 %, удовлетворительные - 26 % и плохие - 9 %. Авторы заключают, что причины возникших у некоторых пациентов реактивных воспалений нуждаются в дальнейшем изучении.

Г.И. Лукомский и соавторы [4] применяли "Формакрил" для первичной пластики молочных желез и у пациенток, страдающих капсулярным фиброзом. По разработанной методике 22 пациенткам после удаления эндопротезов и капсулотомии в ретромаммарную полость был введен "Формакрил". В отдаленные сроки от 6 месяцев и до 2,5 лет признаков фиброза не выявлено. Однако у 6 пациенток в субареолярной зоне сохранялась избыточная плотность. У 4 пациенток из-за возникших осложнений гель был удален, двум другим проведены дополнительные инъекции геля. У 4-х пациенток отмечена "усадка" геля.

С.А. Плаксин [8] сообщает о 106 наблюдениях использования "Интерфалла" и "Формакрила" для увеличения объема молочных желез, мягких тканей внутренних поверхностей голеней, увеличения полового члена, объема бедер и ягодиц. Автор отмечает, что рассчитывать количество вводимого геля необходимо с учетом его "усадки" (исчезновения). В 37 % наблюдений из-за уменьшения объема потребовалось повторное введение материала. Применение геля позволяло устранять посттравматические и послеоперационные дефекты лица, голеней, большой грудной мышцы. Ранние осложнения развились у 2-х пациентов: у одного возник некроз участка кожи полового члена, потребовавший 2-х хирургических вмешательств для ликвидации дефекта; у другого развилась флегмона бедра, которая была широко вскрыта. У 6 пациентов выявлены воспалительные инфильтраты в сроки от 2 до 7 месяцев, причем у 3-х из них проведение противовоспалительных мер и физиотерапии оказалось неэффективным и потребовало удаления большей части геля. По мнению автора, немаловажными факторами, способствующими возникновению осложнений, являлись избыточное количество введенного геля и двухэтапность коррекции. На основании опыта автор считает оптимальными объемами геля для коррекции деформаций голени (70-90)х2 мл; молочных желез - (110-140)х 2 мл; для бедер и ягодиц - 130-150 мл. Применять инъекции геля для увеличивающей маммопластики автор не рекомендует. Для предотвращения возникновения воспалительных осложнений он советует ограничивать количество инъецируемого геля.

Хирурги, использовавшие гели для коррекции небольших дефектов, высказывали положительное мнение о материале.

Д.В. Давыдовым и соавторами [3] полиакриламидный гель был применен для реконструкции орбиты у 24 пациентов с анофтальмическим синдромом. Отдаленный период наблюдений составлял до 26 месяцев. Показана высокая эффективность и безопасность процедуры. Восстановление объема орбиты и коррекция были достигнуты у всех пациентов.

В 1997 году А.И. Неробеев и соавторы доложили об опыте применения полиакриламидного геля у 515 человек. В 85 % наблюдений получены хорошие результаты. В 10 % случаев при отсутствии воспаления пациенты не были удовлетворены исправленными контурами, жалуясь на неровности. У 5 % больных развились осложнения, такие как изменение окраски кожи над местом введения, смещение геля из области инъекции, воспалительные явления. В 7 случаях гель пришлось удалить.

В.А. Виссарионов и соавторы [2, 50] применяли гель "Интерфалл" для исправления и больших, и малых дефектов: для устранения небно-глоточной недостаточности, для коррекции контуров лица, деформаций нижних конечностей и при маммопластике. Для коррекции контуров нижних конечностей инъецировали (70-90) х 2 мл; в случаях маммопластики вводили от 180 до 240 мл геля в каждую грудь. При выраженном тонусе мышц голеней объем геля уменьшали почти в 2 раза. Все осложнения авторам удавалось купировать своевременным лечением.

В 2000 году А.И. Неробеев, сообщая о 6-летнем опыте лечения 630 пациентов, указывает на фрагментацию геля, и, не отказываясь от инъекций, рекомендует отслеживать состояние пациентов в течение не менее 1-5 лет.

О.Г. Казинникова, используя гель "Формакрил" для увеличивающей маммопластики в количестве [(120-160) * 2 + (20-40) * 2 мл] клиническим опытом подтверждает токсическое действие ПАА при увеличении его дозы.

А.Е. Белоусов и соавторы, разбирая опыт лечения ранних (на 1-10 день) и поздних (1-5 лет) осложнений после увеличивающей маммопластики гелями "Интерфалл" и "Формакрил", отмечали перемещение гелей из области инъекции, сходные с миграцией инъекционного силикона .

И.О. Миланов и соавт. [6] для объективной оценки разделяют осложнения применения полиакриламидного геля на 2 группы: воспалительные и не связанные с воспалением. В клинической практике чаще приходится бороться с воспалительными осложнениями, приводящими к калечащим операциям, невзирая на своевременность предпринимаемого хирургического лечения. Из невоспалительных осложнений авторы считают наиболее важными: миграцию геля в прилежащие ткани, миграцию геля в отдаленные участки тела. Авторы акцентируют внимание на том факте, что являются принципиальными противниками "безоболочечного" использования любых ПААГов для увеличивающей маммопластики.

Мы имеем небольшой опыт использования полиакриламидного геля "Формакрил" (только по официальной клинической апробации), но располагаем значительным опытом лечения осложнений от применения полиакриламидных гидрогелей в других клиниках. Кроме того, в Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН проведены медико-биологические исследования ПААГов "Интерфалл" и "Формакрил" в эксперименте на животных, а также морфологические исследования тканей, инфильтрированных гелем, улице осложнениями, возникшими после инъекционной маммопластики. В результате исследований было установлено, что гель в организме подвергается дегидратации и сегментированию. Отдельные фрагменты геля мигрируют из зоны инъекции в лимфоузлы, образовывают небольшие гелеомы. Вся гамма различных по тяжести и характеру последствий инъекционной маммопластики ПААГа-ми рассматривается как проявление самостоятельного заболевания, названного "полиакриламидным маммарным синдромом". Наши результаты клинического применения ПАА гидрогелей приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты клинического применения ПАА гидрогелей

Область использования	Число пациентов	Макс, объем на 1 пациента, мл	Результаты, %	Срок наблюдения, лет
			Хорошие и удовлетвор.	Осложнения
Молочная железа	2	500	50	50	7
Голени	14	170	93	7	7
Рубцовые деформации мягких тканей	5	80	100	-	7

Таблица 2. Результаты лечения пациентов с осложнениями

Область применения геля	Число пациентов	Объем ранее введенного ПААГа, мл	Хороший и удовлетв. результат лечения, %
Молочная железа	10	800	25
Губы	5	5	20
Голени	3	170	82

Результаты лечения в Институте хирургии им. А.В. Вишневского пациентов с осложнениями после инъекционной пластики полиакриламидным гелем приведены в таблице 2.

Как свидетельствуют данные литературы, примерные дозы полиакриламидного гидрогеля составляли (мл):

· при инъекциях в губы - до 5;

· при коррекции голеней - около 180;

· при увеличении молочных желез - от 300 и более;

· при коррекции бедер - до 200.

Объемный эффект, достигаемый инъекций ПААГов, сохранялся непродолжительно, во многих случаях требовались повторные инъекции. При выраженном тонусе мышц достигаемый эстетический эффект (объем вводимого гидрогеля) уменьшался на 50 и даже на 75 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полиакриламидные гидрогели (ПААГ) - один из наиболее перспективных представителей редкосшитых гидрофильных гелей, имеющих разностороннюю перспективу для использования в реконструктивной и пластической хирургии.

Применение синтетических полимерных материалов открывает принципиально новые возможности для эффективного решения многих сложных проблем во всех областях современной медицины. По мере накопления экспериментальных данных, выявления фундаментальных закономерностей влияния синтетических материалов на органы и ткани человека, а также воздействия на полимеры внутренней среды организма, уточняются требования к медицинским полимерам разного назначения. В соответствии с этими требованиями на базе дальнейшего изучения исходной и изменяющейся при нахождении в организме макро- и микроструктуры полимера (с помощью постоянно совершенствующихся инструментальных методов исследования) расширяются возможности синтеза материалов, обладающих всем комплексом заданных эксплуатационных свойств.

Одним из наиболее важных направлений использования полимерных материалов в медицине является создание макромолекулярных терапевтических систем для контролируемой подачи лекарств, физиологически активных и лекарственных полимеров направленного действия. Это важное направление в создании медицинских полимеров не является предметом данной монографии и поэтому ниже будет рассмотрено только фрагментарно.

Новые полимерные формы лекарств создаются с целью поддержания постоянной терапевтической концентрации действующего вещества, получения новых лекарственных форм пролонгированного действия, возможности доставки препарата непосредственно в больной орган-мишень, минимизации эффекта привыкания организма к лекарству, снижения аллергической реакции.

Чрезвычайно важно применение полимерных терапевтических препаратов в химиотерапии опухолей, поскольку противоопухолевые препараты имеют узкий терапевтический интервал и требуют очень точного, безопасного дозирования. Полимерные препараты вводятся в организм, например, в зону опухоли, создают эффективные локальные концентрации лекарств с заданными сроками их выведения.

Применяя полимерные препараты, медики могут регулировать скорость подачи лекарства в организм и, соответственно, мгновенную дозу его в организме. Это позволяет использовать препараты, применение которых при обычном способе приема ограничено из-за высокой токсичности.

В полимерном лекарстве действующее вещество может быть химически (ковалентно) связано с матрицей, адсорбировано на ней, физически включено в полимер.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Васильев A. E., Молекулярное конструирование физиологически активных полимеров, В кн. Синтетические полимеры медицинского назначения, Сборник лекций и материалов 1 Всесоюзной школы-семинара по медицинским полимерам. Под ред. Платэ Н. А., Рашидова С. Ш., Ташкент, Фан, 163 (1984).

2. Виссарионов В.А., Якимец В.Г., Карпова Е.И. Оценка эффективности применения полиакриламидных гидрогелей для коррекции мягких тканей нижних конечностей //Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2000. № 3. С. 61-66.

3. Давыдов Д. В., Валуев Л. И., Сытов Г. А., Перова Н. В., Кузина Л.Д., Усенко Я.Р., Валуев И.Л. Гидрогели в реконструкции анофтальмической орбиты // Материалы II международной конференции "Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов". М., 1998. С. 310-311.

4. Лукомский Г.И.,Эль-Сайд А.Х., Лопатин В.В., Чочия С.Л., Матиашвили Г.Г. "Формакрил" для пластики молочных желез и лечения капсулярных фиброзов. // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1997. №2, С. 30-35.

5. Лопатин В.В., Аскадский А.А. Полиакриламидные гидрогели в медицине. - М.: Научный мир, 2004. - 264 с.

6. Миланов Н.О., Донченко Е.В. Конурная пластика полиакриламидными гелями. Мифы и реальность // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2000. №4. С. 63-69.

7. Неробеев А.И., Осипов Г.И.. Малаховская В.И., Ищенко А.Л. Опыт применения полиакриламидного геля для контурной пластики мягких тканей // Анналы пластичской, реконструктивной и эстетической хирургии. 1997. № 2. С. 22-29.

8. Плаксин С.А. Сравнительная характеристика контурной пластики мягких тканей различными биополимерными гелями // Второй международный конгресс по пластической, реконструктивной и эстетической хирургии; Международная научная конференция по эстетической дерматологии. М., 2001. С. 106-107.

9. Платэ H. А., Васильев А. Е. Физиологически активные полимеры. М.; Химия, 1986.

10. Платэ Н. А., Современное состояние и перспективы развития фундаментальных и прикладных исследований в области медицинских полимеров. В кн. Синтетические полимеры медицинского назначения, Сборник лекций и материалов I Всесоюзной школы-семинара по медицинским полимерам. Под ред. Платэ Н. А., Рашидова С. Ш., Ташкент, Фан. 1984. С. 14.

11. Шехтер А.Б., Лопатин В.В., Чочия С.Л., Матиашвили Г.Т. Инъекционный полиакриламидный гидрогель "Формакрил" и тканевая реакция на его имплантацию // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 1997. №3. С. 11-12.

12. Штильман М. И., Коршак В. В., Брудзь С. П., Кошарная О. П., Торчилин В. П., Козлов А. А., Шлимак В. М., В кн. Тезисы докл. VI Всесоюз. симп. "Синтетические полимеры медицинского назначения" Алма-Ата, 61 (1983).

13. Энциклопедия полимеров. М.: Советская энциклопедия, 1972. Т. 1.С. 30.

14. Юрковский О. И., Дисс. канд. мед. наук, М., 1999.

15. Acrylamide. TA:IARS Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans, 1994. Vol. 60. R 389-433.

16. All about lip augmentation. Enhancement Media, http://www.lipaugmentation.com/ microimplants.html

17. Cosmetic surgery world news. Berlin conference. www.faceshapers.co.uk

18. Final report on the safety assessment of polyacrylamide. http://toxnet.nlm.nih.goV/cgibin/sis/search/f7./temp/~AAAuzaOcg:1:BODY

19. Fullerton P.M., Barnes J.M. Peripheral neuropathy in rats produced by acrylamide // Br. J. Ind. Med., 1966. V. 23. P. 210-221.

20. Huo M, Huang J, О/ /с. Experimental study on the toxic effects of hydrophilic polyacrylamide gel. // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi , 2002. V. 18. № 2. P. 79-80.

21. Ottenbrite R. М., In Anionic Polymeric Drugs, L. G. Donaruma, R. M. Ottenbrite, O. Vogl eds., Wiley - Intersci., Publ., N. Y. - Chichester etc., 21-48 (1978).

22. Patty F.(ed) Polyacrylamides free of monomers are inert. Industrial Hygiene and Toxicology: Vol II. Toxicology. 2nd ed. New York: Intercilguep Publishers, 1963. 1833 p.

23. Polymeric Materials Encyclopedia, v. 1, p. 47, Ed. J. C. Salamone, CRC Press, Boca Raton, New York, London, Tokyo (1996).

24. Tyl R.W., Friedman M.A. Effect of acrylamide on rodent reproductive performance // Report Toxicol. 2003. Vol. 17. P. 1-13.

Размещено на Allbest.ru