Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту

Ідентифікована нами різниця імунних механізмів при ураженні нирок при ХГН з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами визначає ефективність терапії даної патології.

Нами було оцінено ефективність ведення міжударного (міжпульсового) періоду (періоду між проведенням «пульсових» доз ЦФ) у хворих на ХГН з НС з використанням інгібіторів АПФ (іАПФ) та антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ (А ІІ) та статинів. Результати оцінено через 6 місяців від початку лікування.

Результати дослідження виявили, що включення у комплексну терапію іАПФ та антагоністів рецепторів до А ІІ, в основному, не впливають на динаміку імунних показників у хворих, яким застосовано «пульсові» дози ЦФ. Включення у міжударний період статинів показало їх імунокорегуючу дію. Враховуючи виявлену нами динаміку ІФН-г та ТФР-в, можна стверджувати про сприяння гальмуванню склеротичних процесів під дією статинів. Рівень ТФР-в при застосуванні статинів у пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН (95,6±6,45 пг/мл) був вірогідно нижчим проти вихідного (123,7±8,33 пг/мл) (р<0,05) та пацієнтів, які не приймали статини (112,36±7,32 пг/мл) (р<0,05). Враховуючи літературні дані про високу просклеротичну активність ТФР-в, результати даного дослідження доводять високу ефективність статинів саме у хворих з непроліферативними формами ХГН.

Нами проведено аналіз ефективності лікування хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС.

Отже, як видно з рис. 1, найвищою ефективність преднізолону була у пацієнтів з МЗ (74,1% позитивних результатів - ПКЛР+ЧКЛР). Непогано відреагували на монотерапію преднізолоном хворі з ФСГС (48,2% ПКЛР+ЧКЛР). Решта пацієнтів мали низьку ефективність від преднізолону.

Примітка: 1 - МЗ; 2 - ФСГС; 3 - МН; 4 - МПГН; 5 - МезПГН

Рисунок 1. Ефективність застосування преднізолону у хворих на ХГН з НС.

Імунотерапія із застосуванням «пульсових» доз ЦФ найбільш ефективною виявилася у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН з НС (МПГН - 38,4% ПКЛР+ЧКЛР; МезПГН - 61,1% ПКЛР+ЧКЛР). У всіх хворих з непроліферативними ХГН терапія ЦФ була малоефективною (рис. 2).

Примітка: 1 - МПГН; 2 - МезПГН; 3 - МЗ; 4 - ФСГС; 5 - МН.

Рисунок 2. Ефективність застосування ЦФ у хворих на ХГН з НС.

Хворим, яким було застосовано поєднаний метод імунотерапії (П+ЦФ) відреагували на дану імунотерапію подібно, але кращі результати відзначалися у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН, особливо в групі хворих з МезПГН (ПКЛР+ЧКЛР становило більш як 60%). У хворих з МПГН (більш, як 50% ПКЛР+ЧКЛР). На дану терапію хворі з непроліферативними морфологічними формами ХГН відреагували таким чином: МЗ(18% ЧКЛР), МН (19% ЧКЛР), ФСГС (18,2% ЧКЛР), а ПКЛР не спостерігалося у цих пацієнтів(рис. 3).



Примітка: 1 - МезПГН; 2 - МПГН; 3 - МЗ; 4 - ФСГС; 5 - МН.

Рисунок 3. Ефективність комбінованого застосування ЦФ та преднізолону у хворих на ХГН з НС.

Під впливом циклоспорину відмічено наявність позитивних результатів з МЗ (ПКЛР+ЧКЛР - 79,5%), у пацієнтів з МН (56,5% ПКЛР+ЧКЛР)(рис.4).

Примітка: 1 - МЗ; 2 - ФСГС; 3 - МН; 4 - МПГН; 5 - МезПГН.

Рисунок 4. Ефективність застосування циклоспорину у хворих на ХГН з НС.

У пацієнтів, яким було застосовано комбіноване застосування циклоспорину та преднізолону кількість випадків ПКЛР збільшилася у хворих з МЗ та у хворих з МН. У пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН результати були подібними до попередніх (рис. 5).

Примітка: 1 - МЗ; 2 - ФСГС; 3 - МН; 4 - МезПГН; 5 - МПГН.

Рисунок 5. Ефективність комбінованого застосування циклоспорину та преднізолону у хворих на ХГН з НС.

Застосування ММФ було ефективним у пацієнтів з ФСГС (41,2% - ЧКЛР); МН (44,4% - ЧКЛР); МезПГН (більш як 59% ЧКЛР); МПГН (38,3% ЧКЛР) (рис. 6).



Примітка: 1 - МЗ; 2 - ФСГС; 3 - МН; 4 - МезПГН; 5 - МПГН.

Рисунок 6. Ефективність застосування ММФ у хворих на ХГН з НС.

Пацієнти з комбінованим застосуванням ММФ та преднізолону відреагували краще на дану терапію (рис.7). Так, у пацієнтів з ФСГС 58,2%. Результати решти пацієнтів були подібними до попередніх.

Отже, ідентифікована нами різниця імунних механізмів при ураженні нирок при ХГН з проліферативними та непроліферативними морфологічними варіантами визначає ефективність терапії даної патології.

Примітка: 1 - МЗ; 2 - ФСГС; 3 - МН; 4 - МезПГН; 5 - МПГН.

Рисунок 7. Ефективність комбінованого застосування ММФ та преднізолону у хворих на ХГН з НС.

З метою визначення значущості клініко-лабораторних та імунних параметрів для прогнозування ефективності активної терапії ХГН нами проведено роздільну оцінку вірогідності та сили зв'язку між вивченими показниками при первинному обстеженні в клініці та відсотком випадків позитивних наслідків терапії. Вибіркові коефіцієнти та величина ч² обчислювалась на підставі частот з таблиць спільного розподілу досліджуваних ознак.

Безпосередня ефективність лікування у хворих на ХГН суттєво не залежала від рівнів гематурії, загального холестерину сироватки крові, ферментів сечі, ПОЛ сечі (ч² відповідно складав 0,88; 0,95; 0,48; 0,78; 0,96; 0,59 и 0,91, для всіх значень ч² - р > 0,05). Виявлено вірогідний зв'язок ефективності терапії ХГН з рівнями протеїнурії (ч²=15,22, р < 0,05), САТ (ч²=19,12, р < 0,05) и ДАТ (ч²=18,87, р < 0,05), характером АГ (зростання, зниження) - ч²=18,68, р < 0,05, зростанням CD4 (ч²=27,56, р < 0,05) (проліферативні), CD54 (ч²=18,33, р < 0,05) (проліферативні), ІФН-г (ч²=15,57, р <0,05) (непроліферативні), зниженням CD95 (ч²=16,34, р < 0,05) (проліферативні), ТФР-в (ч²=18,22, р <0,05) (непроліферативні), значенням К (ІФН-г/ІЛ-10) (проліферативні), з призначенням «пульс-доз» циклофосфану з малими дозами преднізолону, Селл-Септу (проліферативні),(ч²=27,32, р < 0,05 та ч²=21,58, р < 0,05 відповідно), з призначенням преднізолону, сандимуну, Селл-Септу (непроліферативні) (ч²=18,67, р < 0,05; ч²=16,43, р < 0,05 та ч²=19,12, р < 0,05 відповідно), включенням у терапію статинів (ч²=22,59, р <0,05), а також віком (ч²=11,13, р < 0,05).

Для оцінки факторів, що визначають ефективність лікування, використовували покроковий множинний лінійний регресійний аналіз. У якості залежної змінної використовували відсоток випадків позитивних клінічних ефектів терапії, у якості незалежних змінних - вік, рівні протеїнурії, гематурії, циліндрурії, ліпоїдурії, загального холестерину, САТ, ДАТ, дефіцит CD4, CD54, зростання CD8, CD95, рівні ІФН-г, ІЛ-10, ТФР-в, ФНП-б, значення К (ІФН-г/ІЛ-10), методи імуносупресії, включення у комплексну терапію статинів, стать, вік хворих.

При проведенні покрокового множинного лінійного регресійного аналізу даних пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН відмічено вірогідний зв'язок між кількістю випадків позитивних клінічних результатів імуносупресивної терапії з одного боку та рівнями протеїнурії САТ и ДАТ, методами імуносупресії, дефіцитом CD4+- та CD54+-клітин, значенням коефіцієнта К (ІФН-г/ІЛ-10) та віком - з іншого боку (табл. 6).

Таблиця 6

Фактори, що визначають ефективність імуносупресивної терапії проліферативних морфологічних форм ХГН з НС та збереженою функцією нирок (покроковий множинний лінійний регресійний аналіз).

Незалежні змінні	R2 (%)	Р
Рівень протеїнурії	0,28	p < 0,001
Рівень протеїнурії, рівні САТ	0,34	p < 0,001
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ	0,38	p < 0,001
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії	0,42	p < 0,002
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії, дефіцит CD4	0,48	p < 0,004
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії, дефіцит CD4, дефіцит CD54	0,54	p < 0,004
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії, дефіцит CD4, дефіцит CD54, ступінь зростання CD95	0,58	р < 0,005
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії, дефіцит CD4, дефіцит CD54, ступінь зростання CD95, значення К (ІФН-г/ІЛ-10)	0,75	р < 0,005
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії, дефіцит CD4, дефіцит CD54, ступінь зростання CD95, значення К (ІФН-г/ІЛ-10), вік	0,78	р < 0,006

Примітка:

САТ - систолічний артеріальний тиск;

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск;

При проведенні покрокового множинного лінійного регресійного аналізу даних пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН відмічено вірогідний зв'язок між кількістю випадків позитивних клінічних результатів імуносупресивної терапії з одного боку та рівнями протеїнурії САТ и ДАТ, методами імуносупресії, рівнями ТФР-в, ІФН-г та віком - з іншого боку (табл. 7).

Таблиця 7

Фактори, що визначають ефективність імуносупресивної терапії непроліферативних морфологічних форм ХГН з НС та збереженою функцією нирок (покроковий множинний лінійний регресійний аналіз).

Незалежні змінні	R2 (%)	Р
Рівень протеїнурії	0,32	p < 0,001
Рівень протеїнурії, рівні САТ	0,38	p < 0,002
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ	0,42	p < 0,002
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії	0,58	p < 0,002
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії, рівень ТФР-в	0,72	p < 0,004
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії, рівень ТФР-в, рівень ІФН-г	0,78	p < 0,004
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, методи імуносупресії, рівень ТФР-в, рівень ІФН-г, вік	0,82	р < 0,005

Примітка:

САТ - систолічний артеріальний тиск;

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск;

Виявлені результати дослідження підтверджують та обгрунтовують найефективніший корегуючий вплив на імунний дисбаланс при ХГН з МЗ та МН глюкокортикоїдів та циклоспорину.

Позитивну дію преднізолон виявив у пацієнтів з ФСГС, але негативним ефектом тут являється виражене зростання ТФР-в, що володіє просклеротичною дією. Позитивна динаміка клінічного перебігу та імунних показників виявлена у пацієнтів з МН під дією циклоспорину. Під впливом преднізолону у даних хворих з МН також відбувалося зростання рівня ТФР-в.

Аналіз проведених досліджень виявив позитивну дію ЦФ, або комбінацію ЦФ+преднізолон у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН при умові мінімальних явищ дефіциту та дисбалансу в системі Т-клітинного імунітету. При наявності вираженого дефіциту та дисбалансу Т-клітинної ланки імунітету у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН позитивну дію виявив ММФ. ММФ може з успіхом використовуватись для імуносупресивної терапії хворих з МН. У хворих з ФСГС позитивні зміни були менш значними в результаті прийому ММФ, але враховуючи повну відсутність нефротоксичності, відсутність інших ускладнень та побічних ефектів у нашому дослідженні від прийому даного препарату та наявність опосередкованого протисклеротичного ефекту у нього, ММФ можна рекомендувати як препарат вибору при даній морфологічній формі ХГН. Зниження АТ під дією ММФ дозволяє з ефективністю призначати його пацієнтам з наявністю АГ.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне обгрунтування і нове вирішення актуальної проблеми нефрології - диференційованого підходу до імунотерапії у хворих на ХГН з НС на підставі вивчення патогенетичних механізмів прогресування ХГН, розробки прогнозування ефективності лікування даної патології.

1. Дисбаланс в системі Т-клітинного імунітету є характерною патологічною ознакою ХГН, що має різний ступінь вираженості та різну направленість залежно від морфологічної форми ХГН, віку хворих. Найвагоміше пригнічення CD4+-лімфоцитів відмічене у хворих на проліферативні форми ХГН з НС, що найбільше проявилося у пацієнтів раннього періоду старості порівняно з іншими віковими групами (р<0,05).

2. При первинному обстеженні виявлено відмінності співвідношення показників Т-клітинного імунітету у хворих з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН, що проявилося вірогідним зниженням рівнів CD4+-, CD54+-клітин (р<0,05) та вірогідним підвищенням вмісту CD8+-, CD95+-клітин у пацієнтів з проліферативними формами ХГН. У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН вірогідних змін з боку CD4+ (р>0,05) не спостерігалося, а порушення співвідношень вмісту інших CD-маркерів було подібним.

3. У всіх хворих на ХГН з НС зареєстровано підвищення вихідного рівня прозапальних цитокінів ІФН-г, ФНП-б та зниження вмісту протизапального ІЛ-10 (р<0,05). У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС виявлено виражене зростання вмісту ТФР-в крові, що вірогідно відрізняється від значень цього цитокіну у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН (p<0,05) та найбільш виражене у хворих з ФСГС. Виявлена кореляційна залежність між рівнем ФНП-б та віком хворих (r = - 0,47); між рівнем ІФН-г та віком хворих (r = - 0,57) (р < 0,05); між рівнем ТФР-в та зростанням добової протеїнурії (r= 0,58; р<0,05), ступенем вираженості гіпертензивного синдрому і рівнем ТФР-в ( r= 0,45; р<0,05), а також обернену кореляційну залежність з рівнем ШКФ (r= - 0,82; р<0,05).

4. Наявність НС у хворих на ХГН супроводжується значним підвищенням рівня продуктів ПОЛ в крові та сечі і зниженням вмісту показників АОС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС. Виявлено кореляційну залежність МДА сечі з добовою протеїнурією (r=0,85; р<0,05); з ДК сечі (r= 0,92; р<0,05).

5. Підвищення вмісту ХЕ в сечі та зниження його у крові характеризує активність патологічного процесу в нирках у хворих на ХГН з НС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН. Виявлено кореляційну залежність ХЕ сечі від рівня ТФР-в крові хворих (r=0,75) і обернену залежність ХЕ крові від рівня ТФР-в крові (r=-0,48). Виявлено кореляційну залежність між рівнями протеїнурії та ХЕ сечі (r= 0,62; р <0,05), а також між вмістом ГГТП крові та рівнем Гл-SH крові хворих на ХГН з НС (r= 0,49; р<0,05). Оцінка рівнів ХЕ сечі та ГГТП крові у хворих на ХГН з НС може бути використана для виявлення активності патологічного процесу в нирках.

6. Висока ефективність глюкокортикоїдної монотерапії виявлена тільки у хворих з МЗ (74,1% позитивних результатів - ПКЛР+ЧКЛР), у хворих з ФСГС (48,2% ПКЛР+ЧКЛР). При застосуванні преднізолону у вигляді комбінованого прийому, позитивний ефект спостерігався при поєднанні: ЦФ+преднізолон - у хворих з МезПГН (ПКЛР + ЧКЛР 62%) та у хворих з МПГН (51% ЧКЛР); циклоспорин +преднізолон - у хворих з МН (61% ПКЛР+ЧКЛР) та ММФ+преднізолон - у хворих з ФСГС (58,2% ЧКЛР.

7. Застосування «пульсових» доз ЦФ у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН було ефективним: у хворих з МПГН -38,4% ПКЛР + ЧКЛР; МезПГН - 61,1% ПКЛР + ЧКЛР. При дуже низьких вихідних значеннях CD4+ (нижче 18%) ефективність терапії була низькою.

8. Застосування циклоспорину було ефективним у гормонорезистентних пацієнтів з МЗ (79,5% ПКЛР+ЧКЛР) та у хворих з МН (61,3% ПКЛР+ЧКЛР).

9. Застосування ММФ було ефективним у пацієнтів з ФСГС (41,2% ПКЛР+ЧКЛР); МН (44,4% ПКЛР+ЧКЛР); МезПГН (більш як 59% ПКЛР+ЧКЛР); МПГН (38,3% ПКЛР+ЧКЛР). Позитивні ефекти ММФ супроводжувалися стабілізацією рівня ТФР-в.

10. Включення статинів у терапію ХГН з НС протягом не менш, як 6 місяців сприяє підвищенню ефективності лікування хворих, що особливо показовим є у пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН та відіграє дуже важливу позитивну роль у покращенні результатів лікування у пацієнтів старших вікових груп та проявляється стабілізацією рівня ТФР-в і зниженням вмісту МДА крові, що корелювало зі зниженням рівня протеїнурії (r = 0,45; р<0,05).

11. Вірогідне зниження рівня ІФН-г та відповідне підвищення вмісту ІЛ-10 у крові хворих на ХГН з НС в динаміці лікування з урахуванням значення коефіцієнта їх співвідношення К<1 зареєстровано у хворих з проліферативними морфологічними формами ХГН з НС, у яких в процесі лікування спостерігалося настання ПКЛР та протягом 1 року не відмічено рецидиву НС. У хворих з частими рецидивами НС відмічене К>1, що реєструвалося на 3-му та 6-му місяцях імунотерапії. У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН зростання рівня ТФР-в в динаміці захворювання може бути використано як фактор негативного прогнозу перебігу ХГН з НС.

12. Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії проліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є відсутність стійкої АГ, вік менш, як 40 років; серед імунних особливостей - стабілізація рівнів CD4+-, CD54+-клітин, зниження рівня CD95+-клітин, значення К (ІФН-г/ІЛ-10 < 1). Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії непроліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є відсутність стійкої АГ, вік менш, як 40 років; серед імунних особливостей - зростання рівня ІФН-г, зниження рівня ТФР-в.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ХГН з НС з метою визначення та прогнозування ефективності імунотерапії рекомендована комплексна оцінка:

для хворих з проліферативними морфологічними формами: рівнів CD4+, CD54+, CD95+, значення К (ІНФ-г/ІЛ-10 < 1) (критерієм позитивного прогнозу слід вважати К<1);

для хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН: рівня ТФР-в (критерієм позитивного прогнозу слід вважати зниження рівня ТФР-в<100 пг/мл).

У хворих з проліферативними формами ХГН з НС рекомендовано з метою вибору методу імунотерапії використовувати визначення CD4+-лімфоцитів:

- при низьких значеннях CD4+ (< 30,18%) імунотерапію доцільно починати з призначення:

- вперше діагностований МезПГН - щомісяця «пульс-терапія» ЦФ + преднізолон 10-20 мг/добу протягом 6 місяців, після чого продовжити лікування ще 9-12 місяців («пульси» ЦФ 1 раз в 3 місяці).

- вперше діагностований МПГН - розпочинати терапію у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом не менше 6-8 тижнів, у разі досягнення позитивного ефекту дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу; за наявності гормонорезистентності методом вибору є «пульс-терапія» ЦФ.

- при дуже низьких значеннях CD4+ (< 18,00%) імунотерапію доцільно проводити:

- вперше діагностований МезПГН - із застосуванням ММФ у дозі 2 г/добу + преднізолон 10-20 мг/добу протягом 6 місяців, після чого продовжити лікування ще 9-12 місяців («пульси» ЦФ 1 раз в 3 місяці).

- вперше діагностований МПГН - розпочинати терапію у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом не менше 6-8 тижнів, у разі досягнення позитивного ефекту дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу; за наявності гормонорезистентності методом вибору є ММФ у дозі 2 г/добу.

3. У пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН слід проводити імуносупресію із застосуванням:

- у хворих з вперше діагностованими МЗ лікування рекомендовано розпочинати у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом не менше 6-8 тижнів, але не більше 12-16 тижнів, надалі дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу; за наявності гормонорезистентності препаратом вибору є циклоспорин у дозі 5 мг/кг/добу до досягнення ремісії, після чого продовжити прийом препарату ще 6-12 місяців.

- у хворих з вперше діагностованим МН рекомендовано проводити імунотерапію із застосуванням циклоспорину у дозі 5 мг/кг/добу + преднізолон 10-20 мг/добу до досягнення ремісії, після чого продовжити прийом препаратів ще 6-12 місяців; при наявності ускладнень від прийому циклоспорину - ММФ у дозі 2 г/добу + преднізолон 10-20 мг/добу до досягнення ремісії, після чого продовжити прийом препаратів ще 6-12 місяців.

- у хворих з вперше діагностованим ФСГС лікування рекомендовано розпочинати у вигляді монотерапії преднізолоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом 12-16 тижнів, у разі досягнення позитивного ефекту дозу преднізолону поступово зменшувати до 0,5 мг/кг/добу на 8 тижнів, надалі дозу преднізолону поступово знижують до повної відміни; за наявності гормонорезистентності методом вибору є ММФ у дозі 2 г/добу + преднізолон 10-20 мг/добу.

4. Рекомендується застосування симвастатину (ловастатину, аторвастатину) у хворих з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН із збереженою функцією нирок протягом тривалого часу (не менш, як 6 місяців):

- при наявності високого рівня ЛПНЩ (вище 2,6 ммоль/л) у дозі 40 мг/добу;

- при досягненні цільового рівня ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л - у дозі 10 мг/добу під контролем рівня ліпідемії.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Зуб Л.О. Неінвазивні методи контролю за інтенсивністю запалення у хворих на хронічний гломерулонефрит// Клінічна та експериментальна патологія.- 2004.- №2.- С. 35-38.

2. Зуб Л.О. Стан клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит залежно від методу імуносупресивної терапії// Буковинський медичний вісник.- 2005.- №4.- С. 27-29.

3. Зуб Л.О. Динамічне дослідження показників клітинного імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом// Український журнал нефрології та діалізу.- 2005.- №3.- С. 11-13.

4. Зуб Л.О. Імунопатологічні механізми розвитку та прогресування гломерулонефриту// Актуальні проблеми нефрології: Збірник наукових праць (Вип.11) /За ред. Т.Д. Никули.-Київ: Задруга, 2005.-С. 18-26.

5. Зуб Л.О. Динаміка інтенсивності імунозапального процесу у хворих на хронічний гломерулонефрит під впливом імуносупресивної терапії// Клінічна та експериментальна патологія.- 2006.- №3.- С. 32-34.

6. Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Фесенкова В.Й., Савченко В.С., Драннік Г.М. Роль трансформуючого фактору росту-в та фактору некрозу пухлин-б у прогресуванні хронічного гломерулонефриту// Імунологія та алергологія.- 2006.- №3.- С. 28-29. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено дослідження в динаміці та їх аналіз, зроблено висновки та рекомендації.

7. Zub Liliya O. Mycophenolate mofetil in treatment of chronic glomerulonephritis// Journal of IMAB.- 2006.- №1.- Р. 6-8.

8. Зуб Л.О. Аналіз ефективності пульсових доз циклофосфану в залежності від ведення міжударного періоду у хворих на хронічний гломерулонефрит// Український журнал нефрології та діалізу.- 2006.- №1.- С. 6-8.

9. Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Петрина О.П., Драннік Г.М. Особливості експресії рецепторів контактної взаємодії (CD4, CD8, CD54) та проапоптотичного маркеру (CD95) на лімфоцитах периферичної крові у хворих на хронічний гломерулонефрит// Імунологія та алергологія.- 2006.- №1.- С. 62-64. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено аналіз досліджених даних, зроблено висновки та рекомендації.

10. Зуб Л.О. Аналіз негативних наслідків терапії мембранозно-проліферативного гломерулонефриту з нефротичним синдромом// Галицький лікарський вісник.- 2007.- №3.- С. 26-28.

11. Зуб Л.О. Ефективність імуносупресивної терапії у хворих на хронічний гломерулонефрит різних вікових груп// Буковинський медичний вісник.- 2007.- №1.- С.19-21.

12. Зуб Л.О., Дріянська В.Є. Патогенетичне обгрунтування протизапального та імунокорегувального ефекту статинів у хворих на хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом// Буковинський медичний вісник.- 2007.- №2.- С. 45-47. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено лікування хворих із застосування статинів та аналіз досліджених даних, зроблено висновки та рекомендації.

13. Зуб Л.О. Характеристика деяких протизапальних та прозапальних цитокінів у хворих з різними клінічними варіантами хронічного гломерулонефриту// Український журнал нефрології та діалізу.- 2007.- №1.- С. 31-33.

14. Зуб Л.О. Характеристика вмісту трансформувального ростового фактора-в у хворих з різними морфологічними типами хронічного гломерулонефриту// Клінічна анатомія та оперативна хірургія.- 2007.- №1.- С. 40-43.

15. Зуб Л.О., Дріянська В.Є. Імунопатогенетичні особливості різних морфологічних варіантів хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом// Клінічна анатомія та оперативна хірургія.- 2007.- №2.- С. 75-78. Дисертантом підібрано групу хворих, проаналізовано досліджені дані у пацієнтів з різними морфологічними формами гломерулонефриту, зроблено висновки.

16. Зуб Л.О. Вікові особливості клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит із нефротичним синдромом// Клінічна та експериментальна патологія.- 2007.- №1.- С. 47-49.

17. Зуб Л.О. Прогнозування перебігу хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом у хворих зі збереженою функцією нирок// Актуальні проблеми нефрології: Збірник наукових праць (Вип.13) /За ред. Т.Д. Никули.-Київ: Задруга, 2007.-С. 58-64.

18. Зуб Л.О. Особливості активності деяких цитокінів у хворих з проліферативними морфологічними варіантами хронічного гломерулонефриту// Імунологія та алергологія.- 2007.- №1.- С. 35-37.

19. Патент України на корисну модель №22358, МПК (2006) GO1N 33/53. Спосіб оцінки прогнозу перебігу хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом/ Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Дудар І.О. Опубл. 25.04.2007. Бюл. №5. Дисертантом підібрано групу хворих для оцінки одержаних даних і на основі їх аналізу запропоновано новий спосіб оцінки прогнозу перебігу хронічного гломерулонефриту, проведено патентно-пошукові дослідження. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено аналіз досліджених даних, виведено коефіцієнт прогнозу перебігу хронічного гломерулонефриту, визначено рекомендації, проведено патентно-інформаційний пошук.

20. Зуб Л.О. Деякі особливості процесів антиоксидантного захисту у хворих на хронічний гломерулонефрит різних вікових груп// Галицький лікарський вісник.- 2007.-№1.- С. 39-41.

21. Зуб Л.О., Никуліна Г.Г. Характеристика активності деяких нефротропних ферментів у хворих на хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом// Галицький лікарський вісник.- 2007.-№2.- С. 32-36. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено аналіз досліджених даних, зроблено висновки та рекомендації.

22. Зуб Л.А., Дудар И.А., Красюк Э.К., Крот В.Ф. Анализ эффективности пульс-терапии циклофосфаном у больных хроническим гломерулонефритом// Матер. ежегодной нефрологической конференции «Белые ночи» (Росія, С.-Петербург), - 2005.- С.75-76.

23. Зуб Л.О. Вплив імуномодуляторів на інтенсивність пероксидного окислення ліпідів у хворих на хронічний гломерулонефрит// Матер. науково-практичної конференції «Актуальні питання фізіо- та фітотерапії в нефрології» (Чернівці), - 2004.- С. 23.

24. Зуб Л.О. Динаміка показників імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит в залежності від методу імуносупресивної терапии// Матер. VІІ науково-практичної конференції «Актуальні питання клінічної, лабораторної імунології та алергології» (Київ), 2005. - С.122.

25. Зуб Л.О. Зміни показників клітинного імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит в залежності від методу застосування циклофосфану// Матер. Всеукраїнської науково-практичної конференції «Сучасні проблеми терапії: від гіпотез до фактів» (Вінниця), - 2005.- С.45.

26. Зуб Л.О. Характеристика змін клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит під впливом імуносупресорів// Матер. науково-практичної конференції «Актуальні питання діагностики та лікування захворювань нирок» (Донецьк), - 2005. -С.36-37.

27. Zub L.O. Mycophenolate mofetil in treatment of chronic glomerulonephrittis// Journal of International Disease Management Simposium (Bulgaria, Varna), - 2006. - Р. 6-8.

28. Зуб Л.О. Диференційований підхід до лікування різних морфологічних форм хронічного гломерулонефриту// Матер. VІІ міждисциплінарної науково-практичної конференції «Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика та лікування імунопатологій, хламідіозу та TORCH-інфекцій» (Київ), - 2006. - С. 44.

29. Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Петрина О.П., Дранник Г.М. Особливості експресії рецепторів контактної взаємодії (CD4, CD8, CD54) та проапоптотичного маркеру CD95 на лімфоцитах периферичної крові у хворих на хронічний гломерулонефрит// Матер. VІІІ науково-практичної конференції «З актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації» (Київ), 2006.- С. 62-63.

30. Зуб Л.О., Фесенкова В.Й., Малашевська Н.М. Особливості вмісту деяких цитокінів у хворих з проліферативними морфологічними варіантами хронічного гломерулонефриту// Матер. ІХ Української науково-практичної конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ), 2007. - С. 77.

31. Зуб Л.О., Дріянська В.Є. Імунопатогенетичні особливості різних морфологічних варіантів хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом// Матер. Всеукраїнської науково-практичної конференції «Патологічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи» (Чернівці), -2007. - С.103-104.

АНОТАЦІЯ

Зуб Л.О. Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.37 - нефрологія. - ДУ «Інститут нефрології АМН України», Київ, 2007.

Дисертація присвячена розробці нових диференційованих підходів до імунотерапії різних морфологічних форм хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом на основі вивчення особливостей механізмів прогресування даного захворювання.

Показано, що різниця імунних механізмів ураження нирок при ХГН з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами визначає ефективність терапії даної патології.

Виявлено, що критеріями прогнозування ефективності імунотерапії проліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є чутливість до антигіпертензивної терапії, вік менш, як 40 років; серед імунних показників - стабільність рівнів CD4+, CD54+, зниження рівня CD95+, значення коефіцієнта К (ІФН-г/ІЛ-10 < 1); опрацьовано доцільність використання методів імуносупресії: при МПГН - преднізолон; «пульс-терапія» циклофосфаном з малими дозами преднізолону; альтернативним методом є внутрішній прийом мікофенолату мофетилу, або мікофенолату мофетилу з малими дозами преднізолону; МезПГН - «пульс-терапія» циклофосфаном; «пульс-терапія» циклофосфаном з малими дозами преднізолону; альтернативним методом є внутрішній прийом мікофенолату мофетилу, або мікофенолату мофетилу з малими дозами преднізолону.

Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії непроліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є чутливість до антигіпертензивної терапії, вік менш, як 40 років; серед імунних показників - зростання рівня ІФН-г, зниження рівня ТФР-в; опрацьовано доцільність використання методів імуносупресії: при МЗ - преднізолон, циклоспорин; МН - циклоспорин з малими дозами преднізолону, мікофенолату мофетил з малими дозами преднізолону, при ФСГС - преднізолон, мікофенолату мофетил з малими дозами преднізолону.

Ключові слова: хронічний гломерулонефрит, нефротичний синдром, мінімальні зміни, мембранозна нефропатія, фокально-сегментарний гломерулосклероз, мезангіальний проліферативний гломерулонефрит, мембранозно-проліферативний гломерулонефрит, імуносупресія, клітинний імунітет, цитокіни, преднізолон, циклофосфан, циклоспорин, мікофенолату мофетил.

АННОТАЦИЯ

Зуб Л.А. Дифференцированная иммунотерапия хронического гломерулонефрита. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.37 - нефрология. - ГУ «Институт нефрологии» АМН Украины, Киев, 2007.

Диссертация посвящена разработке новых дифференцированных подходов к проведению иммунотерапии при различных морфологических формах хронического гломерулонефрита з нефротическим синдромом на основе изучения особенностей механизмов прогрессирования данной патологии.

Под наблюдением находилось 264 больных хроническим гломерулонефритом. Кроме общепринятых клинических показателей крови и мочи, определяли концентрацию CD4+-, CD8+-, CD54+-, CD95+-клеток, ИЛ-10, ИФН-г, ФНО-б, ТФР-в. С целью верификации диагноза определяли морфологическую форму ХГН, 219 больным с НС проведено прижизненную транскутанную биопсию почек. Все исследования проведены в динамике 4 раза: до лечения, через 3, 6 месяцев и после окончания приема полной терапевтической дозы иммуносупрессантов (гормоночувствительных больных, которые принимали только глюкокортикоиды обследовали до лечения, через 3 недели от начала терапии и через 3 месяца). В связи с тем, что больным при отсутствии эффекта от глюкокортикоидов назначали цитостатики (циклофосфан, циклоспорин или ММФ) в комплексе з малыми дозами преднизолона, или самостоятельно, и возможными изменениями у больных методов иммуносупрессии при их неэффективности, колличество наблюдений при оценке эффективности различных методов терапии превышало общее колличество больных.

В результате проведенных исследований выявлено высокую эффективность монотерапии преднизолоном только у больных с МИ (74,1% - ПКЛР+ЧКЛР). Применение комбинаций ЦФ+преднизолон (ПКЛР+ЧКЛР более 50%) и ММФ+преднизолон (более 60% ПКЛР+ЧКЛР) было эффективным у больных с пролиферативными морфологическими формами ХГН; циклоспорин+преднизолон - у больных с МЗ та МН (17,4% ПКЛР); ММФ+преднизолон у пациентов с ФСГС (58,2% ЧКЛР). Выявлено эффективность «пульсовых» доз ЦФ у пациентов с пролиферативными морфологическими формами ХГН (МПГН -38,4% ПКЛР + ЧКЛР; МезПГН - 61,1% ПКЛР + ЧКЛР). Эффективность иммуносупрессивной терапии зависела от степени Т-клеточного иммунодефицита. При очень низких исходных значениях CD4+ (ниже 18%) эффективность терапии была низкой. Использование циклоспорина было эффективным у гормонорезистентных пациентов с МИ (79,5% ПКЛР+ЧКЛР) и у больных с МН (61,3% ПКЛР+ЧКЛР).

Применение ММФ сопровождалось отсутствием негативных результатов у больных ХГН. Положительный эффект ММФ выявлен у пациентов с пролиферативными морфологическими формами ХГН при низких исходных уровнях CD4+-лимфоцитов, а также у пациентов с ФСГС, что проявилось стабилизацией уровня ТФР-в. ММФ оказался особенно эффективным у больных с наличием АГ.

Включение статинов в терапию ХГН з НС на протяжении не менее, чем 6 месяцев способствует повышению эффективности лечения больных, особенно с наличием непролиферативных морфологических форм ХГН и у пациентов старших возрастных групп и проявляется стабилизацией уровня ТФР-в, высокие уровни которого имеют в этом случае просклеротический эффект.

Результаты работы показывают, что отличие иммунных механизмов повреждения почек при ХГН с наличием пролиферативных и непролиферативных морфологических форм определяет эффективность терапии данной патологии.

Выявлено, что критериями прогнозирования эффективности иммунотерапии пролиферативных морфологических форм ХГН являются: среди клинико-лабораторных показателей - чувствительность к антигипертензивной терапии, возраст менее 40 лет; среди иммунных показателей - стабильность уровней CD4+, CD54+, снижение CD95+, значение коэффициента К (ИФН-г/ИЛ-10 < 1). Критериями прогнозирования эффективности иммунотерапии непролиферативных морфологических форм являются: ХГН среди клинико-лабораторных показателей - чувствительность к антигипертензивной терапии, возраст менее 40 лет; среди иммунных показателей - увеличение уровня ИФН-г, снижение уровня ТФР-в.

Ключевые слова: хронический гломерулонефрит, нефротический синдром, минимальные изменения (МИ), мембранозная нефропатия (МН), фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит (МезПГН), мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН), иммуносупрессия, клеточный иммунитет, цитокины, преднизолон, циклофосфан (ЦФ), циклоспорин, мікофенолату мофетил (ММФ).

SUMMARY

L.A. Zub. Differentiated immunotherapy of chronic glomerulonephritis.- The manuscript.

The dissertation for a degree of the Doctor of Medicine in speciality 14.01.37 - Nephrology.- SI “Institute of Nephrology of Academy of Medical science of Ukraine”, Kyiv, 2007.

The dissertation is devoted to develop new differentiated approaches to immunotherapy of different morphological forms chronic glomerulonephritis with nephrotic syndrome on the basis of studying features of mechanisms of progressing of the chronic glomerulonephritis.

It is shown, that the difference of immune mechanisms of defeat of kidneys at chronic glomerulonephritis with proliferative and unproliferative morphological forms defines efficiency of therapy of the chronic glomerulonephritis.

It is certain that criteria of prognosis efficiency of immunotherapy of proliferative morphological forms chronic glomerulonephritis among clinical-laboratory displays are a light hypertension, the age is less than 40 years; among immune features - stabilization of levels CD4 +, CD54 +, decreasing of level CD95 +, values of factor K (IFN- г/IL-10 <1); the expediency of application of methods of immunosupression is developed: membranoproliferative glomerulonephritis - prednisolone, cyclophosphamid, mycophenolate mofetil; mesangial proliferative glomerulonephritis - “puls-dozes“ of cyclophosphamid with small dozes of prednisolone, mycophenolate mofetil with small dozes of prednisolone. The criteria of prognosis efficiency of immunotherapy of unproliferative morphological forms chronic glomerulonephritis among clinical-laboratory displays are a light hypertension, the age is less than 40 years; among immune features- increasing of level IFN- г, decreasing of level ТGF-в; the expediency of application of methods of immunosupression is developed: minimal changes - prednisolone, cyclosporine; membranous nephropaty - cyclosporine with small dozes of prednisolone, mycophenolate mofetil with small dozes of prednisolone; focal-segmental glomerulosclerosis - prednisolone, mycophenolate mofetil with small dozes of prednisolone.

Keywords: chronic glomerulonephritis, nephrotic syndrome, minimal changes,

membranous nephropaty, focal-segmental glomerulosclerosis, mesangial proliferative glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis, immunosuppresion, cell's immunity, cytokines, prednisolone, cyclophosphamid, cyclosporine, mycophenolate mofetil.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

А ІІ - ангіотензин ІІ

АГ - артеріальна гіпертензія

АОЗ - антиоксидантний захист

АОС - антиоксидантна система

АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент

ГБМ - гломерулярна базальна мембрана

ГГТП - гамма-глютамілтранспептидаза

Гл-SH - глутатіон відновлений

Гл-s-тр - Глутатіон-s-трансфераза

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск

ДК - дієнові кон'югати

IgA - імуноглобулін А

IgG - імуноглобулін G

IgM - імуноглобулін М

ІЛ- інтерлейкін

ІФА - імуноферментний аналіз

ІФН- інтерферон

ЛПС - ліпополісахарид

ЛПДНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ЛПЛ - ліпопротеїдліпаза

МДА - малоновий диальдегід

МезПГН - мезангіопроліферативний гломерулонефрит

МЗ - гломерулонефрит з мінімальними змінами

МКА - моноклональні антитіла

ММФ - мікофенолату мофетил

МН - мембранозний гломерулонефрит

МПГН - мембранознопроліферативний гломерулонефрит

NK - натуральні кілери

НС - нефротичний синдром

П - преднізолон

ПКЛР - повна клініко-лабораторна ремісія

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

САТ - систолічний артеріальний тиск

ТГ - тригліцериди

TdT-клітини - недиференційовані Т-лімфоцити, нульові клітини

Th1 - Т-хелпери І типу

Th2 - Т-хелпери ІІ типу

ТФР - трансформуючий фактор росту

ФГА - фітогемаглютинін

ФНП - фактор некрозу пухлин

ФСГС - фокально-сегментарний гломерулосклероз

ХГН - хронічний гломерулонефрит

ХЕ - холінестераза

ХС - холестерин

ЦІК - циркулюючі імунні комплекси

ЦФ - циклофосфан

ЧКЛР - часткова клініко-лабораторна ремісія

ШКФ - швидкість клубочкової фільтрації