Размещено на http://www.allbest.ru/

Отчет о производственной практике

Особенности технологии производства олеандомицина на ОАО "Биосинтез"

Студента

Алексеевой Анны Сергеевны

Введение

олеандомицин антибиотик фармацевтический

ОАО «Биосинтез» является предприятием, выпускающим лекарственные средства медицинского назначения. Предприятие является одним из ведущих производителей лекарственных средств в России. Выпускает их более 170 наименований, 60 из которых входят в список Дополнительного Льготного Обеспечения.

На ОАО «Биосинтез» производят инфузионные препараты и препараты службы крови (во флаконах - гемодез, изотонический раствор, новокаин, лидокаин и др.), а также готовые лекарственные формы препаратов: инъекционные растворы в ампулах, таблетки, мази и суппозитории.

На предприятии нами была пройдена производственная практика, в ходе которой мы более подробно узнали о производстве субстанций антибиотиков, в частности олеандомицина.

Олеандомицин -- антибиотик, природный 14-членный макролид, близкий по химической структуре к эритромицину. Олеандомицин впервые был выделен в 1954 году из актиномицета Streptomyces antibioticus. Хорошо растворяется в воде. Более устойчив в кислой среде, чем эритромицин.

1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ПРЕДПРИЯТИИ

«Биосинтез» является одним из двух производителей в мире субстанций фузидиевой кислоты и фузидина натрия - высокоэффективных антибиотиков природного происхождения. Предприятие также производит субстанции противогрибковых антибиотиков (нистатин, леворин, гризеофульвин). Качество всех производимых предприятием субстанций соответствует последним требованиям в Европе

ОАО «Биосинтез» расположено по адресу: 440033, г. Пенза, ул. Дружбы 4.

Предприятие имеет одну промплощадку в городской черте в северо-восточной части города, в 4км от центра.

К югу от предприятия расположено АОЗТ “Перспектива - авто”, завод ЖБИ. На западе - жилой массив. На северо-западе - АТХ - 4. С севера расположен частный сектор. На востоке и северо-востоке находится лесной массив.

Размер площади землепользования-62,7 га, в том числе основное производство-8,3 га, вспомогательное производство - 4,4 га, административно-бытовое назначение - 0,2 га, твердое покрытие территории - 7,7 га, газоны, озеленение - 18,9 га.

Санитарно-защитная зона - 45,4 га.

На его территории расположены как основные производственные цеха, так и вспомогательные цеха, обеспечивающие функционирование основного производства.

В составе ОАО «Биосинтез» имеется 20 структурных подразделений:

1. Цех №1 - Производство олеандомицина, фузидина, нистатина.

2. Цех №5 - Складской цех.

3. Цех №6 - Транспортный цех.

4. Цех №7 - Производство таблеток.

5. Цех №8 - Строительный цех.

6. Цех №10 - Водоснабжение, теплоснабжение, газоснабжение, вентиляция.

7. Цех №11 - Электроцех.

8. Цех №12 - Ремонтно-механический.

9. Цех №13 - Цех КИПиА.

10. Цех №14 - Производство мукозы, регенерация ацетона, производство экстракта.

11. Цех №16 - Холодильно-компрессорный.

12. Цех №17 - Производство стерильных растворов для парентерального введения (в бутылках и ампулах).

13. Цех №18 - Печатно-картонажный.

14. Цех №19 - Производство инъекционных антибиотиков фасовкой стерильных субстанций во флаконы.

15. Цех №21 - Производство мазей и суппозиториев.

16. Цех №22 - Дворовый цех.

17. Центральная лаборатория ОАО

18. ОКК, КК

Компания представляет собой слаженный механизм, где осуществляется весь технологический процесс - от биосинтеза до производства и упаковки готовых лекарственных форм. Отдел контроля качества имеет высококвалифицированный персонал и специализированные лаборатории, отвечающие всем требованиям к проведению испытаний.

2. ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА

2.1 Технологическая схема производства олеандомицина



2.2 Общая характеристика олеандомицина

Характеристика готового продукта

Олеандомицина фосфат

Номер регистрационного удостоверения № ЛС-002727 от 29.12.2006 г.

Качество препарата должно отвечать требованиям ФСП 42-8042-06. Основное назначение препарата - субстанция, применяемая для изготовления лекарственных форм.

Олеандомицина фосфат подавляет рост грамположительных (стафилококки, стрептококки, пневмококки, палочки дифтерии и др.) и некоторых грамотрицательных (гонококки, менингококки и др.) бактерий, а также риккетсий и крупных вирусов. Малоактивен в отношении кишечной палочки и других грамотрицательных бактерий кишечной группы. Активен в отношении стафилококков, устойчивых к. пенициллину и другим антибиотикам. Иногда действует на возбудителей устойчивых к эритромицину. В терапевтических дозах действует бактериостатически.

Олеандомицин хорошо всасывается при приеме внутрь, быстро проникает во многие органы и биологические жидкости.

Применяют олеандомицин для лечения пневмоний, плевритов, абсцессов лёгких, эмпием плевры, бронхоэктазий, тонзиллитов, отитов, затяжных эндокардитов, менингита, сепсиса (стафилококкового, стрептококкового и пневмококкового), остеомиелита, фурункулеза, гонореи, энтероколита, инфекций мочевых и желчных путей и других заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к этому антибиотику и устойчивыми к другим антибиотикам.

В связи с тем, что при лечении олеандомицином микрофлора, особенно стафилококки, может быстро приобрести устойчивость к нему, его часто комбинируют с другими антибиотиками, особенно с тетрациклинами.

Олеандомицина фосфат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях наблюдается тошнота, рвота, понос. Возможны аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Препарат противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности, поражениях паренхимы печени.

Препарат содержит не менее 775 мкг/мг (ЕД/мг) олеандомицина основания в пересчете на сухое вещество. Один микрограмм химически чистого олеандомицина основания соответствует специфической активности, равной одной единице действия (БД) (ФСП 42-8042-06).

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Гигроскопичен, устойчив на свету.

Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в спирте этиловом 95 %, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире (ГФ XI, вып.1, с. 175). Подлинность. Препарат должен выдерживать требования ФСП 42-8042-06. Удельное вращение. От -45 до -55 в пересчете на сухое вещество (2 % раствор препарата в спирте метиловом) (ГФ XI, вып.1, с.30).

Поглощение света. Препарат должен выдерживать требования ФСП 42-8042-06. Прозрачность. 2 % раствор препарата в воде для инъекций должен быть прозрачным или по интенсивности опалесценции не превышать эталон II (ГФ XI, вып. 1, с. 198).

Цветность. 2 % раствор препарата в воде для инъекций должен быть бесцветным или по интенсивности окрашивания не превышать эталон 4б (ГФ XI, вып.1, с. 194). рН. От 3,0 до 6,0 (5 % раствор препарата; ГФ XI, вып. 1, с. 113).

Родственные примеси. Содержание суммы родственных примесей не должно превышать 6% (ФСП 42-8042-06).

Вода. Не более 5 % (ГФ XI, вып.1, с. 176).

Остаточные органические растворители. Содержание бутилацетата не должно превышать 0,1 % (ФСП 42-8042-06).

Токсичность. Препарат должен быть нетоксичным (ГФ XI, вып.2, с. 182). Микробиологическая чистота. Препарат должен выдерживать требования ГФ XI, вып.2,

с. 193 и Изменения №3 (категория 2.2.).

Количественное определение. Препарат должен содержать не менее 775 мкг/мг (ЕД/мг) в пересчете на сухое вещество (ФСП 42-8042-06).

Упаковка. По 0,5 кг, 1,0 кг, 2,5 кг, 4,0 кг, 5,0 кг, 8,0 кг в пакеты двойные из пленки полиэтиленовой по ГОСТ 10354-82, герметически запаянные или завязанные. Между пакетами вкладывается этикетка.

10 пакетов по 0,5 кг, 5 пакетов по 1,0 кг, 2 пакета по 2,5 кг, 2 пакета по 4,0 кг, 1 пакет по 5,0 кг или 1 пакет по 8,0 кг помещают в мешки бумажные по ГОСТ 2226-88-или в пакеты бумажные для сыпучей продукции по ГОСТ 13502-86.

На каждый мешок, пакет бумажный наклеивают этикетку из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или писчей по ГОСТ 18510-87.

Групповая и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90.

Маркировка. На этикетке для пакета полиэтиленового, на мешок, на пакет бумажный указывают предприятие-изготовитель и его товарный знак, почтовый адрес, наименование субстанции, содержание активного вещества в ЕД/мг, МНН, массу нетто в килограммах, условия хранения, регистрационный номер, дату регистрации, номер серии, срок годности, адрес интернет-сайта, тел/факс, "Для производства нестерильных лекарственных форм", штрих-код.

На этикетке на мешок, пакет бумажный дополнительно указывают количество упаковок в единице групповой тары.

Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96. Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90. Хранение. Список Б. В сухом месте при температуре не выше 20 °С.

Срок годности 3 года.

Характеристика продуцента

Продуцент олеандомицина Streptomyces antibioticus поддерживают на кукурузной среде №6 ВНИИА. При высеве штамма на соевую среду выявляется в основном 2 типа колоний. Колонии I типа уплощённые, с неровными краями и слабыми трещинками. Воздушный мицелий хорошо развит, дымчато-серого цвета. Субстратный мицелий тёмно-коричневый. В среду выделяется тёмно-коричневый пигмент. Колонии II типа выпуклые, с радиальными трещинками и неровными краями. Воздушный мицелий сероватый. Субстратный мицелий каштаново-коричневый. Пигмент тёмно-коричневый, обильный.



Рис.1 Колонии Streptomyces antibioticus II типа на поверхности агаризованной питательной среды.

Колонии обоих перечисленных типов обладают высокой активностью. Продуцент олеандомицина выдерживает до 5 пассажей без потери антибиотической активности. Активность штамма сохраняется при поддержании продуцента на кукурузной среде №6 ВНИИА в течение 8 месяцев, в виде лиофильно высушенных спор - до 2 лет, на пшене - до 1 года.

2.3 Применяемое сырье

Олеандомицин получают путем микробного синтеза. Химическим способом не синтезируют, так как антибиотик имеет сложную формулу и это было бы затруднительно. Несмотря на то, что получение олеандомицина ферментативным путем имеет несколько недостатков, таких как невозможность получить полностью идентичных результатов, невозможность проведения непрерывного процесса, все равно он является единственно используемым в промышленности. Для получения олеандомицина применяют основное и вспомогательное сырье. [1]



2.4 Описание основных и вспомогательных стадий производства

ВР. Вспомогательные работы

ВР.1 Санитарная подготовка производства

ВР 1.1. Подготовка вентиляционного воздуха

Подготовка вентиляционного воздуха класса чистоты D подается вентиляционный воздух после двух-ступенчатой очистки. Еженедельно пол и стены в заборной шахте моют 3 % раствором перекиси водорода с 5 % моющего средства.

ВР 1.2. Подготовка производственных помещений

Все производственные помещения классифицируются по степени загрязненности воздуха механическими частицами и микроорганизмами. Классы чистоты помещений устанавливаются в зависимости от требований технологических процессов.

ВР1.3. Приготовление растворов антисептиков

Для приготовления дезинфицирующих растворов используют воду очищенную. Готовые растворы фильтруют в стерильные емкости через мембранный фильтр с порами размером 0,45 мкм. Дезинфицирующие растворы должны быть стерильными (Кт ВР 1.3-1). Во избежание роста микроорганизмов разбавленные растворы следует хранить ограниченное время в заранее подготовленных стерильных емкостях. В частично опорожненные емкости для хранения нельзя доливать свежеприготовленный раствор.

ВР1.3.1. Приготовление рецептуры «С»-4

Для приготовления 2,4 % раствора рецептуры "С"-4 используют следующие ингредиенты: перекись водорода, кислота муравьиная, вода

ВР 1.3.2 Приготовление раствора перекиси водорода с моющим средством

Раствор готовят в переносной емкости путем добавления к воде очищенной сначала перекиси водорода, затем моющего средства и перемешивают (Кт ВР 1.3.211).

ВР 1.3.3. Приготовление 76 % раствора этилового спирта

Для приготовления 1 л 76% этилового спирта к 800 мл96% этилового спирта добавляют 200 мл воды очищенной.

ВР 1.3.4 Пригтовление 0,2% раствора хлоргексидина биглюконата

Для приготовления 0,2 % раствора хлоргексидина биглюконата»Гибитан» разводят водой очищенной в соотношении 1:100

ВР 1.3.5 Приготовление раствора "Эффект-форте"

Растворы средства "Эффект-форте" используют для дезинфекции поверхностей помещений, оборудования, уборочного материала.

ВР 1.3.6. Приготовление от 0,5 до 1,0 % раствора медного купороса

Раствор используют для обработки стен, дверей, наружных поверхностей оборудования, мойки полов чистых помещений при генеральной уборке и при обнаружении грибкового заражения по результатам микробиологического контроля воздуха и смывов с поверхностей. Расход дезинфицирующего раствора от 100 до 150 мл/м .

ВР 1.3.7. Приготовление раствора извести хлорной

Используют раствор для мойки полов в чистых помещениях

ВР 1.4. Подготовка персонала к работе

В гардеробной для хранения верхней и переходной одежды персонал снимает верхнюю одежду, обувь и надевает переходную одежду (халат, шапочку или косынку) и сменную обувь.

ВP 1.5. Подготовка технологической одежды

Стирку и глажение технологической одежды проводят ежедневно. Перед стиркой одежда подлежит осмотру с целью определения необходимости ремонта и степени износа, Стирку одежды проводя т в специальном изолированном помещении. Стирку проводят в стиральной машине в течение 30 мин. с момента включения машины.

ВР 1.6. Подготовка оборудования

Оборудование на производственном участке должно быть размещено таким образом, чтобы обеспечить его мойку, обработку, эксплуатацию и обслуживание. Поверхность оборудования и инвентаря должна быть гладкой, легко поддаваться мойке и дезинфекций.

Под подготовкой технологического оборудования к работе подразумевается мойка, чистка и обработка (дезинфекция) внутренних и наружных поверхностей моющими и дезинфицирующими средствами.

ВР.2 Получение стерильного сжатого воздуха

Продуценты антибиотиков принадлежат к числу аэрофильных микроорганизмов. Для нормального развития продуцента при глубинном выращивании требуется кислород, который поступает с воздухом.

Воздух, поступающий в аппарат во время выращивании культуры для аэрирования и поддержания избыточного давления, должен быть стерильным и сухим.

Процесс получения стерильного сжатого воздуха состоит из следующих стадий:

ВР 2.1 Предварительная очистка воздуха

ВР 2.2. Очистку воздуха в головных фильтрах

ВР 2.3. Очистка воздуха в индивидуальных фильтрах для инокуляторов и посевных

ВР 2.4. Очистка воздуха в индивидуальных фильтрах для ферментаторов

ВР 2.1. Предварительная очистка воздуха

Предварительная очистка воздуха осуществляется на масляных самоочищающихся висциновых фильтрах в заборной шахте перед турбокомпрессором. Очищенный воздух поступает в первую и вторую ступени турбокомпрессора, где сжимается до 0,2 МПа (до 2,0 кгс/см2) и одновременно нагревается за счет сжатия. При этом происходит частичная стерилизация.

Между второй и третьей ступенями в промежуточном холодильнике воздух охлаждается до температуры (65-5) С.

После промежуточного холодильника воздух поступает на третью и четвертую ступени турбокомпрессора, где сжимается до 0.3 МПа (до 3,0 кгс/см2). В концевом холодильнике воздух охлаждается до температуры (85 ± 5) °С и далее по коллектору поступает в ресивер, заполненный кольцами Рашига. В ресивере влага, находящаяся в воздухе в виде паров, за счет изменения скорости прохождения (в сторону уменьшения) и изменения объема воздуха (в сторону расширения) конденсируется и оседает в виде капель на поверхности колец Рашига. Влага из ресивера удаляется через продувочный штуцер.

ВР 2.2. Очистку воздуха в головных фильтрах

Сжатый воздух из головного фильтра по коллектору поступает в индивидуальные I фильтры "Ф"-203 для ферментаторов.

Головные фильтры "Ф"-11а для очистки воздуха, поступающего в инокуляторы, и фильтры "Ф"-11б для очистки воздуха поступающего в посевные аппараты представляют собой аппараты цилиндрической формы со сферическими днищем и крышкой, вместимостью 2 м . Внутри фильтров находятся две решетки между которыми набивается волокнистый фильтрующий материал. Разрешенное рабочее давление до 0.3 МПа ( до 3,0 кгс/см ).

Внутри фильтра "Ф,"-11а(2) установлен патрон, на котором укреплена антимикробная ткань. Стерилизацию фильтра "Ф"-11а(2) осуществляют формалином. В фильтр через штуцер заливают 250 мл формалина, затем отдувают воздухом до исчезновения запаха формалина

Сжатый воздух из головных фильтров "Ф"-11а по коллектору поступает в индивидуальные фильтры "Ф"-198(1,2) для инокуляторов.

Сжатый воздух из головных фильтров "Ф"-11б по коллектору поступает в индивидуальные фильтры для посевных аппаратов "Ф"-207(1,2).

BP 2.3. Очистка воздуха в индивидуальных фильтрах для инокуляторов и посевных аппаратов.

Перед поступлением сжатого воздуха в посевные аппараты и инокуляторы он проходит стерилизацию (двойную очистку) в индивидуальных воздушных фильтрах "Ф"-207(1) и "Ф"-207(П), перед поступлением сжатого воздуха в инокуляторы - в фильтрах "Ф"-198(1) и "Ф"-198(11).

Фильтрующим материалом "Ф"-198 (1) служит фторопластовый элемент с номинальными порами задержания - 5 мкм,"Ф"-198(2)- 10мкм.

После замены фильтроэлемента и перед проведением очередной операции воздушный фильтр проверяют на герметичность при воздушном давлении от 0,15 до 0,17 МПа (от 1,5 до 1,7 кгс/см2) (Кт ВР 2.3-1) с помощью мыльного раствора, обнаруженные пропуски устраняют, выдерживают при данном давлении менее 30 мин (Кт ВР 2.3-2). Падение давления не допускается.

Стерилизацию фильтра проводят острым паром при давлении от 0,18 до 0,22 МПа (от 1.8 до 2.2 кгс/см2) (Кт ВР 2.3-3) в течении 1 ч ( Кт ВР 2.3-4), после чего его продувают воздухом до полного отсутствия влаги (Кт ВР 2.3-5)

Одновременно с индивидуальным фильтром стерилизуют воздушную линию

ВР 2.4. Очистка воздуха в индивидуальных фильтрах для ферментаторов

Сжатый воздух, подаваемый в ферментатор, проходит стерилизацию (очистку) в индивидуальных фильтрах "Ф"-203

ТП.6 Получение спорового посевного материала продуцента олеандомицина

Продуцентом олеандомицина является культура Streptomyces antibioticus, штамм ОЛ-71.

Исходная культура продуцента получена в процессе работы центральной лаборатории Пензенского ОАО "Биосинтез" в результате селекции штамма OЛ 1. Культура депонирована в Коллекции культур микроорганизмов ГНЦА в 1985 г. коллекционный

Работу по сохранению свойств штамма и получению спорового посевного материала проводят в центральной лаборатории предприятия.

Процесс приготовления спорового посевного материала состоит из следующих стадий:

ТП 6.1. Приготовление питательных сред

ТП 6.1.1.Процедура приготовления агаризованной питательной среды № 6

ТП 6.1.2. Процедура приготовления посевной среды

ТП 6.1.3. Процедура приготовления ферментационной среды

ТП 6.2. Получение моноспоровой культуры на агаризованной питательной среде партии на агаризованной питательной среде

ТП 6.1.1.Процедура приготовления агаризованной питательной среды № 6 Состав агаризованной среды № 6

Кукурузный экстракт

Аммоний сернокислый (NH4 )2 SO4

Крахмал картофельный

Вода питьевая

Приготовленную среду мерным стаканом разливают: в пробирки по 15 мл, в матрацы по 300 мл. Пробирки закрывают ватно-марлевыми пробками, матрацы закрывают ватно- марлевыми пробками и сверху обвязывают колпачками из подпергаментной бумаги. Агаризованную питательную средуразливают в боксе в стерильные чашки Петри по (22,5 ± 2,5 мл). Питательную среду в пробирках скашивают.

ТП 6.1.2. Процедура приготовления посевной среды

Состав посевной среды: Крахмал картофельный, кукурузный экстракт, аммоний сернокислый, мел химически осажденный, вода питьевая.

Приготовленную среду мерным стаканом разливают по 100 мл.

Колбы закрывают ватно-марлевыми пробками и сверху колпачками из подпергаментной бумаги. Посевную среду олеандомицина дважды с интервалом в 24 ч стерилизуют при течение 30 мин (Кт TП 6.1.2-3).

ТП 6.1.3. Процедура приготовления ферментационной среды

Состав ферментационной среды: Кукурузная мука, Соевая мука, кукурузный экстракт, глюкоза ,аммоний сернокислый ,Мел, химически осаждённый СаСОз, калий фосфорнокислый однозамещённый (КН2РО4), масло подсолнечное, Н-пропанол

Приготовленную среду мерным стаканом разливают в колбы по 30 мл. В каждую колбу вносят по 0,8 мл масла подсолнечного.

Колбы закрывают ватно-марлевыми пробками и сверху обвязывают колпачками из подпергаментиой бумаги. Стерилизацию ферментационной среды олеандомицина осуществляют в автоклаве при, температуре 116 °С (Кт ТП 6.1.3-1); давлении 0,08 МПа (0,8 кгс/см2) (Кт ТП б.||3-2) в течение 30 мин (Кт ТП 6.1.3-3).

ТП 6.2. Получение моноспоровой культуры на агаризованной питательной среде

Моноспоровый рассев культуры проводят на агаризованой питательной среде № 6. Исходной культурой для рассева на моноспоровые колонии являются споры элитной линии на косяках (МСК), имеющее продуктивность не менее 3100 ЕД/мл. Процедура проведения моноспорового рассева складывается из следующих стадий.

В косяк с элитным споровым посевным материалом в асептических условиях в боксе вносят 10 мл стерильной воды очишенной, микробиологической петлёй смывают споры с поверхности агара. Пробирку осторожно, чтобы не замочить пробку, встряхивают.

Из полученной суспензии готовят ряд серийных разведений, перенося стерильной пипеткой по 0,5 мл каждого предыдущего разведения в пробирку с 4,5 мл стерильной воды дистиллированной для получения каждого последующего разведения. Для каждого разведения используют отдельную пипетку.

На каждую чашку Петри со стерильной питательной агаризованной средой высевают по 0,2 мл суспензии соответствующего разведения. Основными являются разведения 10'5, 10-6, 10-7, 10-8, 109,1010. Внесенную в чашку суспензию растирают стерильным шпателем (из расчета 1 шпатель на 3-4 чашки с культурой одного разведения).

Засеянные чашки заворачивают в стерильную фильтровальную бумагу и в перевернутом виде укладывают в биксы, помещают в термостат при температуре (28,0 ± 0,5) °С,

ТП.7 Выращивание вегетативного посевного материала в колбах

Для приготовления вегетативного посевного мицелия в каждую колбу со стерильной средой вносят в асептических условиях кусочек агара (4 см ) с культурой штамма ОЛ-1.

Из одной пробирки засевают 2 колбы со средой. Посевной мицелий в колбах выращивают (35 + 5) ч (Кт ТП.7-5) на качалке с частотой вращения 3,75 с при температуре (27 + 1) °с (Кт ТП.7-6). За (30-40) ч вырастает густая мицелиальная масса коричневатобежевого цвета. При микроскопировании наблюдается густая сетка мицелия. Гифы однородные с базофильной протоплазмой.

Вегетативный инокулят в колбах используют для засева посевной среды в инокуляторах при достижении П стадии роста, длят чего в асептических условиях объединяют содержимое шести колб в одну. Перед посевом производят микроскопирование вегетативного инокулята из освободившихся пяти колб для контроля стерильности и морфологии гриба.

ТП.8 Выращивание вегетативного посевного материала в инокуляторе

Процесс выращивания посевного материала в инокуляторах состоит из следующих стадий:

ТП 8.1 Подготовка инокулятора к загрузке

ТП 8.2 Приготовление и стерилизация питательной среды

ТП 8.3 Засев питательной среды и выращивание посевного материала в инокуляторе

ТП 8.1.Подготовка инокулятора к загрузке

Инокуляюр "P"-197 после освобождения от предыдущей загрузке тщательно промывают водой из шланга, проверяют чистоту барботера, после чего промывные воды через шланг с помощью вакуума передают в "Сб"-57 откуда сливают промышленную канализацию. После каждой операции инокулятор промывают раствором натра едкого.

ТП 8.2 Приготовление и стерилизация питательной среды

Перед приготовлением среды аппарат промывают водой питьевой из шланга, промывные воды сливают в промышленную канализацию. В аппарат "Р"-1 "0" по трубопроводу загружают (450 ± 10) л воды питьевой, через люк загружают 2 кг мела и 18,75 кг крахмала картофельного. По материальной линии самотеком из мерника "М"-13 сливают 12 л (31,25 кг по технической массе) кукурузного экстракта (возможна загрузка кукурузного экстракта из специально отградуированной переносной емкости). В мерник "М"-13 кукурузный экстракт передают с помощью насоса "Н"-105 из сборника "Сб"-105. В сборник “Сб' -105 кукурузный экстракт поступает со склада с помощью насоса. Суспензию в аппарате острым паром нагревают до температуры от 75 до 85 °С, контроль по прибору.

При непрерывно работающей мешалке приготовленную питательную среду в количестве 750 л по трубопроводу, предварительно отработанному паром, центробежным насосом "Н"-109 передают в цех № 1 в инокулятор "Р"-197. По окончании передачи питательной среды аппарат "Р"-1"0" ополаскивают водой питьевой, промывные воды в количестве 50 л передают в цех № 1, присоединяют их к концентрату питательной среды. Общий объем концентрата 800 л. В цехе № 1 в инокуляторе "Р"-197 замеряют объем, отбирают пробу для определения водородного показателя (pH), загружают 0,5 кг пеногасителя (пропинол Б-400 или адеканоль)

Закрывают люк аппарата, проверяют с помощью мыльного раствора герметичность прокладки люка, как указано в ТП 8.1.

Питательную среду стерилизуют при температуре (127 ± 1) °С (Кт ТП 8.2-4), контроль по прибору TIRC-'P"-197 и давлении от 0,14 до 0,16 МПа (от 1,4 до l,6 (Кт ТП 8.2-5 ), контроль по прибору Р1-"Р”-197 в течение 40 мин (Кт ТП 8.2-6).

ТП 8.3. Засев питательной среды и выращивание посевного материала в инокуляторе

Засев охлажденной питательной среды производят вегетативным посевным материалом из трех колб при минимальном движении воздуха в помещении. Содержимое передают с соблюдением правил асептики в зоне пламени кольцевого факела в предварительно подготовленный и простерилизованный посевной бачок инокулятора.

Бачок закрывают колпачком, открывают вентиль слива и посевной материал передают в инокулятор в котором поддерживают давление от 0,03 до 0,05 МПа (от 0,3 до 0,5 кгс/см ) стерильным сжатым воздухом

ТП.9 Выращивание вегетативного посевного материала в посевном аппарате

Вегетативный посевной материал выращивают в посевных аппарата «Р» -206 вместимостью 10000 л.

Процесс выращивания посевного материала в посевном аппарате состоит из следующих операций:

ТП 9.1. Подготовка посевного аппарата к загрузке

ТП 9.2. Приготовление и стерилизация питательной среды

ТП 9.1. Подготовка посевного аппарата к загрузке

Подготовку посевного аппарата к загрузке и его стерилизацию осуществляют аналогично подготовке и стерилизации инокулятора (ТП 8.1.).

ТП 9.2. Приготовление и стерилизация питательной среды

При непрерывно работающей мешалке приготовленную питательную среду, по предварительно пропаренному в течение от 10 до 15 мин трубопроводу, насосом "Н"-109 передают в посевные аппараты в цех № 1. Стенки аппарата ополаскивают водой (до 100 л). промьвные воды присоединяют к концентрату.

Объем питательной среды замеряют по специальным меткам, нанесенным на внутренней поверхности аппарата.

Из посевного аппарата "Р"-206 через люк при выключенной мешалке отбирают пробу концентрата питательной среды для определения водородного показателя (pH) - должен до 7,0 загружают из переносной емкости 30 кг жира животного пищевого. Закрывают люк аппарата проверяют с помощью мыльного раствора на герметичность прокладку люка и стерилизуют питательную среду при температуре (123 ± 1) С (Кт ТП 9.2-4) (конроль по прибору TIRC-"Р"-206 и давлении от 0,12 до 0,13 МПа (от 1.2 до 1,3 кгс/см ) (Кт ТП 9.2-5) (контроль по прибору PI-"Р"-206) в течение 30 мин (Кт ТП 9.2-6). стерилизации прекращают подачу пара в аппарат, охлаждают среду подачей стерильного сжатого воздуха черезбарботер, подавая воду захоложенную в змеевик аппарата.

ТП 9.3. Засев питательной среды и выращивание посевного материала в посевном аппарате

Простерилизованную и охлажденную до температуры 27 С питательную среду после отбора первой пробы для анализов засевают посевным материалом из инокулятора в количестве от 13 до 14% от объёма среды.

ТП.10 Биосинтез олеандомицина

Процесс биосинтеза олеандомицина осуществляют в ферментаторе "Р"-201 вместимостью 50000 л. Процесс биосинтеза олеандомицина состоит из следующих операций:

ТП 10.1. Подготовка ферментатора к загрузке

ТП 10.2. Приготовление питательной среды

ТП 10.3. Стерилизация питательной среды и загрузка её в ферментатор

ТП 10.4. Стерилизация масла подсолнечного

ТП 10.5 Стерилизация синтетического пеногасителя

ТП 10.6 Засев питательной среды, ведение процесса биосинтеза олеандомицина в ферментаторе

ТП 10.1. Подготовка ферментатора к загрузке

После слива культуральной жидкости в ферментаторе "Р"-201 снимают воздушное давление до нуля, проверяют отсутствие давления по манометру и пробнику, получив письменное разрешение мастера смены, открывают люк, промывают аппарат водой с помощью моечной машины или из шланга. Промывную воду сливают в промышленную канализацию.

Затем в аппарат набирают воду до покрытия барботера и проверяют его работу подачей сжатого воздуха. Воздух из отверстий барботера должен выходить равномерно, а при прекращении подачи его на поверхности воды не должно образовываться пузырьков. Воду сливают в промышленную канализацию.

Аппарат продувают воздухом. Затем делают ревизию вентилей на линиях: загрузочной, посевной, выхлопа, подачи пара на выхлоп, пробнике. По письменному распоряжению мастера проводят внутренний осмотр ферментатора. Делают внутренний осмотр, по окончании его ферментатор обрабатывают (4-l) % раствором натра едкого с полным заполнением при температуре (95 ± ТП10.1-1).

После инфицированной операции обработку проводят 8 % раствором натра едкого при температуре (95 ± 5) °С в течение 2 ч, затем моющий раствор передают в аппарат "Сб''-820( 1,2), стенки ферментатора промывают из шланга водой пйтьевой.

Воздушный фильтр "Ф"-203 вскрывают согласно графика, а также в случаях инфицирования культуральной жидкости в аппарате.

ТП 10.2. Приготовление питательной среды

Питательную среду для ферментаторов готовят на централизованном участке приготовления питательных сред в корп. 107 в аппаратах "Р"-15"0"(1,2) вместимостью 15000 л на расчетный объем 35000 л по следующей прописи:

Предварительно аппараты "Р"-15"0"(1,2) промывают водой питьевой из шланга, промывную воду сливают в промышленную канализацию. Концентрат питательной среды готовят частями.

ТП 10.3. Стерилизация питательной среды и загрузка её в ферментатор

Из сборника "Сб"-51 питательную среду, а затем промывки передают насосом на УНС (установку непрерывной стерелизации среды)

Перед началом стерилизации питательной среды проводят ревизию насосов и контрольно-измерительных приборов на УНС, чистоту ловушек перед насосами .

Питательную среду стерилизуют при температуре от 133 до 137 °С (Кт ТП 10,3-8) контроль по прибору TIRC-"Cт"-53 и давлении от 027 до 0,39 МПа (от 2,7до 3.9 кгс/см2)

(Кт ТП 10.3-9) - контроль по прибору Р1-"Ст"-53. В колонке "Ст"-53 питательная среда нагревается острым паром с давлением от 0,45 до 0,5 МПа (от 4.5 до 5.0 кгс /см)

Из колонки "Ст"-53 среда поступает в выдерживатель "Сб"-54 скорость подачи среды и количество острого пара регулируют таким образом, чтобы температура среды на выходе из колонки была 135 ± 2 °С (Кт ТП 10.3-10).

Объем среды после стерилизации в аппарате контролируют через смотровые стекла по отметкам внутри аппарата. Общая продолжительность стерилизации среды от 3,0 до 3,5 ч (Кт ТП 10.3-13). По окончании процесса стерилизации среды УНС продувают паром в течение 30 мин

ТП 10.4. Стерилизация масла подсолнечного

Подсолнечное масло с центрального склада по трубопроводу передают в сборник Сб-206(9), из которого сжатым воздухом передают в стерилизатор "Р"-197 1000 л( контроль по мерному стеклу). Стерилизуют масло подсолнечное острым паром при температуре от 132 до 135 С и паровом давлении от 0,19 до 0,22 МПа в течении от 3 до 3,5 ч.

ТП 10.5 Стерилизация синтетического пеногасителя

В качестве синтетического пеногасителя при биосинтезе олеандомицина используют пропинол Б-400. Стерилизуют пеногаситель в автоклаве при температуре 127 С и паровом давлении от 0,14 до 0,16 МПа в течении 90 мин.

ТП 10.6 Засев питательной среды, ведение процесса биосинтеза олеандомицина в ферментаторе

Посевным материалом для засева питательной среды в ферментаторе "Р"-201 служит мицелий, выращенный в посевном аппарате в количестве от 13 до 15 %.

Посев проводят по посевной линии за счет разницы давления воздуха, создаваемой в аппаратах. Посевной коллектор до и после посева стерилизуют острым паром в течение 1 ч. Согласно утвержденному графику через 5 операций производят проверку посевного коллектора на герметичность с помощью сжатого воздуха или азота при давлении от 0,2 до 0,3 МПа .

Один раз в месяц производят замену прокладок вентилей посевного коллектора, проверяют коллектор на герметичность и промывают (9 ± 1) % раствором натра едкого при температуре (95 ± Щ °С.

После засева из ферментатора с соблюдением правил асептики отбирают пробы среды для определения водородного показателя; рН), для контроля стерильности. В качестве источника углеводного питания продуцента используют масло подсолнечное. Начиная с 24 ч роста дозируют в аппарат масло подсолнечное по 4 л/ч. Принцип дозирования основан на автоматическом открытии клапана на линии подачи масла в аппарат. Частота открытия клапана задается по программе.

Бутиловый спирт передают в ферментатор "Р""-201 по стерильному коллектору с помощью насоса "Н"-20 из мерника "М"-4"О". В мерник "М"-4 'О" бутиловый спирт передают из сборника "Сб"-3"О" давлением азота.

Для предупреждения сильного вспенивания в первые часы роста и в процессе биосинтеза по указанию микробиолога подают в ферментатор в зоне спиртового факела через дозатор стерильный синтетический пеногаситель пропинол Б-400 (подготовка пеногасителя изложена в ТП 10.5.

Для компенсации уноса культуральной жидкости с отходящим воздухом за сутки до слива культуральной жидкости по указанию микробиолога производят долив стерильной водой температурой 27 °С в количестве от 1500 до 2500 л.

В процессе биосинтеза олеандомицина с соблюдением правил асептики через каждые 8 ч отбирают пробы культуральной жидкости для проведения информативного контроля, в

которых контролируют:

-водородный показатель (pH) - потенциометрически;

-массовую долю углеводов;

-содержание (активность) олеандомицина в культуральной жидкости, начиная с 70 ч роста;

-отсутствие посторонней микрофлоры - высевом на питательные среды.

Момент слива определяют по прекращению накопления олеандомицина в культуральной жидкости. К этому времени:

-массовая доля углеводов не должна превышать 0,5 % (Кт ТП 10.6-8);

-содержание (активность) олеандомицина не ниже 1000 мкг/мл (Кт ТП l10.6-9);

ТП.11 Получение нативного раствора

Процесс получения нативного раствора состоит из следующих операций:

ТП 11.1. Подготовка сливного коллектора

ТП 11.2. Подготовка коагуляторов и сборников нативного раствора

ТП 11.3. Подготовка вакуум-барабанного фильтра

ТП 11.4. Приготовление (20 + 1) % раствора серной кислоты

ТП 11.5. Коагуляция и фильтрация культуральной жидкости

ТП 11.1. Подготовка сливного коллектора

Перед сливом культуральной жидкости из ферментатора в коагулятор "Р"-7006 проверяют состояние сливного коллектора на отсутствие течей и стерилизуют сливной коллектор острым паром в течение 1 ч при давлении от 0,18 до 0,22 Мпа.

Один раз в 10 дней горячий раствор натра едкого с массовой долей (4+1) % из ферментатора "Р"-201, находящегося на подготовке по сливному коллектору передают в коагулятор "Р"-7006. Затем сливной коллектор пропаривают, конденсат сливают в линию грязного конденсата.

После каждого слива культуральной жидкости сливной коллектор промывают питьевой водой, промывные воды присоединяют к культуральной жидкости в коагулятор "Р"-7006

ТП 11.2. Подготовка коагуляторов и сборников нативного раствора

После освобождения коагуляторы "Р"-7006, сборники нативного раствора "Р"-7020 и "Р"-7034(1,2) моют водой из шланга, промывные воды сливают в промышленную канализацию. Перед приемом культуральной жидкости и нативного раствора коагуляторы "Р"-7006 и сборники "Р"-7034(1,2) промывают водой из шланга; промывные воды передают в промышленную канализацию.

Один раз в 10 дней, согласно графику, аппараты моют раствором натра едкого (4 + 1) %. Моющий раствор принимают с участка ферментации в коагулятор или готовят в коагуляторе "Р"-7006, для чего в аппарат "Р"-7006 заливают 1500 л воды и при включенной мешалке из мерника "М"-32 загружают от 900 до 1000 л (40 + 2) % раствора едкого натра. Содержимое аппарата нагревают острым паром до температуры (65 ± 5) С (Кт ТП 11.2-1), контроль по прибору TIR-"P"-7006, затем при работающей мешалке выдерживают при данной температуре в течение от 2 до 3 ч (Кт ТП 11.2-2). После выдержки раствор с помощью насоса "Н"-ПР-2 передают на вакуум-барабанный фильтр. После освобождения коагулятор или сборник нативного раствора промывают водой из шланга. Промывные воды сливают в канализацию.

ТП 11.3. Подготовка вакуум-барабанного фильтра

Замену фильтрующего материала (хлориновой ткани или бязи) производят один раз в 15 дней согласно графику или в случае разрыва ткани. Обработку вакуум-барабанного фильтра ”Ф"-270 осуществляют раствором едкого натра (4 + 1) %. Моющий раствор подается из коагулятора "Р"-7006 с помощью насоса "Н"-ПР-2 в корыто вакуум-барабанного фильтра, заполняя его моющим раствором полностью. Обработку вакуум- барабанного фильтра "Ф"-270 ведут при вращающемся барабане в течение 1 ч.

После промывки, обработки вакуум-барабанного фильтра проводят замену фильтрующего материала.

Для обеспечения нормальной работы фильтра резиновый шнур должен быть плотно зачеканен в пазы и не должен выступать выше края паза. Зачеканка проводится с помощью деревянного клина.

В качестве наполнителя для намывного слоя используют древесную муку, работ у с которой проводят с использованием средств защиты органов дыхания.

ТП 11.4. Приготовление (20 +1) % раствора серной кислоты

Раствор серной кислоты с массовой долей основного вещества (20 ± 1) % готовят в аппарате "Сб"-7007. Загружают в аппарат питьевую воду и осторожно небольшими порциями при перемешивании загружают концентрированную серную кислоту из мерника "М"-272. После перемешивания в течении 20 мин (Кт ТП11.4-1) отбирают пробу для контроля массовой доли основного вещества. Массовая доля основного вещества в растворе серной кислоты должна быть (20+1) % (Кт ТП 11.4-2).

ТП 11.5. Коагуляция и фильтрация культуральной жидкости

После заключения микробиолога об окончании процесса биосинтеза культуральную жидкость по предварительно подготовленному сливному коллектору из ферментатора "Р"-201 с помощыо насоса "Н"-210 передают в коагулятор "Р"-7006.

После слива культуральной жидкости сливной коллектор и ферментатор промывают водой питьевой, промывные воды передают в коагулятор "Р"-7006.

В коагуляторе культуральную жидкость перемешивают, охлаждают до температуры (9 ± 1) °С (Кт ТП 11.5-1) подачей рассола в змеевики аппарата (контроль по прибору TIR-"P"®006).

Обработанную культуральную жидкость передают на фильтрацию.

Фильтрацию культуральной жидкости осуществляют на вакуум-барабанном фильтре "Ф" с намывным слоем. По окончании намыва фильтрующего слоя, не отключая вакуум-насоса, в пустое корыто фильтра насосом "Н"-ПР-2 подают культуральную жидкость коагулятора "Р"-7006 (1-3), устанавливают скорость вращения барабана от 0,005 до 0,(0081 ( от 0,3 до 0,5 об/мин) (Кт ТП 11.5-6) с помощью вариатора. Необходимый уровень культуральной жидкости в корыте фильтра поддерживают с помощью электронного сигнализатора уровня LGS" Ф "-270

Нативный раствор собирают в сборник "Р"-7034 (1,2).

Хранение нативного раствора не допускается. Из аппарата "Р"-7034(1,2) насосом Н-7922 нативный раствор передают через теплообменник Т-109 на участок химической очистки, где он охлаждается до температуры (9+ 1,0) °С.

Отработанный мицелий с древесной мукой собирают в бункер и вывозят в отвал. Средний выход на операшм ТП 11.5. Коагуляция и фильтрация культуральной жидкости -- 87,2 %.

Средний съем в нативном растворе с одной операции - 53,40 млрд Ед.

ТП.12 Получение бутилацетатного экстракта

Процесс получения бутилацетатного экстракта состоит из следующих операций:

ТП 12.1. Подготовка оборудования к работе

ТП 12.2. Приготовление 2,5 % раствора едкого натра

ТП 12.3. Экстракция и промывка бутилацетатного экстракта

ТП 12.1. Подготовка оборудования к работе

После каждой операции сборники нативного раствора "Сб"-300(1,2) моют водой питьевой из шланга. Промывные воды сливают в промышленную канализацию. Согласно графика мойки оборудования, но не реже 1 раза в 10 дней аппарат моют со спуском внутрь 1-3 % раствором кальцинированной соды с помощью щетки с оформлением наряда-допуска в соответствии с инструкцией по охране труда № 0-41.

ТП 12.2. Приготовление 2,5 % раствора едкого натра

В сборник "Сб" загружают 5600 л воды очищенной, затем из сборниак "Сб" с помощью насоса "Н"-365 передают расчетное количество натра едкого. Доводят объем до 16000 л водой очищенной. Содержимое аппарата перемешивают в течении 1 ч (Кт ТП 12.2-1), а затем отбирают пробу для определения на процентное содержание основного вещества

Оно должно быть (2,5 + 0,1) % (Кт ТП 12.2-2). Приготовленный раствор охлаждают до температуры (9 + 1) °С (Кт ТП 12.2-3). Раствор едкого натра давлением сжатого воздуха передают в мерник "М"-313 и используют для ведения процесса экстракции.

ТП 12.3. Экстракция и промывка бутилацетатного экстракта

Нативный раствор принимают с участка фильтрации в сборник "Сб"-300(1,2), где сразу включают рассольное охлаждение. Температура нативного раствора должна быть (9 + 1) °С (Кт ТП 12.3-1). Контроль температуры по прибору TIR-"C6"-300(1,2). Отбирают пробу для определения водородного показателя (pH) (Кт ТП 12.3-2), прозрачности (Кт ТП 12.3-3), активности (Кт ТП 12.3-4) замеряют объем. Экстракцию осуществляют бутилацетатом методом противотока на экстракторах-сепараторах "Россия" ЭСи-309(1-4) и "ЭС"-309 (6-10) в две ступени. На экстрактор-сепаратор ЭСи-309(1-4) по линии тяжелой фракции после предварительного смешения на насосе "Н"-302а подают смесь нативного раствора и (2,5 + 0,1) % раствора щелочи. Расход нативного раствора от 2000 до 3000 л/ч (Кт ТП 12.3-5). Расход (2,5+ 0,1) % раствора едкого натра от 8 до 12 % от расхода нативного раствора (от 100 до 400 л/ч) (Кт ТП 12.3-6). Температура раствора едкого натра и нативного раствора; (9 + 1) °С (Кт ТП 12.3-7).

Из мерника "М"-307 на экстрактор-сепаратора "ЭС"-309 (6-10) по линии легкой фракции поступает бутилацетат с температурой (9 + 1) С, а по линии тяжелой фракции - обедненный нативный раствор из сепаратора "ЭС"-309(1-4). Расход бутилацетата 50 % от расхода нативного раствора . Контроль расхода по ротаметрам FI-"ЭС"-309 (6-10)

ТП.13. Получение реэкстракта

Получение реэкстракта состоит из следующих операций:

ТП 13.1. Подготовка оборудования к работе

ТП 13.2. Приготовление раствора реэкстрагента

ТП 13.3. Реэкстракция олеандомицина из бутилацетатного экстракта

ТП 13.1. Подготовка оборудования к работе

Один раз в неделю по графику производят мойку экстракторов-сепараторов-4,5. Прекращают процесс экстракции, останавливают экстрактор-сепаратор, разбирают.

Все детали экстрактора-сепаратора тщательно моют (1,0 + 0,1) % (Кт ТП 12.1-4) раствором ортофосфорной кислоты с помощью щетки.

После мойки (1,0 + 0,1) % раствором ортофосфорной кислоты все детали ополаскивают водой питьевой до остаточного содержания ортофосфорной кислоты в промывной воде не более 5 мг/л (Кт ТП 12.1 -5).

ТП 13.2. Приготовление раствора реэкстрагента

В аппарат 2 загружают 4169,4 л воды очищенной. Объем контролируется уровнемером. Затем добавляют 30,66 л ортофосфорной кислоты (73 %), доводят объем раствора водой очищенной до 4200 л. Приготовленный раствор в 2 перемешивают не менее 30 мин (Кт ТП13.2-1). Отбирают пробу для определения массовой доли основного вещества. Массовая доля ортофосфорной кислоты в растворе должна быть от 0,2 до 0,5 % (Кт ТП 13-2-2).

ТП 13.3. Реэкстракция олеандомицина из бутилацетатного экстракта

Процесс реэкстракции олеандомицина из бутилацетатного экстракта раствором реэкстрагента основан на том, что при значении водородного показателя (рН) от 4,0 до 5,5 происходят переход антибиотика из бутилацетатного экстракта (органической фазы) в раствор реэкстрагента (водную фазу). Реэкстракцию осуществляют методом противотока в две ступени на экстракторах- сепараторах "Россия" 4,5.

ТП 14. Получение осветленного реэкстракта олеандомицина

Процесс получения осветленного реэкстракта олеандомицина состоит из следующих операций:

ТП 14.1. Подготовка оборудования к работе

ТП 14.2. Осветление и фильтрация реэкстракта олеандомицина

ТП 14.1. Подготовка оборудований к работе

Профилактическую подготовку оборудования производят по специальному графику.

Два раза в месяц реакторы 6, 8, друк-фильтр 7 моют от 1 до 3 % (Кт ТП 14.1-1) раствором соды кальцинированной, раствор готовят в реакторе 6. В реактор 6 загружают 2800 л горячей воды, с температурой от 50 до 60 0С (Кт ТП 14.1-2) через люк загружают от 30 до 90 кг кальцинированной соды.

При работающей мешалке в реакторе 6 моющий раствор выдерживают в течение 1 ч, затем через друк-фильтр 7 передают в 8, затем сливают в промышленную канализацию. После мойки всю систему промывают водой до выравнивания водородного показателя (рН) промывной воды на входе и выходе (КтТП 14.1-3).

Внутренние поверхности 6,7, 8 из распылителя обрабатывают 3 % (Кт ТП 14.1-4) раствором водорода перекиси из расчета от 150 до 200 мл на 1 м2 поверхности, выдерживают в течение 30 мин (Кт ТП 14.1-5). Затем систему промывают водой очищенной до допустимого остаточного, содержания водорода перекиси (Кт ТП 14.1-6). Далее продувают в течение 15 мин сжатым азотом (Кт ТП 14.1-8).

Замену фильтрующего материала на друк-фильтре 7 производят перед каждой операцией фильтрации.

ТП. 14.2. Осветление и фильтрация реэкстракта олеандомицина

Для осветления насыщенного реэкстракта олендомицина используют уголь активированный осветляющий в количестве от 0,4 до 1,0% ( в пересчёте на сухое вещество) от объёма реэкстракта (Кт ТП 14.2-3). При включенной мешалке через люк аппарата из переносной ёмкости загружают расчётное количество угля, перемешивают в течение от 30 до 40 минут (Кт ТП 14.2-4), отбирают пробу для определения цветности осветлённого реэкстракта. Цветность реэкстракта должна быть не более 0,005 (Кт ТП 14.2-5). При значении цветности выше допустимого дополнительно загружают уголь.

ТП.15 Сушка олеандомицина

Процесс сушки олеандомицина состоит из следующих операций:

ТП15.1 Подготовка оборудования к работе

ТП 15.2. Сушка олеандомицина

ТП 15.1. Подготовка оборудования к работе

Осветленный реэкстракт из корпуса 202 поступает в сборники реэкстракта "Сб"-б55(1-3). Обработку сборников проводят один раз в 5 дней. После освобождения сборники промывают водой из шланга. Затем загружают 2800 л воды очищенной, через люк загружают 15 кг моющего средства порошкообразного синтетического. Добавляют воды до 3000л, нагревают раствор до 50 °С (Кт ТП 15.1-1), выдерживают в аппарате в течение 30 мин, затем передают в "Сб"-655(1), выдерживают 30 мин и сливают раствор в промышленную канализацию. Контроль температуры по прибору TIR-"C6"-655(l-3). Промывают аппарат водой очищенной до выравнивания водородного показателя pH промывной воды на входе и выходе (Кт ТП 15.1-З). Обрабатывают внутреннюю поверхность распылением 3 % раствора, перекиси водорода. Непосредственно перед приемом реэкстракта аппарат промывают водой очищенной.

После каждой операции аппараты пропаривают острым паром с давлением 0,3 МПа (3,0кгс/см2 в течение 45 мин. После чего аппарат охлаждают до температуры не выше 30°С.

Стерилизацию испарительно-сушильного агрегата, включающего камеры, циклоны, воздуховоды, приемную камеру, проводят горячим воздухом из системы подготовки технологического воздуха в течение от 2 до 4 ч (Кт ТП 15.1-4) при температуре от 150 до 180 С (Кт ТП 15.1-5) на выходе из системы. Контроль температуры по прибору TIR-"Сб"-658 (а,б).

ТП 15.2. Сушка олеандомицина

Насыщенный реэкстракт из корпуса 202 поступает в сборники реэкстракта "Сб"-655(1-3). Обезвоживание раствора олеандомицина фосфата происходит в две ступени: в испарительной камере раствор упаривается в 4-5 раз, в сушильной камере концентрированный раствор высушивается до порошка с содержанием влаги до 5 %.

Активность олеандомицина не менее 775 Ед/мг в пересчете на сухое вещество

Технологическая серия формируется из однородного готового продукта, изготовленного за один производственный цикл при постоянных условиях.

Бидоны с олеандомицином хранят в сухом месте при температуре не выше 20 С

Готовый продукт=олеандомицина фосфат должен отвечать требованиям ФСП 42-8042-06 (Кт ТП 15.2-10).

Выход на операции на -ТП 15.2. Сушка олеандомицина -94,2% [1]

2.5 Контроль и автоматизация производства

Таблица 2 - Перечень важнейших контрольных точек производства



Заключение

По итогам практики на предприятии ОАО «Биосинтез» мы познакомились с основными технологическими процессами производства лекарственных препаратов и более подробно изучили производство олеандомицина, были рассмотрены основные стадии производства, применяемое сырье и оборудование. Данные, собранные в ходе производственной практики, лягут в основу материальных расчетов курсового проекта

Библиографический список

1. Промышленный регламент № 64-0206-18-91 на производство олеандомицина фосфата, разработанный Пензенским ОАО "Биосинтез"

Размещено на Allbest.ru