Психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность, индивидуальная непереносимость.

5. Методы получения антидепрессантов

Семичленные циклы с одним или двумя циклическими гетероатомами являются составной частью фармакологических соединений. Так, производные азепина (семичленного гетероцикла, содержащего один циклический атом азота) известны как антидепрессанты. Типичными представителями этого класса антидепрессантов являются дезипрамин, имипрамин (имизин) и другие препараты. Все они имеют при циклическом атоме азота аминопропильную группу с различными заместителями [11].

5.1 Дезипрамин

(10,11-дигидро-5-[3-(метиламино)пропил]-5Н-дибенз[b,f]азепин)

Отличается от имипрамина наличием лишь одной дополнительной метильной группы при атоме азота боковой пропиламинной цепи. Предложенные способы синтеза дезипрамина весьма просты, и разница состоит лишь в способе введения вторичной метиламинной группы в структуру препарата.

(дезипрамин)

Первый способ синтеза дезипрамина, которая начинается с формирования семичленного дигидроазепинового цикла (соединение 3) внутримолекулярной электрофильной конденсацией диариламина (2), получаемого из амина (1). После восстановления карбонильной группы до метиленовой проводят N-алкилирование диазепина (4) 3-хлорпропанолом. В полученном спирте (5) замещают ОН-группу на хлор, а затем вводят метиламинную группу, синтезируя таким образом дезипрамин.

Второй способ синтеза заключается в алкилировании 10,11-дигидро-5Н-дибензо[b,f]азепина 1-бром-3хлорпропаном в присутствии амида натрия в хлорпроизводное (6) и последующем его взаимодействии с метиламином с получением дезипрамина (1).

(дезипрамин)

Третий способ заключается в алкилировании 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина 3-(N-бензил-N-пропиламино)пропил хлоридом в присутствии амида натрия и последующим дебензилированием полученного продукта (7) путем восстановления водородом над палладиевым катализатором.

(дезипрамин)

Четвертый способ: исходят из имипрамина (8), который подвергают деметилированию последовательным взаимодействием с хлоругольным эфиром с получением 5-[3-(N-карбэтокси-N-метил) аминопропил]-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[b,f]азепина (9), щелочной гидролиз которого приводит к дезипрамину.

(дезипрамин)

Имипрамин получают алкилированием 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина 3-диметиламинопропилхлоридом в присутствии амида натрия.

(имипрамин)

(дезипрамин) (лофепрамин)

N-Алкилированием п-хлорфенацилбромидом получают еще один антидепрессант - лофепрамин.

5.2 Нортриптилин

(5-(3-метиаминопропилиден)-10,11-дигидродибензциклогептен.)

Нортриптилин отличается от дезипрамина тем, что в нортриптилине атом азота в центральной части трициклической системы дезипрамина заменен атом углерода, связанным с боковой цепью двойной связью [3].

Две предложенные схемы для синтеза нортриптилина основаны на N-деметилировании амитриплина (10). Третья схема предполагает взаимодействие метиламина с 5-(3-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[a,d]циклогептеном (13).

Согласно первому способу, деметилирование осуществляют путем взаимодействия амитриплина (10) с метилйодидом, что часто приводит к получению четвертичной аммониевой соли (11), взаимодействие которой с метиламином при относительно высокой температуре дает искомый нортриптилин (12).

Во втором способе предусмотрено взаимодействие амитриплина (10) с хлоругольным эфиром, приводящее к замещению метильной группы в аминной части молекула на этоксикарбонильную (14), с последующим гидролизом образовавшегося продукта в нортриптилин (12).

Согласно третьему способу, нортриптилин получают взаимодействием метиламина с 5-(3-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[a,b]циклогептеном (13).

5.3 Тразодон

(2[3-[4-(m-хлорфенил)-1-пиперазинил]пропил]-s-триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он )-(15)

Синтезируют исходя из 2-хлорпиридина, взаимодействием которого с семикарбазидом получают s-триазол-3-он[4,3-а]пиридин (16). Алкилирование последнего 1-(3-хлорпропил)4-(3-хлорфенил)пиперазином дает тразодон (15).

5.4 Азафен

Относится к трициклическим антидепрессантам (дизафен, азаксазин, пипофезинум). Он обладает умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седативное действие. Отличается в положительную сторону от приведенных антидепрессантов отсутствием м-холиноблокирующих свойств. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести. Препарат хорошо переносится. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях. В связи с отмеченным азафен нередко рекомендуется больным пожилого возраста. Назначают его внутрь [9].

1. Стадия. Получение броммалеинового ангидрида

К смеси 5,97 кг 98% малеинового ангидрида и 0,06 кг железных опилок при 80-90С и перемешивании прибавляют в течении 4 часов 9,67 кг брома, выдерживают 8 часов при 80-90°С, затем 4 часа при 120-130°С, охлаждают до 20-25°С и получают 90% броммалеиновый ангидрид, выход составляет 80%, Ткип. 98 - 108°/13.

броммалеиновый ангидрид

2. Стадия. Получение 4-бромпиридазинола-3,6

К раствору 1,46 кг 98% гидразинсульфата в 10 л воды прибавляют при перемешивании 2,197 кг броммалеинового ангидрида, нагревают 3 часа при 98-100°С, охлаждают до 15-20°С и через 2 часа отфильтровывают 4-бромпиридазинол-3,6, выход - 85%. Тпл. 247-252° (разл.)

4-бромпиридазинол-3,6

3. Стадия. Получение 4-бром-3,6-дихлорпиридазина

К 6,9 л хлорокиси фосфора прибавляют при перемешивании 2,865 кг 4-бромпиридазинола-3,6, доводят до кипения в течение 2-3 часов (105°С в реакционной массе), кипятят в течение 3,5 часов, при 10 - 15°С выливают в смесь 15 л воды 426 конц. NH4OH. Из полученной массы дихлорзтаном зкстрагируют 4-бром-3,6-дихлорпиридазин, отгоняют дихлорэтан, остаток растворяют при 35-50°С в 11 л спирт и а получают 12,44 л 20% спиртового раствора целевого продукта. Выход составляет 90%. 4-Бром-3,6-дихлорпиридазин обладает кожно-нарывным действием.

4-бром-3,6-дихлорпиридазин

4. Стадия. Получение бензоксазолона.

Смесь 1,637 кг о-аминофенола, 1,82 кг 99%-ной мочевины и 1,875 л 36%-ной соляной кислоты перемешивают 1 час при 80 - 90°С, кипятят 3 часа, прибавляют в течении 30 - 40 минут 2 л воды, затем 0,357 л 36%-ной соляной кислоты и еще 1,65 л воды, охлаждают до 20°С и отфильтровывают бензоксазолон, выход 83%.

5. Стадия. Получение N-метилбензоксазолона

К раствору 0,93 л 42%-ной гидроокиси натрия и 7,8 л воды прибавляют 2,35 кг бензоксазолона, перемешивают до полного превращения в Nа-соль, прибавляют за 1,5 часа при 20 - 25°С 1,34 кг диметилсульфата, перемешивают 1 час и выделяют 98,1%-ный N-метилбензоксазолона, выход составляет 83%. Тпл. - 83-85°С.

6. Стадия. Получение 2-хлор-10-метил-3,4-диазофеноксазин

К раствору 0,25 кг 96%-ного гидроксида натрия в 2 л спирта при 20-30°С прибавляют 0,304 кг 98,1%-ного N-метилбензоксазолона, кипятят 45 минут, прибавляют при перемешивании в течении 30-40 минут 1,835 л спиртового раствора, содержащего 0,367 кг 4-бром-3,6-дихлорпиридазина, кипятят 5 часов, отгоняют 1,8 л спирта, остаток охлаждают, оставляют на 3 часа при 5°С, осадок промывают 0,3 л спирта, перемешивают с 7 л воды, подкисляют соляной кислотой до рН 6 - 7, перемешивают 4 часа и отфильтровывают 90,4%-ный 2-хлор-10-метил-З,4-диазофеноксазин, выход составляет 78%. Тпл.-200-207°С.

7. Стадия. Получение 2-(4-метилпиперазинил-1) - 10-метил-3,4 диазафеноксазина

Из смеси 4 л циклогексанола и 1,112 л водного раствора дихлоргидрата N-метилпиперазина (0,718 кг 100% вещества) азеотропно отгоняют около 0,6 л воды. Реакционную массу охлаждают до 80°С, прибавляют 0,537 кг 90,4% 2-хлор-10-метил-3,4-диазофеноксазина, кипятят 5 часов, охлаждают до 70°С, приливают 75 л воды, водный слой отделяют, обрабатывают активированным углем, фильтруют, прибавляют при 10°С и перемешивании 0,677 л 42,7%-ного гидроксида натрия до рН 12, выдерживают 9 часов при 5°С и получают целевой продукт с выходом 94%. Тпл.-194-195°С.

8. Стадия. Получение дихлоргидрата 2-(4-метилпиперазинил-1)-10-метил-3,4 диазафеноксазина.

К раствору 0,47 кг 2-(4-метилпиперазинил-1)-10-метил-3,4 диазафеноксазина в 3,525 л спирта при 40-45°С приливают 0,271 л концентрированной соляной кислоты, охлаждают, выдерживают 4,5 часа при 5°С и отфильтровывают целевой продукт. Выход на стадии 70%.

5.5 Инказан

3-Метил-8-метокси-ЗН, 1,2,5,6-тетрагидропиразино [ 1,2, 3-а,b]-Я-карболина гидрохлорид [15].

Мол масса: 291,70

Метод синтеза инказана разработан во ВНИХФИ по схеме:

1-Оксо-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-Я-карболин (I), алкилируют Я-диметиламиноэтилхлоридом в сухом диметилформамиде в присутствии гидрида натрия с последующим переводом продукта в гидрохлорид (2) добавлением к спиртовому раствору основания спиртового раствора хлороводорода. Гидрохлорид (2) обрабатывают хлорокисью фосфора с последующим алкоголизом промежуточного дихлорфосфоната (3) в инказан (4).

1-Оксо-6-метокси-9-(Я-диметиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-Я-карболина гидрохлорид (2). К суспензии 432 г 1-оксо-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-Я-карболина (I) в 2,5 л сухого диметилформамида при 25 °С порциями прибавляют 60 г гидрида натрия и нагревают сначала 2 ч при 30°С, затем 30 мин при 50°С. К нагретой до 50--55°С реакционной массе по каплям прибавляют 225 г диметиламино-этилхлорида и нагревают при 50--55 °С в течение 4 ч. По охлаждении реакционную массу выливают в 2 л 50% уксусной кислоты, фильтруют, раствор подщелачивают 15% водным аммиаком и экстрагируют бензолом (2 раза по 2,5 л). Объединенные бензольные экстракты тщательно промывают водой (4 раза по 2 л) и экстрагируют 2 раза по 2,5 л 6% соляной кислотой. Водный кислый слой обесцвечивают активированным углем (40 г) и подщелачивают 10% раствором едкого натра до рН 10. Основание (2) экстрагируют бензолом (3 раза по 2 л), бензольные экстракты тщательно промывают водой (3 раза по 2 л) (2) с содержанием основного вещества не ниже 95%, выход 45%; т. пл. 243--245 °С.

3-Метил-8-метокси-ЗН,1,2,5,6-тетрагидропиразино [1,2, 3-а,b]-Я-карболина гидрохлорид (инказан) (4). Смесь 580 г (2) и 2,14 л хлорокиси фосфора кипятят 2 ч, охлаждают до 80 °С и разбавляют 2,14 л бензола, после чего охлаждают до 10°С в течение 1,5--2 ч. Осадок дихлорфосфоната (3) отфильтровывают, промывают 1 л бензола и высушивают в вакууме (1--2 ч при 20--25 °С, 500-- 550 мм рт. ст.). Полученный продукт (около 600 г) нестабилен при хранении, его смешивают с 2,14 л абсолютного этилового спирта и нагревают 1 ч при кипении. Происходит алкоголиз, осадок переходит в раствор и выпадает новый осадок -- осадок технического инказана. Для полноты выделения последнего массу охлаждают и выдерживают 1,5--2 ч при температуре от 0 °С до 4-5°С. Осадок отфильтровывают, промывают 400 мл абсолютного этилового спирта и перекристаллизовывают из 9,1 л абсолютного этилового спирта с добавлением 90 г нейтрального активированного угля, регулируя рН спиртового раствора после фильтрации от угля (рН должен быть около 4) добавкой небольшого количества спиртового раствора хло-роводорода. Для полноты выделения инказана массу охлаждают 2 ч при температуре от 0°С до +5°С, осадок отфильтровывают, промывают 300 мл охлажденного до температуры от 0- 5°C абсолютного этилового спирта и высушивают в вакууме. Получают 269 г ииказана (4). Путем подпаривания маточного спиртового раствора и перекристаллизации выпавшего в осадок продукта дополнительно получают 41 г инказана. Общий выход (4) 64,2%.

5.6 Синтез и антимоноаминоксидазная активность инказана и его аналогов

В процессе поиска новых психотропных лекарственных средств среди три- и тетрациклических соединений синтезированы представители новых гетероциклических систем, включающих в свою структуру фрагмент индола. В результате фармакологического исследования этой группы соединений найден оригинальный антидепрессант инказан являющийся 3-Метил-8-метокси-3Н,1,2,5,6-тетрагидропиразино-[1,2,3-a,b]-Я-карболина гидрохлоридом (1) [9].

Синтез (1) и его аналогов (2), (3) осуществляется из гидрохлоридов N,N-диалкиламиноэтилзамещенных Я-карболинов (4 а,б) и азепино(3,4-в)индола (5) путем циклизации последних хлорокисью фосфора и разложение образующихся дихлорфосфоватов (4) до тетрациклических соединений (1-3). Разработанная схема синтеза 1-3 носит общий характер и применима для получения различных аналогов (1), в том числе и соединений с различной величиной циклов C и D.

(4): n=2, R=Me (1): n=2; x=OMe; R=Me

a: x=OMe; б: х=Н (2): n=2; x=H; R=Me; н.у.-HCl

(5): n=3; x=H; R=Et (3): n=2; x=H; R=Et; н.у.-

винная кислота

Поскольку оценка ингибирующего действия психотропных средств в отношении МАО является одной из наиболее важных характеристик их биологической активности, в продолжение проводимого нами исследования в настоящей работе изучено ингибирование митохондриальной МАО структурными аналогами (1) - (2,3) в сравнении с (1).

5.7 Синтез и фармакологическая активность цефедрина

В настоящее время довольно подробно исследованы реакции аминометилирования и N-ацилирование эфедрина, пришедшие к получению веществ с различной фармакологической активностью [10].

С целью синтеза новых производных эфедрина по аминогруппе сочли возможным исследовать реакцию цианэтилирования, которая на примере этого природного алкалоида ранее не изучалось.

При нагревании эфедрина (1) с акрилонитрилом в безводно-щелочной среде, исключающий участие в реакции гидроксильной группы, с хорошим выходом (до 97%), образуются 1-фенил-2[метил-(Я-цианэтил) амино]-пропанол-1, т.пл. 59єС. Реакция проходит одинаково гладко (без осмоления продуктов) как при 115-120єС за 30 мин, так и при 80-90єС за 2 часа, причем основная масса акрилонитрила вступает в реакцию за первые 25-30 мин, что легко прослеживается до прекращения кипения реагента.

Гидрохлорид 1-фенил-2[метил-(Я-цианэтил) амино]-пропанол-1, проявивший при фармакологическом исследовании антидепрессивную активность, называется цефедрином (2).

Экспериментальная химическая часть:

1-фенил-2[метил-(Я-цианэтил) амино]-пропанол-1 Смесь 165,2г (1 моль)-основание (т.кип. 132єС при 3 мм.) и 58,4г (1,1 моль) свежеперегнанного акрилонитрила нагревают при интенсивном перемешивании с обратным холодильником. Через 25-30 мин. по мере прекращения кипения акрилонитрила температура реакционной смеси повышают до 115-120єС и выдерживают в течении 1 часа. К охлажденной смеси прибавляют 200-300 мл. серного эфира, выпавшие кристаллы отсасывают, промывают охлажденным эфиром и получают 211,9г (97% от теоретического) (2) с т.пл. 99єС (из эфира)

Гидрохлорид (2) получают нейтрализацией этанольного раствора основания спиртовым раствором гидрохлорида, выход 94% от теоретического. Мелкий белый порошок с т.пл. 188-189єС (из спирта).

6. Фармакопейный анализ препаратов

6.1 Амитриплин гидрохлорид

(AMITRIPTYLIN1 HYDROCHLORIDUM)

Молекулярная формула: C20H23N*HCl.

Относительная молекулярная масса: 313,9.

Структурная формула:

*НСL

Химическое наименование: 10,11-Дигидро-N,N-диметил-5H-дибензо[a,b]циклогептен-Д5,г-пропиламина гидрохлорид; 3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [а,b]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметил-1-пропанамина гидрохлорид [12].

Описание: Бесцветные кристаллы, белый или почти белый порошок; без запаха или почти без запаха.

Растворимость: Растворим в 1 части воды и 1,5 части этанола (~750 г/л) ИР; легко растворим в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.

Категория: Антидепрессант.

Хранение: Амитриптилина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Дополнительная информация: Амитриптилина гидрохлорид имеет горький и обжигающий вкус вызывает ощущение онемения. Даже в отсутствие света Амитриптилина гидрохлорид постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.

ТРЕБОВАНИЯ:

Общее требование: Амитриптилина гидрохлорид содержит не менее 99,0 и не более 101,5% C20H23N*HCl в пересчете на высушенное вещество.

Подлинность:

A. Проводят определение, как описано в разделе «Спектрофото-метрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом амитритилина гидрохлорида СО, или спектру сравнения амитриптилина гидрохлорида.

Б. Раствор препарата с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).

В. Температура плавления около 197 єС.

Сульфатная зола: Не более 1,0 мг/г.

Потеря при высушивании: Высушивают до постоянной массы при 60 °С и пониженном давлении (не превышающем 0,6 кПа, или около 5 мм рт. ст.); потеря составляет не более 5,0 мг/г.

рН раствора: рН раствора препарата с концентрацией 10 мг/мл от 4,5 до 6,0.

Посторонние вещества: Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя силикагель Р2 в качестве адсорбента и в качестве подвижной фазы смесь 85 объемов циклогексана Р, 15 объемов этилацетата Р и 3 объемов диэтиламина Р. Наносят отдельно на пластинку 10 мкл каждого из двух растворов в хлороформе Р, содержащих: (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. Вынимают пластинку из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, полученное на хроматограмме с раствором А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, полученное с раствором Б.

Количественное определение: Растворяют около 0,3 г препарата (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты P1, прибавляют 10 мл диоксана Р и 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л)ТР, как описано в разделе «Неводное титрование», метод А (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 31,39 мг C20H23N*HCl.

6.2 Лития карбонат

(LITHII CARBONAS)

Молекулярная формула: Li2CO3.

Относительная молекулярная масса: 73,89

Химическое наименование: Дилития карбонат

Описание: Белый кристаллический порошок; без запаха

Растворимость: Растворим в 100 частях воды; менее растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.

Категория: Антиденрессант.

Хранение: Лития карбонат следует хранить в хорошо укупоренной таре.

Дополнительная информация: Лития карбонат имеет слегка щелочной вкус.

ТРЕБОВАНИЯ:

Общее требование. Лития карбонат содержит не менее 99,5 и не более 100,5% Li2CO3 в пересчете на высушенное вещество.

Подлинность:

А. Смачивают несколько кристаллов препарата соляной кислотой (~420 г/л) ИР и вносят их на платиновой проволке в пламя бунзеновской горелки; пламя окрашивается в карминово-красный свет.

Б. Растворяют 0,2 г препарата в 5 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР, кипятят, прибавляют 2 мл раствора гидроокиси натрия (~80 г/л) ИР, 5 мл раствора гидрофосфата динатрия (40 г/л) ИР и кипятят; образуется белый осадок.

В. К небольшому количеству препарата прибавляют соляную кислоту (~70 г/л) ИР; происходит вспенивание и выделение пузырьков бесцветного газа. Прибавляют несколько капель раствора гидроокиси кальция ИР; тотчас образуется белый осадок.

Тяжелые металлы: Для приготовления испытуемого раствора используют 1,0 г препарата, растворенного в 10 мл уксусной кислоты (60 г/л) ИР, доводят рН до 3--4, разводят водой до 40 мл и перемешивают. Определяют содержание тяжелых металлов, как описано в разделе «Испытание, на тяжелые металлы», метод А (т. 1, с, 136); не более 20 мкг/г.

Мышьяк: Используют раствор 5,0 г препарата, растворенного в смеси 15 мл бромированной соляной кислоты As ИР и 45 мл воды, и удаляют избыток брома несколькими каплями раствора хлорида олова As ИР; далее с раствором поступают, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139). Содержание мышьяка не более 2 мкг/г.

Кальций и магний: Растворяют 1,0 г препарата в 30 мл соляной кислоты (1 моль/л) ТР и нейтрализуют аммиаком (~100 г/л) ИР, фильтруют, если необходимо, и делят на две равные порции. К одной порции прибавляют 1 мл раствора оксалата аммония (25 г/л) ИР; в течение 5 мин не должно появляться помутнение или образовываться осадок (предельное содержание кальция). Ко второй порции прибавляют 1 мл раствора гидрофосфата динатрия (40 г/л) ИР; в течение 5 мин не должно появляться помутнение или образовываться осадок (предельное содержание магния).

Хлориды: Растворяют 0,35 г препарата в смеси 3 мл азотной кислоты (~130 г/л) ИР и 30 мл воды и далее поступают, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,7 мг/г.

Натрий: Определяют методом атомной абсорбционной спектро-фотометрии (т. 1, с. 50) при длине волны 589 нм; используют стандартный раствор, приготовленный путем растворения хлорида натрия Р, предварительно высушенного до постоянной массы, в 1000 мл воды до получения раствора, содержащего 508,4 мг NaCl (0,2 мг Na в 1 мл); содержание натрия не более 2,0 мг/г.

Сульфаты: Растворяют 0,5 г препарата в 20 мл воды, прибавляют 3 мл соляной кислоты (~250 г/л) ИР и далее поступают, как описано, в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 1 мг/г.

Потери при высушивании: Высушивают до постоянной массы при 105 єС; потеря составляет не более 5,0 мг/г.

Количественное определение: Растворяют около 0,75 г препарата (точная навеска) в 100 мл воды, прибавляют 50 мл соляной кислоты (I моль/л) ТР, кипятят для удаления углекислого газа, охлаждают и титруют избыток кислоты раствором гидроокиси натрия (1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор метилового оранжевого в этаноле ИР. Каждый миллилитр соляной кислоты (1 моль/л) ТР соответствует 36,95 мг Li2CO3.

7. Сводная таблица препаратов

Список литературы

1. Аведисова А.С.http:www.ref.ua/work/det-17375.html. М.

2. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека. М.:Мир,1996-313 с., ил.

3.Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств. М.,2004-845с.

4.Машковский М. Д. Лекарства xx века. М.:ООО «Издательство новая волна», 1998.-320с.

5.Альперт А. Изберательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. - М.: Медицина, 1989, 432 с.: ил.

6. Чучалин А. Г., Вялков А. И., Белоусов Ю. Б. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. М.,2003.-928с.

7. Петровский Словарь медицинских терминов. М., 2003-591с.

8. Бертрам Г.К.Базисная и клиническая фармакология. М.,1997.-596с.

9 Глушков Р. Г., Васильев Л. Г., Качан З. С. Химико-фармацевтический журнал.- Синтез и антиаминоксидазная активность инказана и его аналогов. М.,1981.-58с.

10.Соколов Д. В., Исин Ж. И., Хлиенко Ж. Н. Химико-фармацевтический журнал.- Синтез и фармакологическая активность цефедрина. М.,1980.-40с.

11. Солдатеков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.,2001.-192с.

12. Международная фармакопея. Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов. Изд. 3, Т. 2. Женева, 1983.-364с.

13. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М., 2001.-384с.

14. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч.1.,изд. 12.,М., 1998.-736с.

15. Яхонтов Л. Н., Глушков Р. Г. Синтез лекарственных средств. М.,1983.-272с.

Словарь термИнов

ИНГИБИТОР - вещества, которые в небольших концентрациях взаимодействуют с ферментами, снижая скорость реакции.

КАТАБОЛИЗМ - это ферментативное расщепление сравнительно крупных пищевых молекул - углеводов, белков и жиров, происходящее преимущественно за счет реакций окисления. В ходе окисления крупные молекулы расщепляются, образуя более мелкие. Катаболизм сопровождается выделением свободной энергии, заключенной в сложных структурах крупных органических молекул, и запасанием ее в форме энергии связей АТФ.

КЛАССИФИКАЦИЯ - это предварительная систематизация в основу, которой могут быть положены разные признаки и свойства лекарственных форм: агрегатное состояние, тип дисперсной системы, способы введения в организм, принцип дозирования, место производств, а также позволяет предвидеть еще неизвестные или неизученные явления и предметы.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА - форма, придаваемая лекарственному средству или лекарственному растительному сырью, удобная для употребления и обеспечивающая необходимый лечебный эффект.

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ - (лекарство, медикамент) - лекарственная форма в расфасованном, упакованном и маркированном виде в соответствии с требованиями нормативно-технической документации, которая имеет определенный срок хранения и является удобной для медицинского применения, транспортировки и хранения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ - это готовый продукт, который представляет собой лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы. Лекарственные препараты могут использоваться с лечебной, профилактической, реабилитационной или диагностической целью.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО - это вещество или смесь веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических

МЕТАБОЛИЗМ - высокоинтегрированный и целенаправленный процесс, в котором участвует ряд мультиферментных систем, обеспечивающих обмен веществом и энергией между клеткой и средой. За счет метаболизма в клетке осуществляется: 1) извлечение энергии из окружающей среды; 2) превращение экзогенных веществ в предшественники макромолекулярных компонентов клетки; 3) синтез белков, нуклеиновых кислот, липидов и других клеточных компонентов из их предшественников; 4) синтез и разрушение биомолекул, которые необходимы для выполнения специфических функций данной клетки.

МЕТАБОЛИТЫ - низкомолекулярные соединения, представляющие собой продукты тех или иных химических превращений в биологических объектах или поступающих в них в процессе питания.

НУКЛЕОЗИДЫ - соединения пуриновых или пиримидиновых оснований с рибозой или дезоксирибозой. Соединения аденина с рибозой дает нуклеозид аденозин, гуанина - гуанозин, урацила - уридин, цитозина - цитидин. Рибонуклеозид гипоксантина называется инозином. Соответствующие нуклеозиды, в состав которых входит дезоксирибоза, получили название дезоксиаденозина, дезоксигуанозина, дезоксицитидина и тимидина.

НУКЛЕОТИДЫ - фосфорные эфиры нуклеозидов. Фосфорные эфиры рибонуклеозидов называют рибонуклеотидами, а эфиры дезоксирибонуклеозидов - дезоксирибонуклеотидами. В углеводном остатке рибонуклеозидов содержится три спиртовых группы, способных к этерификации фосфорной кислотой, поэтому для рибонуклеозидов возможны три монофосфорных эфира.

ТЕХНОЛОГИЯ - совокупность методов обработки, приготовления, изменения состояния, свойств, формы сырья, материала или полуфабриката, осуществляемых в процессе производства продукции.

ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ - это наука, включающая теоретические основы и технические закономерности производственных процессов приготовления лекарственных средств.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО - представляет собой вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью.

ДОФАМИН , медиатор нервной системы из группы катехоламинов, нейрогормон. Биохимический предшественник норадреналина и адреналина. Вырабатывается нервными окончаниями, а также хромаффинными клетками.

НЕЙРОН (от греч . neuron - нерв), нервная клетка, состоящая из тела и отходящих от него отростков - относительно коротких дендритов и длинного аксона; основная структурная и функциональная единица нервной системы (см. схему). Нейроны проводят нервные импульсы от рецепторов в центральную нервную систему (чувствительный нейрон), от центральной нервной системы к исполнительным органам (двигательный нейрон), соединяют между собой несколько других нервных клеток (вставочные нейроны). Взаимодействуют нейроны между собой и с клетками исполнительных органов через синапсы. У коловратки число нейронов 102, у человека - более 1010.