Вода для инъекций - это вода для приготовления лекарственных препаратов, при производстве которых к воде предъявляется требования в отношении стерильности и/или апирогенности. Вода очищенная (ВО) используется для:

· изготовления инъекционных лекарственных средств;

· изготовление инфузионных ЛП;

· мытья посуды (финишное ополаскивание);

ВИ должна отвечать требованиям по ионной и органической химической, а также микробиологической чистоте (см. табл. 1).

Табл. 2 Показатели качества для воды для инъекций, очищенной воды, воды высокоочищенной по различным нормативным документам [11].

Поскольку воду для фармацевтических целей получают из воды питьевой, источником которой является природная вода, важным моментом следует считать освобождение ее от присутствующих примесей.

Природная вода может содержать различные примеси:

· механические частицы (нерастворимые неорганические или органические примеси);

· растворенные вещества (неорганические соли, ионы кальция, магния, натрия, хлора, ионы серной и угольной кислот и др.);

· растворенные химически неактивные газы (кислород, азот);

· растворенные химически активные газы (диоксид углерода, аммиак);

· микроорганизмы (видимые, плесень, водоросли, вирусы, цисты);

· бактериальные эндотоксины (липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных микроорганизмов);

· органические вещества (природные органические вещества (гуминовая кислота и др.) и загрязняющие органические вещества (промышленные сбросы, удобрения, пестициды и др.));

· коллоиды (железа (Fe₂O₃ yH₂O), кремния (SiO₂ yH₂O), алюминия (Al₂O₃ yH₂O), образующие комплексные соединения с органическими веществами);

· остаточные дезинфицирующие вещества (хлор хлорноватистая кислота гипохлорит-ион, хлорамины и др.)

Используемая вода должна соответствовать требованиям на питьевую воду, регламентируемым СанПиН 2. 1. 4. 1074. 01 "Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества". В зависимости от качества исходной воды, ее химического состава, возможных примесей в технологической схеме получения воды для инъекций большое значение имеет предварительная подготовка воды, которая может включать несколько стадий, таких как фильтрация, умягчение, ионный обмен, обратный осмос и др.

Выбор технологической схемы получения воды очищенной обусловлен:

· качеством исходной воды;

· выбором конечной стадии получения воды;

· требованиями, предъявляемыми к воде фармакопейными статьями;

· требованиями, предъявляемыми определенными стадиями (например, дистилляцией, обратным осмосом) к качеству подаваемой (исходной) воды;

· стадиями предварительной очистки, направленными на удаление примесей, содержание которых нормируется нормативной документацией или производителем фармацевтической продукции [9].

Предварительная подготовка и получение воды очищенной

Рис. 4. Общий вид обратноосмотической установки

Для разделения применяют мембраны двух типов:

Пористые - с размером пор 10^-4 - 10^-3 мкм (1 - 10 А). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и ее порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной несколько десятков ангстрем. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли.

Непористые диффузионные мембраны образуют водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного давления эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся места проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворятеся на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения не могут проникнуть через такую мембрану [4].

Химическая очистка мембран является несложной процедурой и состоит в обеспечении рециркуляции кислотного раствора, щелочного раствора при необходимости и дезинфицирующего раствора.

Обратный осмос обычно используется в системах получения воды для фармацевтических целей в следующих случаях:

· перед установками ионного обмена для снижения расхода кислоты и щелочи, необходимой для регенерации;

· для получения воды очищенной, и как подготовительный шаг перед дистилляцией для получения воды для инъекций;

· как конечный этап для получения воды для инъекций (двухступенчатый осмос).

Контроль систем обратного осмоса осуществляется измерением удельной электрической проводимости воды на выходе из системы. Метода недостаточной эффективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей. Обычно оценку качества получаемой воды для инъекций проводят по апирогенности, проверяя ее на кроликах (ГФ) или с помощью LAL-теста. [4]

Двухступенчатый осмос.

Для получения воды для инъекций в последнее время за рубежом применяют двухступенчатую систему обратного осмоса. Предварительно вода поступает на первую ступень обратного осмоса. Образующийся при этом концентрат сбрасывается. Пермеат подается на вторую ступень обратного осмоса и еще раз подвергается очистке. Так как концентрат от второй ступени обратного осмоса содержит меньше соли, чем питающая обратноосмотическую установку вода, его можно смешать с подаваемой водой и тем самым вернуть в систему [9].

Рис. 5. Общая схема установки двухступенчатого осмоса.

Установки двухступенчатого обратного осмоса включают в себя [10]:

насос многоступенчатый центробежный из нержавеющей стали;

корпуса давления для мембранных элементов из нержавеющей стали или

стеклопластика;

мембранные рулонные элементы;

контур химической мойки мембранных элементов;

шкаф управления с электросиловой аппаратурой и контроллером;

дисплей отображения параметров температуры, электропроводности, расхода исходной и очищенной воды;

трубопроводы и запорную арматуру из нержавеющей стали и пищевого пластика;

приборы и аппаратуру контроля и управления;

ультрафиолетовый стерилизатор;

рама из нержавеющей стали.

Установки обратного осмоса комплектуются блоком предподготовки, в который при необходимости могут входить автоматические фильтры засыпного типа для обезжелезивания, умягчения и удаления органических примесей.

При использовании обратного осмоса, как предварительной ступени очистки воды, возможно использование одноступенчатой установки. При большой солевой нагрузке и высоком содержании хлоридов в воде данная установка не сможет обеспечить качество получаемой воды, регламентированное Фармакопеей.

У этого метода есть свои недостатки.

1. Обратный осмос не способен полностью удалять все примеси из воды и обладает низкой способностью к удалению растворенных органических веществ с очень малым молекулярным весом.

2. По сравнению с системами ионного обмена обратный осмос не позволяет значительно снизить удельную электропроводность, в частности из-за высокого содержания углекислого газа в воде. Диоксид углерода обычно свободно минует обратноосмотические мембраны и попадает в пермеат в тех же количествах, что и в исходной воде. Во избежание этого, рекомендуется использовать анионообменные смолы перед обратноосмотическим модулем, либо декарбонизатор после модуля обратного осмоса.

3. Материал мембран является достаточно хрупким, возможно нарушение его целостности, и, вследствие этого, нарушение работы всей обратноосмотической установки. Поэтому чрезвычайно важен правильный выбор соответствующего материала мембран. При использовании мембран, не выдерживающих воздействие свободного хлора, возможным решением является предварительная установка угольного фильтра или дозирование соединений, содержащих натрия сульфит.

4. Обратноосмотические мембраны неустойчивы к воздействию высоких температур. Поэтому необходимо обеспечить охлаждение воды, если она поступает на установку нагретой.

5. Мембраны могут накапливать грязь. Поэтому их следует эксплуатировать в перекрестном потоке, т.е. вдоль поверхности мембраны всегда должен идти принудительный поток воды (автопромывка), который уносит отделенный материал, в связи с чем, наряду с фильтратом (пермеатом), образуется концентрат.

5. Некоторые вещества, такие как сульфаты бария, стронция, кальция карбонат, диоксид кремния, механические и коллоидные частицы могут забивать поры мембран. Блокирование мембран можно предотвратить использованием стадий предварительной очистки.

6. Примеси железа также могут стать причиной ухудшения работы системы обратного осмоса. При высоком содержании железа в питьевой воде, необходимо проводить осаждение железа с последующей фильтрацией.

Рис. 6. Снижение производительности мембранных аппаратов во времени при различных концентрациях железа в исходной воде, мг/л (1 - 5; 2 - 10; 3 - 15; 4 - 20)

7. Получаемая этим методом вода холодная (большинство систем используют воду с температурой от 5 до 28 ^оС), что увеличивает возможность микробной контаминации.

Из выше сказанного следует, что для эффективной работы обратноосмотических установок необходимо учитывать качество исходной воды и осуществлять грамотный выбор методов ее предварительной обработки и конфигурацию системы в целом. [10]

Рис. 7. Наиболее популярная модель системы обратного осмоса.

Табл. 3. Качество воды исходной и прошедшей через систему очистки обратным осмосом.

Табл. 4. Микробиологическая чистота воды на разных стадиях водоподготовки.

Табл. 5 Содержание бактериальных эндотоксинов на разных стадиях водоподготовки.

* - Согласно требованиям Американской, Европейской Фармакопей содержание бактериальных эндотоксинов в воде для инъекций должно быть не более 0,25 ЕДэ/мл.

Хранение и распределение воды для инъекций

Основной задачей при проектировании системы хранения и распределения воды для инъекций является обеспечение постоянного движения воды в трубопроводе, отсутствии застойных зон, которые способствуют росту микроорганизмов и образованию биопленок на поверхностях. Современные системы хранения и распределения подразумевают под собой рециркуляционную систему с однонаправленным движением потока и возможностью полного удаления воды из трубопровода.

Критическими параметрами при хранении и распределении воды очищенной являются:

· температура;

· движение воды и ее скорость;

· давление;

· материалы трубопроводов и емкости для хранения.

Распределение и хранение воды для инъекций согласно правилам GMP должно осуществляться при температурах, препятствующих росту микроорганизмов - выше 80^оС или ниже 15^оС. Системы, использующие холодную воду, должны быть оборудованы УФ-установками для контроля уровня микроорганизмов в воде.

Системы распределения могут быть:

а) холодными тупиковыми - в случае незначительного времени между производством и потреблением воды очищенной (не более 1 часа) и небольшом количестве точек ее потребления (не более двух);

б) горячими закольцованными - при необходимости потребления воды очищенной при высоких температурах или при большой протяженности системы распределения (более 50 м).

в) холодными закольцованными - во всех остальных случаях.

Движение воды в трубопроводе должно быть турбулентным со скоростью от 1,5 до 3 м/с, при этом ни одна часть трубопровода не должна находиться в горизонтальном положении, а точки отбора воды должны быть оборудованы мембранными вентилями (санитарного исполнения) и спроектированы с учетом правила шестикратного диаметра.

Рис. 8 Строение тройника в точке отбора воды

При правильном проектировании системы распределения критическим является правильный выбор оборудования для достижения необходимого давления воды в сети и в точках разбора. При этом необходимо учитывать потери давления при трении воды о стенки трубопровода, потери в местах соединений, поворотов, подъемов распределительной петли и др. Необходимо учитывать среднесуточное, среднечасовое и пиковое потребление воды. При увеличении пиковых расходов воды необходимо организовывать семафорную систему разбора [8].

При хранении воды происходит повторное ее загрязнение ионами, органическими примесями, микроорганизмами и др. Хранясь в резервуаре, вода постепенно загрязняется веществами, выделяемыми самим резервуаром, на стенках емкости образуется бактериальная пленка, в воде растворяется углекислый газ и другие вещества из воздуха. Для этого используются резервуары, сконструированные из материала с минимальным экстрагированием ионов. В конструкции резервуара также необходимо предусмотреть возможность снижения роста бактерий.

В соответствии с требованиями ГФ и GMP воду очищенную хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений с исключительно гладкой поверхностью (менее 0,8 Ra) и защитой надежным фильтром от бактерий, пыли. Емкость хранения должна быть оптимально подобрана, чтобы обеспечить оборот воды по системе рециркуляции от 1 до 5 раз в час. Вода из емкости при необходимости должна полностью сливаться. Поэтому во избежание застойных зон емкость должна устанавливаться вертикально, и высота должна составлять 2 диаметра [9].

Одной из ключевых проблем является правильный выбор материала для системы хранения и распределения для инъекций. Материал конструкций не должен ухудшать качества воды и соответствовать требованиям и условиям фармацевтического производства.

Основными используемыми материалами являются:

· полимерные материалы, подобные PP и PVDF (от англ. Polypropylene - полипропилен, Polyvinylidenefluoride - поливинилиденфторид) и др., наиболее часто используемые при проектировании холодных контуров распределения воды очищенной;

· нержавеющая сталь марки 316 L с шероховатостью поверхности не более 0,8 Ra.

Из-за высокой стоимости нержавеющая сталь используется в настоящее время для систем распределения воды для инъекций, чтобы обеспечить паровую стерилизацию трубопровода и постоянную циркуляцию при температуре более 80^оС.

С течением времени на внутренней поверхности резервуара и тяжелым последствием нарушения санитарного равновесия в системе распределения и хранения воды является образование биопленки. Уничтожение биопленки химическими средствами, как правило, малоэффективно. Практика показала, что регулярное применение озона или горячей воды ведет к значительному снижению роста микроорганизмов в системах водоподготовки. В настоящее время используются резервуары емкостью 30, 60 и 100 л, обладающие следующими характеристиками: 1. Материал резервуара - высокоплотный полиэтилен, светонепроницаемый материал с предельно низким экстрагированием ионов. Светонепроницаемость позволяет существенно снизить рост бактериальной пленки на стенках резервуара. 2. Форма резервуара. Резервуар сконструирован в форме цилиндра с коническим дном, что обеспечивает полную разгрузку резервуара от воды в случае регулярного обслуживания (чистки). Резервуар не имеет острых углов и застойных зон, что позволяет снизить риск роста бактерий. Наполнение резервуара происходит снизу, это предотвращает образование воздушных пузырьков, т.е. загрязнение воды углекислым газом, азотом и кислородом воздуха. 3. Защита от бактерий из воздуха. Вентиляционные отверстия резервуаров защищены специальным трехслойным вентфильтром, не позволяющим проникнуть в воду углекислому газу, бактериям, частицам пыли из воздуха и органическим соединениям. 4. Защита от бактерий в воде. Устройство аварийного перелива в случае переполнения резервуара позволяет направить часть воды в канализацию, при этом вода в обратную сторону не проникает благодаря специальному затвору. 5. Дополнительно резервуар может быть оборудован модулем санитизационной обработки, который представляет собой ультрафиолетовую лампу (длина волны 254 нм) с электронным управлением и жидкокристаллическим монитором для дополнительной защиты от бактерий.

Санация системы распространения воды для инъекций