Главная База знаний "Allbest" Медицина Диагностическая эффективность неинвазивного метода определения фенотипа N-ацетилятора

Диагностическая эффективность неинвазивного метода определения фенотипа N-ацетилятора

Значение фармакогенетики и индивидуализации фармакотерапии. Реакция N-ацетилирования как важная система биотрансформации ксенобиотиков. Методы определения фенотипа N-ацетилятора. Принципы формирования и клиническая характеристика обследованных пациентов.

Рубрика Медицина
Вид дипломная работа
Язык русский
Дата добавления 26.10.2013
Размер файла 696,9 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

2. Ферментный реагент

Фосфатный буфер (pH 7,5)

100 ммоль/л

4-Аминофеназон

0,3 ммоль/л

Гексцаноферрат калия (II)

10 мкмоль/л

Пероксидаза

>= 1 КЕд/л

Уриказа

>= 0,1 КЕд/л

3. Стандартный раствор

Мочевая кислота

6 мг/дл (357 мкмоль/л)

Реагенты, получаемые в наборе, готовы к применению и могли сразу использоваться на автоанализаторах (методика R1-R2). Рабочий реагент готовился посредством смешивания 4 частей буферного раствора с 1 частью ферментного раствора. Рабочий реагент был стабилен в течение 3 недель при 15-25 єС и 3-х месяцев при 2-8 єС.

Для исследования мочи ее собирали в течение 24 часов без использования консерванта (соляной кислоты). Затем измеряли суммарный объем мочи (в мл) и фиксировали его в первичной медицинской документации пациента. После этого отбирали порцию мочи в транспортную пробирку и доставляли ее в лабораторию. Мочу перед исследованием разбавляли дистиллированной водой в соотношении 1: 10.

Для определения концентрации мочевой кислоты в крови, исследуемым материалом являлась сыворотка крови. Из локтевой вены забирали в центрифужную пробирку 5 мл венозной крови. Образец выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут. Пробирку не позже, чем через 1 час после взятия крови в течение 10 минут центрифугировали при скорости 1500g. Затем образцы переносили автоматическим дозатором с наконечником 1000 мкл в кюветы объемом 25 мкл с рабочим реагентом объемом 1000 мкл. затем смешивали пробы с рабочим реагентом, инкубировали в термостате суховоздушном ТС-80 5 мин при 37є. После этого пробы колориметрировали на фотометре против холостой пробы. Измерение производили в диапазоне длины волны 520-540 нм. Длина оптического пути 1 см, температура 20-25єС, 37єС.

Диапазон референтных величин:

мужчины: 200-240 мкмоль/л или 3,4-7,0 мг/дл,

женщины: 140-340 мкмоль/л или 2,4-5,7 мг/дл,

моча: 250-750 мг/24 ч или 1500-4500 мкмоль/сут

Расчет клиренса мочевой кислоты вычисляли по формуле Ван-Слайка:

C= (UЧV) /P,

где C - клиренс вещества (мл/мин),

U - концентрация исследуемого вещества в моче (ммоль/л),

Р - концентрация того же вещества в крови (ммоль/л),

V - количество мочи, выделенное в 1 минуту (мл/мин).

Затем испытуемый принимал кофеин в концентрации 4 мг на килограмм массы тела, что считается вполне безопасной дозой, так как в сутки организм поступает около 5 мг кофеина на килограмм массы тела [84]. Через 6 часов по вышеописанной методике повторно проводили определение клиренса мочевой кислоты.

О типе ацетилирования судили по разнице в клиренсе мочевой кислоты после и до перорального приема кофеина в качестве тестового препарата. Пациенты с изменением клиренса меньше, чем на 4,48 мл/мин относили к медленным ацетиляторам. При увеличении клиренса мочевой кислоты на 4,48 мл/мин и выше пациенты считались быстрыми ацетиляторами [85].

2.4 Методы статистической обработки

Статистическую обработку результатов исследования проводили в операционной среде "Windows-XP" с использованием пакета прикладных программ "STATISTICA 7.0", США и "MedCalc", Бельгия.

Соответствие распределения количественных признаков закону нормального распределения оценивали с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Для показателей, имеющих нормальное распределение признака, вычислялись среднее арифметическое значение (М) и среднее квадратичное отклонение (s). С учетом наличия нормального распределения при анализе первичных данных производилось парное сравнение запланированных независимых и зависимых выборок по количественному признаку с помощью Т-теста [86]. Оценка взаимосвязи количественных и/или качественных признаков производилась с помощью ранговой корреляции по Кендаллу с определением коэффициента ранговой корреляции (ф). Использовалась следующая классификация силы корреляции в зависимости от значения ее коэффициента ф:

|ф| 0,25 - слабая корреляция;

0,25 < |ф| < 0,75 - умеренная корреляция;

|ф| ? 0,75 - сильная корреляция.

При отрицательном значении коэффициента корреляции признаки обнаруживали обратную связь (чем больше значение одного признака, тем меньше значение второго признака). И, наоборот, при положительном значении коэффициента корреляции связь оценивалась как прямая.

Статистически значимыми считали различия при уровне р<0,05 [86-88].

Глава 3. Материалы исследования

3.1 Принципы формирования и клиническая характеристика обследованных пациентов

Группа исследования была образована из пациентов, направленных на профилактический осмотр в Учреждение "Гомельская областная клиническая больница". В нее вошли 28 здоровых добровольцев (16 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 25 до 61 года (М=39,25±9,67 лет).

Все здоровые добровольцы не имели клинических и/или лабораторных симптомов каких-либо заболеваний, не подвергались хирургическим вмешательствам и не принимали никаких лекарственных средств в течение не менее одного месяца до включения в исследование. Все обследованные индивиды являлись европеоидами и не состояли в родстве.

К группе курящих относили лиц, которые курили на момент исследования. Степень привязанности к вредной привычке учитывали в суточной дозе сигарет в пачках. Курящими оказались 9 (32,14%) из 28 опрошенных лиц.

Глава 4. Результаты собственных исследований

4.1 Фенотипический полиморфизм фермента N-ацетилтрансферазы 2 у здоровых добровольцев

Вариабельность фенотипа NAT2 изучена у 28 волонтеров из Юго-Восточного региона Республики Беларусь.

Фенотип N-ацетилирования рассчитан по разнице в клиренсе мочевой кислоты после и до перорального приема кофеина в качестве тестового препарата, которые в нашем исследовании определялись с помощью набора реагентов для ферментативного фотометрического определения мочевой кислоты (ООО "Анализ Мед", РБ). Измерение производили на фотометре автоматизированного РА 2600 ("СОЛАР", РБ) и фотометре PV-1251C ("СОЛАР", РБ).

В главе 4 соответствие распределения количественных признаков закону нормального распределения оценивали с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Для показателей, имеющих нормальное распределение признака, вычислялись среднее арифметическое значение (М) и среднее квадратичное отклонение (s). С учетом наличия нормального распределения парное сравнение запланированных независимых и зависимых выборок по количественному признаку производилось с помощью Т-теста [86]. Оценка взаимосвязи количественных и/или качественных признаков производилась с помощью ранговой корреляции по Кендаллу с определением коэффициента ранговой корреляции (ф).

Результаты определения клиренса мочевой кислоты (мл/мин) и разница между клиренсом мочевой кислоты после и до нагрузки представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Результаты выявления клиренса мочевой кислоты до и после приема кофеина (мл/мин) и разница между клиренсом после и до нагрузки

№№

пациента

Cl до нагрузки (мл/мин)

Cl после нагрузки (мл/мин)

Разница Cl (мл/мин)

1

11,38

13,6

2,22

2

5,16

14,56

9,4

3

6,69

8

1,31

4

8,32

14,88

6,56

5

12,25

20,01

7,76

6

16,65

25,77

9,12

7

3,77

6,9

3,13

8

4,75

4,94

0, 19

9

7,2

8

0,8

10

5,06

5,88

0,82

11

6,94

16,2

9,26

12

13,85

10,32

3,53

13

1,97

8,15

6,18

14

0,87

2,96

2,09

15

1,46

1,73

0,27

16

0,24

1,6

1,36

17

2,51

7,46

4,95

18

3,26

5,54

2,28

19

6,72

10,32

3,6

20

2,77

9,12

6,35

21

3,4

11,45

8,05

22

4,7

8,12

3,42

23

2,33

7,68

5,35

24

5,73

8,6

2,87

25

7,8

9,15

1,35

26

3,88

8,16

4,28

27

3,82

6,07

2,25

28

2,2

3,51

1,31

Таким образом, волонтеры при разработке способа определения фенотипа N-ацетилирования по интенсивности метаболизма кофеина разделились на две группы. За пограничное значение разницы клиренсов мочевой кислоты после и до приема кофеина была принята величина 4,48 мл/мл, как минимальное значение показателя для быстрых ацетиляторов [85].

В результате было выявлено 18 (64,29%) медленных и 10 (35,71%) быстрых ацетиляторов.

Среднее значение клиренса мочевой кислоты в группе волонтеров до приема кофеина составляло 5,43±3,77 мл/мин, после приема кофеина - 9,36±5,45 мл/мин. Различия между группами статистически достоверны (р<0,0001). В данном случае и далее в подобных ситуациях с учетом наличия нормального распределения парное сравнение запланированных зависимых выборок по количественному признаку производилось с помощью Т-теста.

Сравнение результатов клиренса мочевой кислоты (мл/мин) до и после приема кофеина в группе волонтеров представлено на рисунке 2.

Рисунок 2 - Сравнение результатов клиренса мочевой кислоты до и после приема кофеина в группе волонтеров

Изменение клиренса мочевой кислоты в группе волонтеров до и после нагрузки кофеином находилось в пределах от 0,19 до 9,4 мл/мин (М=3,93±2,89 мл/мин).

В группе пациентов с медленным фенотипом N-ацетилирования клиренс мочевой кислоты до нагрузки кофеином изменялся от 0,24 до 11,38 мл/мин при среднем значении 4,99±3,02 мл/мин, после нагрузки кофеином от 1,6 до 13,85 мл/мин при среднем значении 7,05±3,49 мл/мин. Различия между группами статистически достоверны (р<0,0001).

Результаты определения клиренса мочевой кислоты в группе пациентов с медленным фенотипом N-ацетилирования представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Результаты выявления клиренса мочевой кислоты до и после приема кофеина (мл/мин) в группе пациентов с медленным типом N-ацетилирования

№№ пациента

Cl до нагрузки (мл/мин)

Cl после нагрузки (мл/мин)

1

11,38

13,6

2

2,2

3,51

3

3,77

6,9

4

4,75

4,94

5

7,2

8

6

5,06

5,88

7

10,32

13,85

8

0,87

2,96

9

1,46

1,73

10

0,24

1,6

11

3,26

5,54

12

6,72

10,32

13

4,7

8,12

14

5,73

8,6

15

7,8

9,15

16

3,88

8,16

17

3,82

6,07

18

6,69

8

Сравнение результатов выявления клиренса мочевой кислоты до и после приема кофеина (мл/мин) в группе пациентов с медленным фенотипом N-ацетилирования представлено на рисунке 3.

Рисунок 3 - Сравнение результатов выявления клиренса мочевой кислоты до и после приема кофеина (мл/мин) в группе пациентов с медленным фенотипом N-ацетилирования

В группе пациентов с быстрым фенотипом N-ацетилирования клиренс мочевой кислоты до нагрузки кофеином изменялся от 1,97 до 16,65 мл/мин при среднем значении 6,23±4,92 мл/мин, после нагрузки кофеином от 7,46 до 25,77 при среднем значении 13,53±6,01 мл/мин. Различия между группами статистически достоверны (р<0,0001).

Результаты определения клиренса мочевой кислоты в группе пациентов с быстрым фенотипом N-ацетилирования представлены в таблице 5.

Таблица 5 - Результаты выявления клиренса мочевой кислоты до и после приема кофеина в группе пациентов с быстрым фенотипом N-ацетилирования

№№ пациента

Cl до нагрузки (мл/мин)

Cl после нагрузки (мл/мин)

1

5,16

14,56

2

8,32

14,88

3

12,25

20,01

4

16,65

25,77

5

6,94

16,2

6

1,97

8,15

7

2,51

7,46

8

2,77

9,12

9

3,4

11,45

10

2,33

7,68

Сравнение результатов выявления клиренса мочевой кислоты до и после приема кофеина (мл/мин) в группе пациентов с быстрым фенотипом N-ацетилирования представлено на рисунке 4.

Рисунок 4 - Сравнение результатов выявления клиренса мочевой кислоты до и после приема кофеина (мл/мин) в группе пациентов с быстрым фенотипом N-ацетилирования

Клиренс мочевой кислоты до нагрузки кофеином у пациентов с быстрым фенотипом ацетилятора не отличался от такового у пациентов с медленным ацетиляторным фенотипом (р=0,41). осле нагрузки кофеином клиренс мочевой кислоты был статистически достоверно выше у пациентов с быстрым фенотипом ацетилятора (р=0,001). В данном случае и далее в подобных ситуациях запланированное сопоставление двух независимых выборок по количественному признаку произведено с помощью Т-теста. равнение результатов выявления клиренса мочевой кислоты (мл/мин) до нагрузки кофеином у пациентов с быстрым и медленным фенотипом ацетилятора представлено на рисунке 5.

Рисунок 5 - Сравнение результатов выявления клиренса мочевой кислоты (мл/мин) до нагрузки кофеином у пациентов с быстрым и медленным ацетиляторным фенотипом

Сравнение результатов выявления клиренса мочевой кислоты (мл/мин) после нагрузки кофеином у пациентов с быстрым и медленным ацетиляторным фенотипом представлено на рисунке 6.

Рисунок 6 - Сравнение результатов выявления клиренса мочевой кислоты (мл/мин) после нагрузки кофеином у пациентов с быстрым и медленным ацетиляторным фенотипом

В группе пациентов с медленным фенотипом N-ацетилирования отмечалось незначительное изменение клиренса мочевой кислоты, которое варьировала от 0,19 до 4,28 мл/мин и в среднем составляло 2,06±1,22 мл/мин. Вторая группа обследованных здоровых лиц, рассматриваемых как быстрые ацетиляторы, отличалась повышенной скоростью образования мочевой кислоты. Изменение клиренса в данной группе варьировало от 5,35 до 9,4 мл/мин и в среднем равнялось 7,56±1,42 мл/мин.

Различия в разнице клиренсов мочевой кислоты после и до нагрузки кофеином между медленными и быстрыми ацетиляторами имели достоверные статистические различия (р<0,0001).

Сравнение результатов разницы клиренсов мочевой кислоты (мл/мин) после и до нагрузки кофеином между медленными и быстрыми ацетиляторами представлено на рисунке 7.

Рисунок 7 - Сравнение результатов разницы клиренсов мочевой кислоты (мл/мин) после и до нагрузки кофеином между медленными и быстрыми ацетиляторами

Полученные данные согласуются с результатами единственного исследования, которое проведено в НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербурга. Это исследование основано на определении разницы в клиренсе мочевой кислоты, но в отличие от данного исследования проводилось, во-первых, на детской популяции, а, во-вторых, основывалось на использовании в качестве нагрузки кофеиносодержащих напитков. Исследователи получили в группе медленных ацетиляторов изменение клиренса мочевой кислоты в среднем на уровне 1,39±0,97 мл/мин. В группе быстрых ацетиляторов изменение клиренса мочевой кислоты равнялось 8,13±0,76 мл/мин [85].

Результаты выявления фенотипа N-ацетилирования на основе определения изменения клиренса мочевой кислоты после и до нагрузки кофеином у здоровых лиц представлены в таблице 6.

Таблица 6 - Результаты выявления фенотипа N-ацетилирования на основе определения изменения клиренса мочевой кислоты после и до нагрузки кофеином у здоровых лиц

Фенотип N-ацетилирования

Среднее значениеCl мочевой кислоты (мл/мин)

Диапазон вариацииCl мочевой кислоты (мл/мин)

Медленный = 18 человек

2,06±1,22

от 0,19 до 4,28

Быстрый = 10 человек

7,56±1,42

от 5,35 до 9,4

Бимодальное фенотипическое распределение пациентов (в %), полученное по результатам разницы между клиренсом мочевой кислоты после и до нагрузки кофеином представлены на рисунке 8.

Рисунок 8 - Бимодальное фенотипическое распределение пациентов (в %), полученное по результатам разницы между клиренсом мочевой кислоты после и до нагрузки кофеином

Полученные данные согласуются с результатами других исследований. Например, среди европеоидов Германии частота встречаемости медленных ацетиляторов, по данным некоторых авторов, колебалась от 62,00% до 71,00% [35, 36], у европеоидов Франции данный показатель варьировал от 53,00% до 61,30% [89].

Результаты исследования совпадают с данными, полученными Сатыровой Т.В. с соавторами, которые определили распределение фенотипов N-ацетилирования в популяции европеоидов Юго-Восточного региона Республики Беларусь. Определение фенотипа N-ацетилирования проводили у 129 волонтеров с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым обнаружением на аппарате "Agilent 1100" с помощью тестового препарата "изониазид". Медленный тип ацетилирования имел место у 66,00% населения, а быстрый - у 34,00% [51]. При сравнении результатов исследования Сатыровой Т.В. с соавторами с данными, полученными в данном исследовании, выявлено отсутствие статистически значимых различий (р=0,69).

Установлено, что среди медленных ацетиляторов было 10 (55,56%) мужчин и 8 (44,44%) женщин, среди быстрых ацетиляторов - 6 (60,00%) мужчин и 4 (40,00%) женщины. Среди курящих волонтеров 5 (55,56%) человек отнесены к медленным ацетиляторам, 4 (44,44%) - к быстрым ацетиляторам.

Соотношение мужчин и женщин (в %) среди медленных ацетиляторов представлены на рисунке 9.

Рисунок 9 - Соотношение мужчин и женщин (в %) среди медленных ацетиляторов

Соотношение мужчин и женщин (в %) среди быстрых ацетиляторов представлены на рисунке 10.

Рисунок 10 - Соотношение мужчин и женщин (в %) среди быстрых ацетиляторов

Антропометрические характеристики здоровых добровольцев в зависимости от фенотипа N-ацетилирования представлены в таблице 7.

Таблица 7 - Антропометрические характеристики здоровых добровольцев в зависимости от фенотипа N-ацетилирования

Признак

Медленные ацетиляторы

Быстрые ацетиляторы

Возраст

(М, s, лет)

38,78±10,92

40,1±7,35

Масса тела

(М, s, кг)

72,53±13,23

69,1±4,90

При изучении статистической взаимосвязи фенотипа N-ацетилирования с характеристиками здоровых добровольцев не установлено ассоциации активности NAT2 с полом (ф=0,11, р=0,42) добровольцев, их возрастом (ф=0,14, р=0,31), массой тела (ф=-0,03, р=0,79), ростом (ф=-0,06, р=0,64) и пристрастием к курению (ф=0,15, р=0,29). В данном случае оценка взаимосвязи количественных и/или качественных признаков произведена с помощью ранговой корреляции по Кендаллу.

Полученные результаты сопоставимы с данными других исследований. Например, P. A. Philip с соавторами доказали отсутствие корреляции фенотипа N-ацетилирования с полом (мужчины - 63: 37, женщины - 59: 41; р>0,05), возрастом (t=0,21, р>0,05; ч2=0,74, р>0,10) и массой тела (t=1,25, р>0,05; rs=-0,053, p>0,50) обследованных добровольцев [32]. C. B. Ambrosone с соавторами не выявили ассоциации активности NAT2 и курением (отношение быстрый/медленный ацетилятор составило 37: 63 и 41: 59 среди курящих и некурящих соответственно, р>0,05) [90].

Таким образом, впервые у здоровых европеоидов, проживающих в Юго-Восточном регионе Республики Беларусь, установление вариабельности фенотипа N-ацетилтрансферазы 2 проведено на основе определения скорости образования конечного продукта метаболизма кофеина - мочевой кислоты. Установлено, что в популяции Юго-Восточного региона Республики Беларусь преобладает медленный ацетиляторный статус (64,29%), а соотношение быстрых и медленных ацетиляторов в изученной популяции соответствует таковому для большинства стран Европы.

Результаты определения фенотипа ацетилирования с помощью простого и доступного метода, основанного на разнице клиренсов мочевой кислоты после и до приема кофеина, сопоставимы с данными, полученными ранее на той же популяции европеоидов Юго-Восточного региона Республики Беларусь путем выявления скорости метаболизма изониазида в качестве тестового препарата с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Этот факт обуславливает возможность использования апробированного метода в учреждениях практического здравоохранения, так как он не требует больших материальных и людских затрат, применим не только в стационарах, но и в поликлиниках, проводится в любых лабораториях.

Метод предполагает замену кофеином нагрузки другими лекарственными препаратами, обладающими по сравнению с ним большим числом побочных эффектов. Кофеин является натуральным природным веществом, алкалоидом пуринового ряда, метаболизм, которого проходит с участием фермента N-ацетилтрансферазы 2. Описанный метод дает возможность использования в качестве источников кофеина также и кофеиносодержащих напитков (чай, кофе и др.). Его можно использовать у беременных и детей.

Предложенный метод предоставляет возможность практическому врачу без труда определять фенотип ацетилирования, индивидуализировать фармакотерапию, адекватно оценивать реакцию организма на проводимое лечение и находить оптимальное соотношение между эффективностью и безопасностью терапии. Более того, его можно использовать для определения риска развития целого ряда заболеваний, планировать и проводить в этом направлении различные профилактические мероприятия.

Таким образом, представленный метод является простым, быстрым, дешевым, чувствительным и доступным к использованию в различных клинико-диагностических лабораториях.

Заключение

1. При использовании метода определения фенотипа N-ацетилирования на основе определения клиренса мочевой кислоты до и после приема кофеина в качестве тестового препарата среди здоровых европеоидов, проживающих в Юго-Восточном регионе Республики Беларусь, выявлено 18 (64,29%) медленных и 10 (35,71%) быстрых ацетиляторов.

2. В группе пациентов с медленным типом N-ацетилирования отмечалось незначительное изменение клиренса мочевой кислоты, которое изменялось от 0,19 до 4,28 мл/мин (М=2,06±1,22 мл/мин). Быстрые ацетиляторы отличались повышенной скоростью образования мочевой кислоты с вариацией изменения клиренса от 5,35 до 9,4 мл/мин (М=7,56±1,42 мл/мин, р<0,0001).

3. Распределение фенотипа N-ацетилирования, полученное с помощью простого и доступного метода, основанного на разнице клиренсов мочевой кислоты после и до приема кофеина, соответствовало таковому, полученному на той же популяции европеоидов Юго-Восточного региона Республики Беларусь путем выявления скорости метаболизма изониазида в качестве тестового препарата с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (66% медленных ацетиляторов, р=0,69).

Практические рекомендации

1. Для уточнения риска токсичности и ожидаемого терапевтического эффекта лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью реакций N-ацетилирования, необходимо определять фенотип N-ацетилирования с использованием простого и доступного метода, основанного на разнице клиренсов мочевой кислоты после и до приема кофеина.

2. За пограничное значение разницы клиренсов мочевой кислоты до и после приема кофеина следует принимать величину 4,48 мл/мин, как минимальное значение показателя для быстрых ацетиляторов.

3. Пациентам с медленным фенотипом N-ацетилирования следует назначать минимальные суточные дозы лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью реакций N-ацетилирования, так как они имеют повышенный риск развития нежелательных явлений.

4. Пациенты с быстрым фенотипом N-ацетилирования нуждаются в назначении максимальных суточных доз лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью реакций N-ацетилирования, что обеспечит им получение ожидаемого лечебного эффекта от применения фармакотерапии.

Список использованных источников

1. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия / В.Г. Кукес [и др.]; под общ. ред.В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. - 2-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 640 с.

2. Баранов, В. Гены детоксикации, ответственные за биотрансформацию ксенобиотиков / В. Баранов // Молекулярная биология. - 2000. - Т.34, №4. - С.686.

3. Marsh, S. Global pharmacogenetics: giving the genome to the masses / S. Marsh, D. J. van Booven, H. L. McLeod // Pharmacogenomics. - 2006. - Vol.7, № 4. - P.625-631.

4. Клиническая фармакология: учеб. / В.Г. Кукеса [и др.]; под общ. ред.В.Г. Кукеса. - 3-е изд., перераб. и доп. - Москва: "ГЭОТАР - Медиа", 2006. - 154-168 с.

5. Polymorphism discovery in 51 chemotherapy pathway genes / R. R. Freimuth [et. al.] // Hum. Mol. Genet. - 2005. - Vol.14, № 23. - P.3595-3603.

6. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / В.Г. Кукес. - М.: Реафарм, 2004. - 144 c.

7. Клиническая фармакогенетика: учеб. пособие / Д.А. Сычева [и др.]; под общ. ред.В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. - Москва: "ГЭОТАР - Медиа", 2007. - 248-267 с.

8. Бочков, Н.П. Клиническая генетика: Учебник / Н.П. Бочков. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: "ГЭОТАР - Медиа", 2002. - 448 с.

9. Silber, B. M. // Pharmacogenomics / ed. Kalow W., Meyer U., Tyndale R. F. - New York: Marcel Dekker, 2001. - 214 p.

10. Weinshilboum R., Wang L. Pharmacogenomics: bench to bedside. Nat Rev Drug Disc. 2004; 3: 739-48.

11. Сычев, Д.А., Фармакогенетическое тестирование: Клиническая интерпретация результатов. Рекомендации для практикующих врачей / Д.А. Сычев; под общ. ред. Д.А. Сычева. - Москва, 2011.10-12, 72-76 с.

12. Innocenti F. Pharmacogenomics: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) // Humana Press, 2005. - 224 p

13. Pharmacogenomics / ed. by Rothstein M. A. - New Jersey: Willy-liss, 2003.

14. Новости "МедАссистанс" [Электронный ресурс] / Применение фармакогенетических тестов в медицинской практике - Новосибирск, 2012. - [Режим доступа]: http://medassistans.ru/? p=1536 - Дата доступа: 02.04.2013.

15. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакология. Практика дозирования лекарств. Спец. выпуск "Рациональная фармакотерапия"/ Под общ. редакцией Духанина А.С. - Москва: Литтерра, 2005 - 71-122 с.

16. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. - М.: Медицинское информационное агенство, 2004. - 303 с.

17. Райс, Р.Х. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Р.Х. Райс, Л.Ф. Гуляева. - Новосиб. гос. ун-т., Новосибирск, 2003. - 208 с.

18. Sinclair, J. A fragment consisting of first 204 amino-terminalaminoacids of human arylamine N-acetyltransferase one and the first transacetylation step of catalysis / J. Sinclair, E. Sim // Biochem. Pharmacol. - 1997. - Vol.53, № 1. - P.11-16.

19. Полянская, Е.М. Определение противотуберкулезных препаратов методом ВЭЖХ для оценки их фармакокинетики и анализ ее соответствия генетическим предиктором у больных туберкулезом легкого: автореф. дис. … канд. хим. наук / Е.М. Полянская; НГУ. - Новосибирск, 2006. - 12-24 с.

20. Грэхам-Смит, Д.Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии: перевод с англ / Д.Г. Грэхам-Смит, Дж.К. Аронсон. - Москва: Медицина, 2000 - 108-109 с.

21. Chromosomal localization of human genes for arylamine N-acetyltransferase / D. Hickman [et. al.] // Biochem. J. - 1994. - Vol.297. - P.441-445.

22. Meyer, U. A. Polymorphism of human acetyltransferases / U. A. Meyer // Environmental Health Perspectives. - 1994. - Vol.102, № 6. - P.213-216.

23. Deguchi, T. Molecular pharmacology of polymorphic arylamine N-acetyltransferase involved in the metabolism of arylamine drugs / T. Deguchi // Nippon Rinscho. - 1992. - Vol.50, № 4. - P.877-886.

24. Molecular Genetics and Epidemiology of the NAT1 and NAT2 Acetylation Polymorphisms / D. W. Hein [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers and Prev. - 2000. - Vol.9, № 1. - P.29-42.

25. Vatsis, K. P. Diverse point mutation in the human gene for polymorphic N-acetyltransferase / K. P. Vatsis, R. J. Martell, W. W. Weber // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol.88. - Р.6333-6337.

26. Nomenclature for N-acetyltransferases / K. P. Vatsis [et al.] // Pharmacogenetics. - 1995. - Vol.5, № 1. - Р.1-17.

27. Human NAT2 alleles (Haplotypes) (updated November 1, 2010). Reference gene seuens published in Genbank Assession Number X14672 [Electronic resourse]. - 2010. - Mode of access: http://louisville.edu/medschool/pharmacology/ consensus-human-arylamine-n-acetyltransferase-gene-nomenclature/nat_pdf_files /Human_NAT2_alleles. pdf. - Date of access: 01.11.2010.

28. Molecular mechanism of slow acetylation of drugs and carcinogens in humans / M. Blum [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1991. - Vol.88. - P.5237-5241.

29. Human acetyltransferase polymorphisms / D. M. Grant [et. al.] // Mutat. Res. - 1997. - Vol.376. - P.61-70.

30. Arylamine N-acetyltransferase activity in man / I. Cascorbi [et al.] // Drug. Metab. Rev. - 1999. - Vol.31. - P.489-502.

31. S. Gardiner, S. Pharmacogenetics, drug-metabilizing enzymes, and clinical practice / S. Gardiner, E. Begg // Pharmacol. Rev. - 2006. - Vol.58. - P.521-590.

32. Ellard G. A. Variations between individuals and populations in the acetylation of isoniazid and its significance for the treatment of pulmonary tuberculosis / G. A. Ellard // Clin. Pharmacol. Ther. - 1976. - Vol. 19. - P.610-625.

33. N-acetyltransferase 2 genotype correlated with isoniazid acetylation in Japanese tuberculous patients / T. Kita [et al.] // Bio. l Pharm. Bul. l. - 2001. - Vol.5. - P.544-549.

34. Correlation between acetylation phenotype and genotype in Chinese women / B. Zhao [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol.56. - P.689-692.

35. Hildebrand, M. Determination of acetylator phenotype in Caucasians with caffeine / M. Hildebrand, W. Seifert // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1989. - Vol.37. - P.525-526.

36. Concordance between the deduced acetylation status generated by high-speed: real-time PCR based NAT2 genotyping of seven single nucleotide polymorphisms and human NAT2 phenotypes determined by a caffeine assay / H. P. Rihs [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2007. - Vol.376, № 1/2. - P.240-243.

37. N-acetyltransferase NAT1 and NAT2 genotypes and lung cancer risk / C. Bouchardy [et al.] // Pharmacogenetics. - 1998. - Vol.8. - P.291-298.

38. Acetylation phenotypes and biological variation in а French Caucasian population / Z. B. Pontes [et al.] // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. - 1993. - Vol.31, № 2. - P.59-68.

39. Evans, D. A. P. An improved and simplified method of detecting the acetylator phenotype / D. A. P. Evans // J. Med. Genet. - 1969. - Vol.6. - P.405-407.

40. Paulsen, O. Distribution of acetylator phenotype in relation to age and sex in Swedish patients / O. Paulsen, L. G. Nilsson // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1985. - Vol.28. - P.311-315.

41. N-acetyltransferase phenotype and risk in urinary bladder cancer: approaches in molecular epidemiology. Preliminary results in Sweden and Denmark / G. M. Lower [et al.] // Environ. Health. Perspect. - 1979. - Vol.29. - P.71-79.

42. Identification and prevalens study оf 17 allelic variants оf the human NAT2 gene in а white population / J. A. Agendes [et al.] // Pharmacogenetics. - 1996. - Vol.6, № 5. - P.423-428.

43. Carrillo, J. A. Caffein metabolism in а healthy Spanish population: N-acetylator phenotype and oxidation pathways / J. A. Carrillo, B. Benthez / Clin. Pharmacol. Ther. - 1994. - Vol.55, № 3. - P.293-304.

44. Distribution and concordance of N-acetyltransferase genotype and phenotype in an American population / M. Gross [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1999. - Vol.8. - P.683-692.

45. Comparison between serum and urinary sulphadimidine acetylators as predictors of isoniazid acetylator status in patients with pulmonary tuberculosis / S. P. N. Singh [et al.] // Indian. J. Chest. Dis. Allied. Sci. - 1996. - Vol.38. - P.5-11.

46. Risk factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: A case-control study / J. N. Pande [et al.] // Thorax. - 1996. - Vol.50. - P.132-136.

47. Rashid, J. R. Acetylation status using hydralazine in African hypertensives at Kenyatta National Hospital / J. R. Rashid, K. Tsepko, F. D. Juma // East Afr. Меd. J. - 1992. - Vol.69, № 7. - P.406-408.

48. N-acetylation phenotyping with sulfamethazine in an Iranian population / S. Sardas [et al.] // Pharmacogenetics. - 1993. - Vol.3, № 3. - P.131-134.

49. Характеристика активности полиморфной N-ацетилтрансферазы у больных бронхиальной астмой / К.А. Рудинский [и др.] // Пульмонология, 1998. - Прил.: Международный конгресс Интерастма-98, Москва, 1998. - 20-21 окт. - VIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Сб. рез.: 440 с.

50. Яковлева, О.А. Генотипический и фенотипический полиморфизм N-ацетилтрансфераз в роли предикторов бронхолегочных заболеваний / О.А. Яковлева [и др.] // Пульмонология. - 2003. - № 4. - С.115-121.

51. Сатырова, Т.В. Эффективность и безопасность сульфасалазина у пациентов с язвенным колитом в зависимости от активности N-ацетилтрансферазы 2: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.03.06/Т.В. Сатырова; ГГМУ. - Гомель, 2011. - 51-59 с.

52. Increased genotype frequency of N-acetyltransferase 2 slow acetylation in patients with rheumatoid arthritis / A. Pawlik [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol.72, № 3. - P.319-325.

53. Predisposing factors in sulphasalazine-induced systemic lupus erythematosus / I. Gunnarsson [et al.] // The Br. J. of Rheumatol. - 1997. - Vol.36. - P.1089-1094.

54. Прогнозирование развития обструктивного синдрома у больных хроническим бронхитом с учетом наследственных факторов / Т.В. Ивчик [и др.] // Тер. архив. - 2001. - № 3. - С.33-37.

55. Характеристика активности полиморфной N-ацетилтрансферазы у больных бронхиальной астмой / К.А. Рудинский [и др.] // Пульмонология, 1998. - Прил.: Международный конгресс Интерастма - 98, Москва, 1998. - 20-21 окт. - VIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Сб. рез.: 440 с.

56. Association between mast cell chymase genotype and atopic eczema: alone and those with atopic eczema and atopic respiratory disease / K. Tanaka [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol.29. - P.800-803.

57. Mrozikiewicz P., Drakoulis N., Roots I. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1994. - Vol.56. - P.626-634.

58. Чекмазов, И.А. Этиология и патогенез спаек брюшной полости / И.А. Чекмазов // Consilium Medicum [Электронный ресурс]. - 2002. - Т.4, № 1. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/article/13870. - Дата доступа: 21.04.2013.

59. Hepatic acetylator phenotype in diabetes mellitus / J. M. Ladero [et al.] // Ann. Clin. Res. - 1982. - Vol.14. - P.187-189.

60. Оценка фенотипа ацетилирования у больных ангиной на фоне базисной терапии и лечения ксимедоном / И.Э. Кравченко [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2006. - № 4. - С.22-25.

61. Nacak M. Human arylamine N-acetyltransferase 2 polymorphism and susceptibility to allergic contact dermatitis / Nacak M // Int J Dermatol [Электронный ресурс]. - 2006. - Режим доступа: http://www.ncbi. nlm. nih.gov/pubmed/16533241. - Дата доступа: 27.04.2013.

62. Дворянкова, Е.В. Терапевтическая эффективность применения отечественного иммуномодулятора "Полиоксидоний" у больных витилиго: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.11/Е.В. Дворянкова; РосМаПО. - М., 2002. - 18 с.

63. Hutabarat, B. M. Disposition of drugsin cystic fibrosis. VII. Acetylation of sulphamethoxazol in bloodcells: in vitro - in vivo соrrelation and characterization of its kinet-ics of acetylation in lymphocytes / B. M. Hutabarat, A. L. Smith, D. J. Unadkat // Clin. Pharmacol. Ther. - 1994. - Vol.44, № 4. - P.427-433.

64. Гармонов, С.Ю. Перспективные методы оценки генетически детерминированной химической чувствительности организма человека / С.Ю. Гармонов, М.И. Евгеньев, И.Е. Зыкова // Химическая и биологическая безопасность. - 2003. - № 11/12. - С.3-16.

65. Levy, M. Drug Acetylation in Liver Disease / M. Levy, Y. Caraco, G. Geisslinger // Clin. Pharmacokinetics. - 1998. - Vol.34, № 3. - P.219-226.

66. Re-investigation of the concordance of human NAT2 phenotypes and genotypes / M. Hermann [et al.] // Archives of Toxicol. - 2005. - Vol.79, № 4. - P. 196-200.

67. Schroder, H. The Polymorphic acetylation of sulphapyridine in man / H. Schroder, D. A. P. Evans // J. of Med. Genet. - 1972. - Vol.9. - P.168-171.

68. Influence of age, sex and body weight on the dapsone acetylation phenotype / P. A. Philip [et al.] // Br. J. Clin. Pharmac. - 1987. - Vol.23. - P.709-913.

69. Acetylator phenotype in relation to age and gender in the Baltimore. Longitudinal study of aging / M. R. Korrapati [et al.] // J. Clin. Pharmacol. - 1997. - Vol.37. - P.83-91.

70. Isoniazid. International Programme on Chemical Safety. Poisons Information: Monograph [Electronic resource]. - 2012. - Mode of access: http://www.inchem.org - Date of access: 02.04.2013.

71. Eidu, L., Harnanansingh, A. A more sensitive spectrophotometric method for determination of isoniazid in serum or plasma // Clin. Chem. - 1971. - V.17. - N 6. - Р.492-494.

72. Timbrell, J. A., Wright, J. M., Smith, S. M. Determination of hydrazine metabolites of isoniazid in human urine by gas chromatography // J. Chromatogr. - 1977. - V.138 - P.165-172.

73. Mehmedagic, A., Verite, P., Menager, S. Determination of pyrazinamide and its main metabolites in rat urine by high-performance liquid chromatography // J. Сhromatogr. B. - 1997. - V.695. - P.365-372.

74. W., Dayton, P., Israili, Z., Pruitt, A. Spectrophotofluorimetric assay for isoniazid and acetylisoniazid in plasma adapted to paediatric studies // Clin Chem. - 1977. - V.23/24. - P.745-748.

75. Perrett, D. Capillary electrophoresis in clinical chemistry // Ann. Clin. Biochem. - 1999. - V.36. - p.133-150.

76. Chen, S-H., Chen, Y-H. Pharmacokinetic applications of capillary electrophoresis // Electrophoresis. - 1999. - V. 20. - P.3259-3268.

77. Дослiдження бiоеквiвалентностi препаратiв рифампицiну з використанням системи високоефективного капiлярного електрофорезу / А.С. Оганесян [и др.] // Клiнiчна фармацiя. - 2005. - Т.9. - С.22.

78. Инструкция по применению "Метод определения активности N-ацетилтрансферазы 2 в сыворотке крови": утв. М-вом здравоохр. Респ. Беларусь 29.12.2010 г., регистрационный № 094-0710/Т.В. Сатырова, Н.А. Алексеев, Е.И. Михайлова. - Гомель, 2011. - 17 с.

79. Интернет-журнал "Коммерческая биотехнология" [Электронный ресурс] / Метаболический паспорт: наука на службе здоровья нации - Москва, 2005. - Режим доступа: http://www.cbio.ru - Дата доступа: 02.04.2013.

80. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / В.В. Меньшиков [и др.]; под ред.В. В. Меньшикова. - М. Медицина, 1987. - 386 с.

81. Звягинцева, Т.Д. Неспецифический ЯК: современное состояние проблемы / Т.Д. Звягинцева, С.В. Гриднева // Здоров'я Украiни. - 2006. - № 3 (136). - С.3-5.

82. Grant P. M., Jang B. K., Kalow W. // J. Clin. Pharmac. Ther. - 1983. - Vol.33. - N 3. - P.355-359.

83. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / В.В. Меньшиков [и др.]; под ред.В. В. Меньшикова. - М. Медицина, 1987. - 221 - 222 с.

84. Axelrod J., Reichenthal J. // J. Ph. A Exp. Ther. - 1953. - Vol.107. - N 4. - P.519-523.

85. Новые методические подходы к выявлению типа ацетилирования у детей при НВ - вирусной инфекции: сб. науч. тр. / Науч. - исслед. ин-т детских инфекций г. Ст-Петербурга. - Санкт-Петербург, 1994. - Вып.4. - С.147-153.

86. Берк, К. Анализ данных с помощью Microsoft Exel.: Пер. с англ. / К. Берк, П. Кейри. - М.: Издательский дом "Вильямс", 2005. - 560 с.

87. Milliken, G. Analysis of Messy Data, Vol.1: Designed Experiments / G.milliken, D. Johnson. - Princeton, N. J.: Van Nostrand, 1984. - P.328.

88. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

89. Acetylator phenotype and genotype in patients infected with HIV: Discordance between methods for phenotype determination and genotype / W. M. O'Neil [et al.] // Pharmacogenetics. - 2000. - Vol.10. - P.171-182.

90. Cigarrette smoking, N-acetyltrasferase 2 genetic polymorphisms and breast cancer risk / C. B. Ambrosone [et al.] // J. A. M. A. - 1996. - Vol.276, № 18. - P.1494-1501

91. Сравнительный анализ результатов фенотипирования и генотипирования по полиморфизму N-ацетилирования у человека / И.В. Голденкова - Павлова [и др.] // Генетика. - 2006. - Т.42., №8. - С.1143-1150.

92. A pilot study testing the association between N-acetyltransferases 1 and 2 and risk of oral squamous cell carcinoma in Japanese people / T. Katoh [et al.] // Carcinogenesis. - 1998. - Vol. 19. - P.1803-1807.

93. Johns, LE. N-acetyltransferase-2 and bladder cancer risk: A meta-analysis / L. E. Johns, R. S. Houlston Environ // Mol. Mutagen. - 2000. - Vol.36. - P.221-227.

94. Evans, D. A. P. The association of the slow acetylator phenotype with bladder cancer / D. A. P. Evans, L. C. Eze, E. J. Whibley // J. Med. Genet. - 1983. - Vol. 20, № 5. - P.330-333.

Размещено на Allbest.ru

Страница:


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены