По МФ определение этинилэстрадиола выполняют спектрофотометрическим методом в среде безводного этанола при длине волны 281 нм. Фотоколориметрическая методика определения этинилэстрадиола основана на использовании диазореактива (смесь сульфаниловой кислоты, нитрита натрия и хлороводородной кислоты). В щелочной среде образуется окрашенное бисазосоединение:



Для количественного определения эстрадиола дипропионата используют реакцию щелочного гидролиза точно отмеренным количеством 0,1 М спиртового раствора гидроксида калия, избыток которого титруют 0,1 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор фенолфталеин):

Для идентификации, установления наличия примесей посторонних стероидов и количественного определения стероидных эстрогенов (в т. ч. этинилэстрадиола, местранола, эстрадиола дипропионата) использован комплекс физико-химических методов: ТСХ, ВЭЖХ, масс-спектрометрия (Родионова P.A., Тугунтаев Г.И., Арзамасцев А.П.). Ряд разработанных методик включен в ФС.

Производные эстрадиола хранят по списку Б. Этинилэстрадиол сохраняют в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, а местранол и эстрадиола дипропионат -- в сухом, защищенном от света месте.

Применяют в качестве эстрогенных средств. Учитывая пролонгированное действие эстрадиола дипропионата, его вводят внутримышечно по 1 мл 0,1 %-ного раствора в масле 2-3 раза в неделю. Этинилэстрадиол назначают внутрь в виде таблеток по 0,00001 и 0,00005 г. Местранол является одним из компонентов таблеток инфекундин (Infecundin) -- активного перорального контрацептива, содержащего 0,0001 г местранола и 0,0025 г норэтинодрела. Этинилэстрадиол входит в состав таких противозачаточных средств, как марвелон, ноновлон, овидон, применяемых в виде таблеток.

стероидный гормон синтез животное человек

Глава 4. Гестагенные гормоны

4.1 История

Название «гестагенные» гормоны происходит от латинского слова -- gestatio, т. е. беременность, поэтому в более ранних исследованиях гестагенные гормоны назывались гормонами беременности. Гестагенные гормоны были выделены в результате исследования функций желтого тела (Corpus luteum), периодически образующегося после овуляции и развивающегося после оплодотворения. Как показал Френкель в 1902 г., удаление желтого тела у беременных животных приводит к выкидышу плода. Исследованиями Окинчица, Леба и других авторов показано, что главной функцией желтого тела является подготовка слизистой оболочки матки к имплантации оплодотворенного яйца и поддержания дальнейшего развития зародыша. Однако только через 20 лет Корнеру и Аллену (1932) удалось экспериментально доказать, что желтое тело производит гормон, необходимый для поддержания беременности. Гормон этот также тормозит овуляцию и подвижность матки, сенсибилизирует последнюю к восприятию зародыша и способствует имплантации яйцеклетки. Помимо этого, гормон оказывает влияние и на развитие молочных желез. Выделение гормона желтого тела в чистом виде оказалось возможным лишь после разработки биологических тестов, позволивших определять лутоидмую активность. По Клаубергу, неполовозрелым крольчихам в течение 8 дней вводят ежедневно по 10 МЕ (мышиных единиц) эстрогенного гормона, затем в течение 5 дней вводят подкожно гестагенный гормон. Наименьшее количество вещества, вызывающее в слизистой оболочке матки изменения, подобные наблюдаемым в начале беременности, цазывается кроличьей единицей (КЕ). Эстрогенные гормоны уже в весьма небольших количествах (0,1 мкг) подавляют лутоидное действие гормона желтого тела, названного прогестероном. Поэтому экстракты перед испытанием обрабатывают 30%-ным раствором едкого натра для отделения эстрогенных (фенольных) гормонов.

По международному соглашению, 1 ME гормона желтого тела соответствует 1 мг стандартного кристаллического прогестерона.

Впервые прогестерон (II) выделен Бутенандтом в 1934 г. из желтого тела свиней (спустя 6 лет после открытия эстрона). Строение его было выведено на основании аналитических и спектральных данных, подтвержденных частичным синтезом из прегненолона (I); сам прегненолон получен при окислении 3-ацетата 5,6-дибромхолестерина:

Ввиду малых выходов (1--3%) этот способ не получил практического использования. Более пригодным оказалось получение прогестерона (II) из неомыляемой части масла соевых бобов -- стигмастерина (III), путем окислительного расщепления последнего через прегненолон (I):

При бромировании стигмастерина образуется с присоединением брома к 5--6 двойной связи дибромид стигмастерина (IV), который при озонировании превращают в озонид (V), а при последующей обработке цинком и уксусной кислотой в 3в-оксибиснорхоленовую кислоту (VI):

После этерификации кислоты (VI) с помощью диазометана в метиловый эфир (VII) последний с помощью магний-бромфенила превращают в третичный карбинол (VIII).

При кипячении его с ледяной уксусной кислотой и перегонке в высоком вакууме происходит дегидратация и образуется дважды непредельный спирт (IX), изолированный в виде ацетата. Озонированием его переводят в прегненолон и затем окислением в прогестерон:

Описаны многочисленные синтезы прогестерона из прегненолона с применением различных окислителей (перманганата калия, перекиси водорода, хромового ангидрида) дегидрирующих веществ -- металлических акцепторов водорода Сu, Ag, Аu, Рt, Рd, Ni, Zn), а также кетонов, альдегидов, ненасыщенных соединений, например, коричной, фумаровой кислот, хинолина.

Хорошие выхода получают при окислении по Оппенауэру с применением третичного бутилата алюминия.

Окисление прегненолона может быть проведено и микробиологически с помощью Rhizopus nigricans, как это показано Мамоли (1938).

При использовании в качестве исходного продукта 3(в)-ацетокси-Д⁵- этиохоленовой кислоты (X) ее превращают с помощью тионилхлорида в хлорангидрид (XI), который восстанавливают в альдегид (XII) и затем через 3-окси-17-метил-магний-йод гидролизуют при охлаждении разбавленной серной кислотой. При перекристаллизации из смеси ацетон-вода получают чистый прегнендиол-3,20 (XIII), который окисляют хромовой кислотой в ледяной уксусной кислоте обычным путем в прегненолон (I):

Н.Н. Суворовым (1956) показано, что прогестерон может быть получен из соласодина-агликона стероидных алкалоидов, получаемого из растения паслен птичий (Solanum aviculare Forst) по схеме.

Дальнейшее превращение Д^5,16-прегнадиенол-3-она-20 (III) в прогестерон (II), связано с гидрированием, гидролизом ацетильной группы и реакцией Оппенауэра:



4.2 Прогестерон

Progesteronum. Прогестерон. 4-прегнен-3,20-дион. С₂₁Н₃₀О₂. М = 314,47.

Синонимы: Lutocyclin, Progestin, Progeston, Proluton и др.

Прогестерон -- белый кристаллический порошок, т. пл. 127--129°, удельный показатель поглощения 515 (0,001, 95%-ный спирт при к = 241 ммк), не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, хлороформе, мало растворим в растительных маслах. Спиртовой раствор в присутствии щелочи и м-динитробензола окрашивается в красно-фиолетовый цвет, раствор его в смеси концентрированной уксусной кислоты и 88%-ной фосфорной дает интенсивную желтую флуоресценцию (реакция Боскотта). Являясь кетоном, образует оксим, т. пл. 240°, и 2,4-динитрофенилгидразон.

Количественное определение прогестерона производят весовым путем, в виде 2,4-динитрофенилгидразона, получаемого кипячением препарата с реагентом в спиртовом растворе. После кипячения его с концентрированной соляной кислотой осадок отфильтровывают, промывают 0,5 н. раствором соляной кислоты, спиртом и высушивают при 100° до постоянного веса. Вес осадка, умноженный на 0,466, соответствует количеству прогестерона.

Содержание прогестерона в препарате должно быть не менее 98,5%. Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте.

Высшая разовая доза--0,01 г, суточная -- 0,01 г. Применяют при патологических процессах, связанных с недостаточностью желтого тела: при дисфункциональных маточных кровотечениях, функциональной и анатомической недостаточности половых органов, болезненных менструациях, привычном и угрожающем выкидыше, бесплодии. Вводят в виде масляных растворов внутримышечно или подкожно по 0,01 г (2 мл 0,5-ного раствора в масле). Выпускают в ампулах по 1 мл.

По своему строению прогестерон отличается от андрогенных гормонов наличием при С₁₇ боковой цепи; такие соединения относятся к группе прегнана. Так как андрогены получаются легче и с лучшими выходами, нежели производные прегнана, то последние обычно получают из производных андростана.

В 1936 г. Бутанандт, а также Ружичка с помощью гриньяровского синтеза получили впервые 17-этилтестостерон; этот продукт оказался слабым эстрогеном и неактивным в отношении теста Клауберга. Более важными оказались производные ацетилена и, в частности, 17-этинил тестостерон, строения:

названный прегнином.

4.3 Прегнин

Praegninum. Aethisteronum. Прегнин. 17-б-этинилтестостерон. Д⁴-17-этиниландростен-3-он-17-ол. С₂₁Н₂₈О₂. М = 312,46

Прегнин -- белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха, т. пл. 268--274°, не растворим в воде, мало растворим в спирте и ацетоне, хлороформе и в пиридине. С гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии ацетата натрия в среде метилового спирта образует оксим, который, после перекристаллизации из 70%-ного метилового спирта, плавится при 226--232°. Раствор в концентрированной серной кислоте при разбавлении водой и прибавлении хлороформа окрашивает последний в красный цвет.

Чистоту препарата определяют по отсутствию примесей (сульфатная зола не должна превышать 0,1%, а потеря в весе при высушивании до постоянного веса при 100° --0,5%).

Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в сухом месте, защищенном от действия света. Высшая разовая доза -- 0,015 г, суточная --0,05 г.

Применяют по 2 таблетки (по 5 мг) 3 раза в день; он в 5--6 раз менее активен, нежели прогестерон. Особенностью прегнина является его свойство сохранять активность и оказывать терапевтическое действие при приеме внутрь, особенно сублингвально.

При гидрировании двойной связи прегнина или замене карбонильной группы гидроксильной активность утрачивается, но при расширении пятичленного цикла D до шестичленного -- D-гомопрогестерон обнаруживает почти такую же активность, как и прогестерон. Синтез D-гомопрогестерона представляет собой точное повторение синтеза прогестерона из 3-ацетата Дегидроэпиандростерона-17. При действии на последний (I) синильной кислоты получен оксинитрил (II), который восстановлением литийалюминийгидридом превращен в оксиамин (III) и при обработке азотистой кислотой в гомодегидроэпиандростерон (IV). С помощью реакции Оппенауэра и др. (IV) Превращается в D-гомопрогестерон (V):

Превращение III в IV под влиянием азотистой кислоты является известной перегруппировкой Демьянова. Не только замена пятичленного цикла на шестичленный, но и удаление С₁₉-метильной группы не изменяет гормональных свойств; активность молекулы повышается и 19-норпрогестерон (VI) в 7--8 раз активнее прогестерона.

При синтезе 19-норпрогестерона исходят из метилового эфира эстрона (VII) и боковую цепь образуют аналогично предыдущему. Действием реактива Гриньяра на нитрил (VIII), образующийся в результате дегидратации оксинитрила (II), получают после гидрирования кетон (IX). При восстановлении ароматического кольца (Л) литием в жидком аммиаке восстанавливается и карбонильная группа (IX), но гидролиз образовавшегося винилового эфира (X) приводит к б,в-непредельному кетону (XI), который при окислении хромовым ангидридом переходит в 19-норпрогестерон (VI):

Исходя из метилового эфира эстрона, был получен по нижеприведенной схеме 19-норпрегнин (норлутин), оказавшийся в 3--4 раза активнее прегнина с транс-сочленением колец В/С и С/D:

В 1957 г. Эренштейн в США получил 19-норпрогестерон с цис-сочленением колец С/D и б-положением боковой цепи (-СОСН₃) строения:

Его активность оказалась в 8 раз выше активности прогестерона. Этот факт заслуживает внимания, так как ранее принималось, что стероиды с цис-сочленением колец С/D являются неактивными. Для получения 19-норпрогестерона ацетат строфантидина (I) окислялся перманганатом калия в щелочной среде и образовавшаяся за счет «лактонного» кольца с одной стороны и альдегидной группы с другой кетокислота (II) самопроизвольно замыкалась в лактон (III). При обработке последнего перекисью водорода, в присутствии щелочи, боковая цепь окислялась до карбоксильной группы, причем под влиянием щелочи происходила инверсия у С₁₇, в результате чего получилась кислота (IV). При действии хлористого водорода на (IV) наступала дегидратация с образованием V, а при последующем гидрировании получалась кислота с цис-сочленением колец С и D (VI). При нагревании до 200° удалялись ангулярные -- ОН группа при С₁₄ и СООН -- группа при С₁₀ и образовывалась непредельная при Q--С₁₀ ацетоксикислота (VII). Действием оксалилхлорида на (VII) получался хлорангидрид (VIII), который с диметилкадмием превращался в оксикетон (IX) и затем по Оппенауэру в 19-норпрогестерон (X):



Из аналогов прегнина, содержащего при С₆ и С₂₁ метильные группы, следует отметить полученный В. Петровым (Англия). Действием ацетиленида лития в жидком аммиаке на 3-ацетат дегидроэпиандростерона-17 (I) синтезирован 3,17-диол (II), гидроксильные группы которого защищались дигидропираном и дигидропиранилдиол (III) обрабатывался последовательно бутиллитием и йодистым метилом, что после гидролиза привело к пропинилдиолу (IV). Окислением диола (IV) по Оппенауэру синтезирован соответствующий кетон (V) и из него этиленкеталь (VI). При действии на кеталь (VI) надфталевой кислоты получена соответствующая окись (VII), которая с магнийбромметилом, с разрывом окисного кольца, превращена в гликоль (VIII). Кислым гидролизом гликоль (VIII) превращен в кетодиол (IX) и действием едкого натра в пиридине -- в кетон (X). При действии на кетон (X) хлористого водорода образуется эпимер, переходящий в б-метилпроизводное (XI), оказавшееся в 12 раз активнее прегнина:

4.4 Определение подлинности препаратов гестагенов

Для испытания подлинности прогестерона фс рекомендует цветную реакцию на наличие стероидного цикла с концентрированной серной кислотой. После добавления 3 мл воды образуется желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией. После добавления хлороформа оба слоя становятся бесцветными. Спиртовой раствор прогестерона образует с м-динитро-бензолом в щелочной среде окрашенное в красный цвет соединение.

По ФС прогестерон идентифицируют о помощью ИК-спектра, снятого в вазелиновом масле в области 3700-400 см^-1. Он должен полностью совпадать с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

УФ-спектрофотометрию, основанную на измерении оптической плотности при 241 нм (максимум светопоглощения). применяют для идентификации прогестерона.

Для норэтистерона НД указывает максимум поглощения 240 нм В качестве растворителя используют этанол.

Реакция образования оксима за счет наличия кетогруппы в положении 3 стероидного цикла может быть использована для испытания подлинности норэтистерона:

Реакцию осаждения 2,4-динитрофенилгидразона используют для количественного определения прогестерона (гравиметрическим методом) и для испытания его подлинности (по температуре разложения 2,4-динитрофенилгидразона):

Наличие спиртового гидроксила в молекуле норэтистерона позволяет использовать для испытания на подлинность реакцию ацетилирования:

Ацетат норэтистерона -- белое кристаллическое вещество (т. пл. 158- 163°С), растворимое в этаноле, ацетоне и хлороформе.

Для испытания на подлинность и на присутствие посторонних примесей в прогестероне, норэтистероне и медроксип- рогестерона ацетате ФС и МФ рекомендуют метод ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 или с использованием в качестве адсорбента кизельгура Р1 (силикагеля Р1). Оценку производят после проявления хроматограмм путем сравнения положения, внешнего вида и интенсивности окраски основного пятна у испытуемого раствора и стандартного образца. Допустимое содержание примесей посторонних стероидов в прогестероне не должно превышать 1,5%.

Подлинность медроксипрогестерона ацетата подтверждают также по положительной реакции на ацетилированные соединения.

Норэтистерон можно количественно определить методом косвенной нейтрализации. В его основе лежат следующие химические реакции:

Атом водорода этинильного радикала замещается катионом серебра, образуя ацетиленид серебра. Выделившееся эквивалентное количество азотной кислоты оттитровывают гидроксидом натрия.

Количественное определение прогестерона по ФС выполняют спектрофотометрическим методом в максимуме поглощения (241 нм), используя в качестве растворителя этанол. Расчет содержания в пересчете на сухое вещество выполняют по величине предварительно установленного удельного показателя поглощения (535).

Определение содержания норэтистерона в таблетках выполняют методом УФ-спектрофотометрии при 263 нм, сравнивая оптическую плотность со стандартным образцом.

Описаны способы анализа прогестерона и его синтетических аналогов методом ВЭЖХ на колонках с прямой и обращенной фазами. Методика контроля качества смеси стероидных соединений прегнанового ряда предусматривает такие критерии разделения, как время удерживания, селективность, разрешение. Согласно требованиям НД фирм, производящих медроксипрогестерона ацетат, испытания на подлинность, однородность дозирования, наличие посторонних примесей и количественное определение выполняют методом ВЭЖХ. Подлинность подтверждают по сравнительному времени удерживания основного пика на хроматограмме у испытуемого и стандартного образцов. Последние используют в качестве внутреннего стандарта при выполнении количественного определения.

Прогестерон, норэтистерон и медроксипрогестерона ацетат хранят по списку Б, в сухом месте, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 20-25°С. Применяют в качестве гестагенных препаратов. Прогестерон назначают в виде 1%-ного или 2,5%-ного раствора в масле для инъекций. Норэтистерон сохраняет активность при подъязычном применении. Его назначают в виде таблеток «Норколут», содержащих по 0,005 г норэтистеро- на. Медроксипрогестерона ацетат проявляет не только гестагенное, но и противоопухолевое действие, особенно при раке матки и молочной железы. Назначают его внутрь в таблетках по 0,1-0,4 г, а также в виде растворов для инъекций в ампулах по 150 мг/мл. Депо-провера вводят внутримышечно в виде суспензии по 3,3 мл (0,5 или 0,15 г в 1 мл).

Глава 5. Кортикостероидные гормоны

5.1 Характеристика

В надпочечниках различают корковый и мозговой слои. Мозговой слой выделяет гормон адреналин, обладающий сосудосуживающим действием. Из коры надпочечников выделено 29 кристаллических стероидных соединений, получивших название кортикостероидов, из которых 6 оказались способными продлевать жизнь адреналэктомированных животных. Все они являются прегнановыми производными, содержащими в кольце А Д⁴-3-кетонепредельную группировку, а в положении 17-кетольную или диоксиацетоновую цепочку; часть из них при С_п имеет карбонильную или гидроксильную группу. Упомянутые кристаллические соединения обладают различной активностью как в качественном, так и в количественном отношениях. Так, дезоксикортикостерон (II), который относят к минералокортикоидам, регулирует солевой обмен; он способствует задержке в организме воды, натрия и повышает выделение из организма калия; кроме того, он усиливает явление анаболизма (синтез белка) и воспалительные процессы (повышает «воспалительный потенциал» организма), т. е. способность отвечать на раздражение воспалительной реакцией. Кортизон и другие родственные стероиды относят к глюкокортикоидам; они влияют на углеводный и белковый обмен и меньше на солевой обмен. По химическому строению стероидные гормоны надпочечников являются производными прегнана (I):

они могут быть разделены на 11-дезоксистероиды, например дезоксикорти костерон (II), 11-оксистероиды (III) и 11,17-диоксистероиды (IV)--кортизон и родственные ему соединения:

Представители глюкокортикоидов способствуют накоплению гликогена в печени, повышают содержание сахара в крови, вызывают увеличение выделения азота с мочой, обладают противовоспалительным действием.

Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ) является физиологическим стимулятором коры надпочечников, без которого невозможна нормальная функция последней.

5.2 Дезоксикортикостерон-ацетат

Desoxycorticosteronum aceticum. Desoxycorticosteroni acetas. Desoxycortoni acetas. Дезоксикортикостерон-ацетат. 11-дезоксикортикостерон-21-ацетат. С₂₃Н₃₂О₄. М = 372,51.

Синонимы: Соrtеnil, Соrtехоn, Соrtiron, DОСА и др. В отличие от многих кортикоидов, дезоксикортикостерон получен впервые в 1937 г. не изолированием из органов, а полусинтетическим путем (Штейгер, Рейхштейн) из 3в-ацетокси-5-этиеновой кислоты (I) -- побочного продукта окисления 5,6-дибром-3-ацетата холестерина при синтезе дегидроэпиандростерона. С помощью тионилхлорида кислота эта превращена в хлорангидрид (II) и затем с помощью диазометана в диазокетон (III). При гидролизе 3-ацетильной группы едкой щелочью получен (IV), который ацетолизом превращен в 21-ацетокси-5-прегнен-3-ол-20-он. После присоединения одной молекулы брома образующийся дибромид (VI) окислен хромовой кислотой до 3-кетопроизводного (VII) и дебромированием цинковой пылью получен дезоксикортикостерон-ацетат (VIII):

В дальнейшем метод этот (1940) был улучшен; диазокетон по Оппенауэру окислен до 21-диазопрогестерона (IV) и затем уже ацетолизом превращен в дезоксикортикостерон-ацетат (VIII).

Как показал далее Рейхштейн, 3-кето-4-этиеновая кислота (X), полученная окислением хромовой кислотой Зв-окси-5-этиеновой кислоты (IX), после предварительного присоединения брома к двойной связи и последующего дебромирования, может быть превращена в 21-ацетоксипрегнан-3,20-дион (XIII), при бромировании с заменой водорода у С₄ (XI) и отщеплении бромистого водорода с помощью пиридина (XII), а также других реакций, описанных ранее:

Вилдс и Шунк (1948) показали, что при действии оксалилхлорида на натриевую соль 3-кето-4-этиеновой кислоты (X) образуется хлорангидрид, который диазометаном переводят в 21-диазопрогестерон и действием затем уксусной кислоты в дезоксикортикостерон-ацетат.

Лучшие выхода получены Шормом и Черни (1952) при присоединении цианистого водорода к дегидроэпиандростерон-ацетату, отщеплении воды и селективном гидрировании дегидронитрила в присутствии Рd-СаСO₃. При гидролизе образуется кислота I:

Еще в 1939 г. дезоксикортикостерон-ацетат был получен из дегидроэпиандростерона присоединением ацетилена, с частичным гидрированием 17-виниландростен-3,17-диола и его окислением с помощью четырехокиси осмия до глицеринового производного. При отщеплении воды образуется дезоксикортикостерон; еще лучше ацетилированный продукт путем перегонки с цинковой пылью превращать в дезоксикортикостерон-ацетат;

Практическое значение имеет использование Зв-окси-5-холеновой кислоты (I), получаемой в качестве побочного продукта при окислении холестерилацетатдибромида.

После превращения ее в метиловый эфир и действия 2 мол магний-бром-фенила получают соответствующий третичный спирт, который ацетилируют. При отщеплении воды кипячением с уксусной кислотой и дезацетилировании с помощью поташа вторичная спиртовая группа при С₃ окисляется по Оппенауэру и бромированием с помощью N-бромсукцинимида, а также последующим отщеплением бромистого водорода с помощью диметиланилина получают диен. При дальнейшем действии N-бромсукцинимида на свету образуется 21-бромпроизводное, от которого боковую цепь отщепляют хромовой кислотой после предварительного ацетилирования:



В дальнейших, технически важных синтезах в качестве исходного продукта использовали 5-прегнен-3-в-ол-20-онацетат. При обработке его тетраацетатом свинца образуется 21-ацетоксипроизводное, которое при действии раствора гидрокарбоната калия селективно деацетилируется у С₂₁ и полученное соединение с помощью хлористого тнонила превращают в С₂₁-хлорид, а при дезацетилировании при С₃ и окислении по Оппенауэру -- в 21-хлорпрогестерон. При взаимодействии последнего с ацетатом натрия образуется дезоксикортикостерон-ацетат:

Дезоксикортикостерон-ацетат -- белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха, т. пл. 154--160°. Растворим в хлороформе, ацетоне, диоксане и спирте, не растворим в воде. Вращает плоскость поляризации вправо. Удельный показатель поглощения 430 (с = 0,001, 95%-ный спирт) при 240 ммк. Восстанавливает аммиачный раствор нитрата серебра и окрашивается концентрированной серной кислотой; при прибавлении хлороформа последний окрашивается в оранжевый цвет с красной флуоресценцией, водный слой окрашивается в зеленоватый цвет.

Чистоту препарата определяют по отсутствию сульфатной золы и потере в весе (допускается потеря при высушивании до постоянного веса при 100--105° не более 0,5%).

Хранят с предосторожностью (список Б), в банках оранжевого стекла с притертыми пробками, в сухом месте.

Высшая разовая доза -- 0,01 г, суточная -- 0,02 г.

Применяют при болезни Аддисона, общей мышечной слабости и других заболеваниях внутримышечно в масляных растворах по 5 мг 3 раза в неделю до 10 мг ежедневно. Препарат вызывает задержку ионов натрия и повышение выделения калия; противопоказан при гипертонической болезни, сердечной недостаточности, атеросклерозе и др.

5.3 Кортизон-ацетат

Cortisonum aceticum. Cortisoni acetas. Кортизон-ацетат. 11-дегидро-17-б-оксикортикостерон-21-ацетат Д⁴-прегнендиол-17б,21-трион-3,11,20,21-ацетат. С₂₃н₃₀о₆. М = 402,5.

Синонимы: Аdreson, Соrtisуl, Соrtоnе.

Описаны многочисленные методы синтеза; из них практический интерес имеют лишь те, которые приводят к значительным выходам.

Всего целесообразнее исходить из прогестерона, который с помощью микробиологического окисления превращают в 11-оксипрогестерон и затем окислением в кортизон:



Петерсоном с сотрудниками (1953) было показано, что для синтеза кортизона целесообразно использование вещества S Рейхштейна (I), которое при окислении превращают в 11-эпигидрокортизон (II); при окислении ацетата последнего образуется кортизон (III):

Вещество S Рейхштейна не получило медицинского применения, но оказалось важным для синтеза кортизона. Еще в 1937 г. автором было показано, что оно может быть синтезировано из дегидроэпиандростерона по схеме:

Как следует из схемы, необычным является образование диена (IV), который возникает в результате дегидратации (II), и перегруппировка (V) в (VI), под влиянием пиридина, открытая еще в 90-х годах Лобри-де-Брюином на примере глицеринового альдегида, изомерирующегося в диоксиацетон.



Синтез кортизона осуществлен также по методу Н.Н. Суворова из прогестерона (I) с применением микробиологических реакций.

С помощью плесневого грибка Rhizopus nigricans [I] окисляют до И ос-оксипрогестерона (II) и двойную связь при С₄ гидрируют в присутствии палладия, осажденного на кальции карбонате, при обычных условиях в среде пиридина до образования прегнанол-11б-диона-3,20 (III). Последний подвергают окислению бихроматом калия в присутствии серной кислоты и образовавшийся прегнантрион-3,11,20 (IV) вновь восстанавливают в пиридиновом растворе боргидридом натрия. При выливании в охлажденную разбавленную соляную кислоту выделяется прегнанол-3б-дион-11,20 (V). С целью получения прегнандиол-3б,17б-диона-11,20 (VIII), прегнанол-3б-дион-11,20 (V) подвергают кипячению с уксусным ангидридом и получают енолацетат (VI), который окисляют надфталевой кислотой. Образовавшуюся окись (VII) гидролизуют 1%-ным водно-метанольным раствором едкого натра и продукт реакции - прегнандиол-3б,17б-дион-11,20 (VIII) извлекают хлороформом.

Бромирование (VIII) производят диоксандибромидом, в результате чего получают 21-бромпрегнан-диол-3б,17б-дион-11,20 (IX). Окисление производят бромсукцинимидом в метаноле при обычной температуре; при этом образуется 21-бромпрегнанол-17б-трион-3,11,20 (X). Для получения ацетата дигидрокортизона (XI) 21-бромпрегнанол-17б-трион-3,11,20 нагревают в диметилформамиде с безводным ацетатом натрия и продукт реакции высаживают водой.

Бромирование ацетата дигидрокортизона (XI) производят диоксандибромидом в диметилформамиде в присутствии катализатора п-толуолсульфокислоты и полученный бромид (XII) высаживают водой. Превращение бромида (XII) в семикарбазон кортизон-ацетата (XIII) производят обработкой семикарбазидом в смеси хлороформа и третичнобутилового спирта. При растворении последнего в уксусной кислоте и действии пировиноградной кислоты происходит пересемикарбазирование и образуется кортизон-ацетат (XIV):

Кортизон-ацетат -- белый или белый с желтоватым оттенком порошок, т. пл. 235--245° (с разл.), не растворим в воде, мало растворим в спирте и в ацетоне, растворяется в хлороформе, вращает плоскость поляризации вправо. Удельный показатель поглощения 390±10 (с = 0,001, 95% спирт) при 238 ммк. При нагревании до 70° метанольного раствора препарата с раствором фенилгидразинсульфата возникает желтая окраска, а при щелочном гидролизе спиртовым раствором едкого кали и прибавлении серной кислоты ощущается запах этилацетата. Раствор препарата в концентрированной серной кислоте обнаруживает желтую флуоресценцию, которую лучше наблюдать при нанесении на белую фарфоровую пластинку (отличие от преднизона).

Чистоту препарата определяют по отсутствию галогена (проба Бейльштейна), потере в весе (не более 0,5% при высушивании до постоянного веса при 100--105°), золы, семикарбазона кортизонацетата (минерализованный концентрированной серной кислотой в присутствии пергидрола препарат с реактивом Несслера в щелочной среде не должен обнаруживать более интенсивной окраски, нежели эталон на аммиак, приготовленный с теми же реактивами по ГФ).

Кортизон-ацетат количественно может быть определен по оптической плотности при реакции с антроном в концентрированной серной кислоте.

Кортизон-ацетат растворяют в абсолютном спирте (примерно 1 мг в 1 мл), часть раствора доводят до объема в 2 мл абсолютным спиртом, прибавляют 2 мл реактива (0,2%-ный раствор анилина в 96%-ной серной кислоте) и спустя 1 ч оптическую плотность определяют при 480 ммк спектрофотометром.

Хранят с предосторожностью (список Б), в стеклянных, хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте. Высшая разовая доза -- 0,15 г, суточная --0,3 г.

Применяют внутрь и внутримышечно при ревматизме, подагрических, инфекционных и псориатических артритах, бронхиальной астме, острых лейкозах и других заболеваниях. Детям кортизон назначают внутримышечно, начиная с 0,05 г 2 раза в день. Выпускают в порошках, таблетках по 0,025 и 0,05 г, флаконах по 5 и 10 мл суспензии, содержащей 25 мг в 1 мл.

5.4 Производные и аналоги кортизона

Синтез и изучение аналогов и производных кортизона привел к ряду интересных соединений, получивших применение в медицине. К ним относится гидрокортизон (I), преднизон (II), преднизолон (III) и др.:

Гидрокортизон (I) оказался несколько более активным, чем кортизон; ²/₃ его дозы соответствуют примерно 1 дозе кортизона. Преднизон (II) активнее кортизона в 3--5 раз, а преднизолон (III) по действию близок к преднизону. При замене пятичленного кольца (D) кортизона на шестичленное активность уменьшается на 30--60%. Пониженную активность обнаруживает и 19-норкортизон, строения:

При введении а-метильной группы в положение 16 активность возрастает примерно на 50% (Хогг); аналогично 2-метилкортизон в несколько раз активнее кортизона. 2-Метилгидрокортизон в 10 раз выше активности гидрокортизона.

Введение галогена в кортизон или гидрокортизон повышает их физиологическое действие (Хогг, Фрид и Сабо); 9-фторпреднизолон по Хоггу в 50 раз активнее преднизолона. Введение фтора в другие положени я молекулы гидрокортизона резко усиливает их действие. Еще более активен ацетат 6б,9б-дифтор-16б-метилпреднизолона, который в 700 раз активнее гидрокортизона.

Кортизон и его аналоги широко применяют при лечении ревматоидных артритов. Больные, прикованные к постели, приобретают способность двигаться; острые боли исчезают, но терапия кортизоном, однако, не уничтожает причину заболевания, и боли иногда возникают вскоре после прекращения приема кортизона или кортизоноподобных препаратов. При длительном их применении возникает остеопороз.

5.5 Гидрокортизон

Нydrocortisonum. Гидрокортизон. 17-оксикортикостерон. 4-прегнен-11в,17б,21-триол-3,20-дион. С₂₁Н₃₀О₄. М = 346,24.



Синонимы: Cortisol, Cortril, Hydrocortal и др.

По химическому строению гидрокортизон отличается от кортизона наличием при С₁₁-гидроксильной группы (вместо карбонильной). Получают биохимическим путем, полусинтезом из кортизона или чисто химическим путем.

Биохимическим путем получают окислением вещества S Рейхштейна с помощью Curvularia lanata с 40%-ным выходом (1955) или из прогестерона (1954).

Полусинтетическим путем получен различными методами.

Хорошие выходы достигнуты при взаимодействии кортизона (I) с этиленгликолем в присутствии п-толуолсульфокислоты; образующийся 3,20-бисэтиленкеталь (II) восстанавливают LiА1Н₄ до вторичной спиртовой группы при С₁₁, после чего обе этиленгликолевые группы гидролитически распадаются и ацетилированием получают вещество S (III):

Новые полусинтетические методы описаны Оливето с сотрудниками (1953--1956), которые исходили из прегнан-11в,17б-диол-3,20-диона, дезоксихолевой кислоты или из прегнан-3б,11в,17б-триол-20-она. Из последнего получен гидрокортизон-11-формиат-21-ацетат, который после гид- 'ролиза обеих эфирных групп привел к желаемым результатам.

17-Гидрокортизон -- белый кристаллический порошок, т. пл. 217-- 220°, мало растворим в воде. Применяют для тех же целей, что и кортизон. Растворы готовят на изотоническом растворе натрия хлорида или на 5--10%-ном растворе глюкозы из расчета 0,2 мг гидрокортизона в 1 мл.

Гидрокортизон-ацетат -- белый кристаллический порошок, т. пл. 223--225°, не растворим в воде. Получают ацетилированием гидрокортизона. При кислотном или щелочном гидролизе образуется наряду с гидрокортизоном уксусная кислота.

При внутримышечном введении в виде суспензии оказывает такое же действие, как кортизон-ацетат. При местном применении оказывает противовоспалительное действие. Применяют также в виде 1--2,5 %-ной мази при аллергических дерматозах; в глазной практике применяют 0,2-- 0,5%-ную суспензию (по 1--2 капли каждые 2--4 ч) или мазь (3--4 раза в день) при лечении кератитов, конъюнктивитов, иритов.

5.6 Альдостерон

Аldostеronuм. Альдостерон. 11в,21-диокси-Д⁴-прегнен-3,20-дион-18-аль. С₂₀Н₂₉О₅. М = 349,23.

Впервые выделен из желез надпочечников в 1953 г. Симпсоном с сотрудниками (Швейцария). Частичный синтез из лактона кортикостеронкислоты (I) осуществлен Эувом с сотрудниками в 1955 г. Лактон этот превращен в 3,20-бис-этиленкеталь (II), восстановлен литий-алюминий-гидридом до циклополуацеталя (III) и освобожден кислым гидролизом от этиленгликольных остатков:

Шмидлин с сотрудниками (1955) осуществили частичный синтез альдостерона, исходя из диолэтиленкеталя (IV) Саретта окислением его до оксикетона (V). С помощью диэтилкарбоната ими получен кетоэфир (VI), алкилированием которого СН₃J и восстановлением продукта натрий-бор-гидридом, а также циклизацией после щелочного гидролиза получен лактон (VII). Окислением хромовым ангидридом в пиридине кетогруппа регенерирована в положении I и реакцией с этоксиэтинилмагнийбромидом получен ацетиленовый карбинол (VIII). При последующем гидроксилировании в присутствии четырехокнси осмия и селективном восстановлении тройной связи в присутствии палладия была введена диольная группировка (IX). Окислением йодной кислотой получено производное ацетона (X), которое с помощью трехбромистого фосфора или тионилхлорида превращено в непредельный альдегид (XI).

При гидрировании с палладием получен изомер (XII), который действием бензойной кислоты и триэтиламина, в кипящем ксилоле, циклизован с образованием производного Д^5,16-прегнадиена (XIII). При дальнейшем гидрировании с палладием была удалена Д¹⁶-двойная связь и полученный кетон (XIV) сконденсирован с диметилоксалатом до глиоксалата (XV). Йодированием и последующим метанолизом получен йодкетон (XVI), из которого ацетатом калия в ацетоне и последующим кислым гидролизом уксусной кислотой получен лактон 21-ацетата рацемической кетостерон-18-кислоты (XVII). При дезацетилировании хлорной кислотой образующийся оксикетон (XVIII) был переведен в 3,20-бис-этиленкеталь (XIX). Восстановлением литийалюминийгидридом получен 3,20-бис-этиленкеталь альдостерона (IV) и кислым гидролизом -- рацемический альдостерон:



С помощью микробиологического 21-гидроксилирования удалось этот синтез существенно укоротить и получить оптически активный (+) альдостерон (Витер с сотрудниками, 1956). Так, кислым гидролизом рацемического этиленкеталя (XIV) прогестероновое производное (XX) с помощью микроорганизма Ophiobolus herpotrichus гидроксилировано в позиции 21, причем реагировал только один из обоих антиподов, в результате чего получен чистый лактон (+) кортикостерон-18-кислоты (XVIII). Затем через оптически активный промежуточный продукт (XIX) и (IV) он переведен в (+) альдостерон.

Альдостерон -- бесцветные кристаллы, т. пл. 164--169 (гидрат плавится при 105--112°, причем плав вновь затвердевает и вторично плавится при 155--165°.

Альдостерон приблизительно в 100 раз активнее дезоксикортикостерона и известных минералкортикоидов. При адиссоновой болезни он действует в дозах в 20--30 раз меньших, чем дезоксикортикостерон. 21-Моноацетат альдостерона в 1,25 раза и диацетат в 136 раз менее активен, чем альдостерон (Симпсон с сотрудниками, 1953--1955).

5.7 Преднизон

Prednisonum. Преднизон. Метикортен. Д^1,4-прегнандиендиол-17б,21-tpиoh-3,11,20 или Д¹-дегидрокортизон. С₂₁Н₂₆О₅. М = 358,44.

Синонимы: Decortin.

Получают из кортизон-ацетата микробиологическим путем с помощью Mycobacterium и Bacillus megatherium. При этом происходит дегидрирование и дезацетилирование.

Преднизон--белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, т. пл. 227° (с разл.), не растворим в воде, мало растворим в хлороформе, в метиловом и этиловом спиртах. Фенилгидразинсульфат в метанольном растворе вызывает желтую окраску; концентрированной серной кислотой окрашивается также в желтый цвет (в отличие от преднизолона). При нанесении этого раствора на белую фарфоровую пластинку и рассматривании в ультрафиолете наблюдается желтовато-зеленая флуоресценция (отличие от кортизон-ацетата).

Чистоту препарата определяют по отсутствию влаги при высушивании до 100--105° (не более 0,5%), остатка при прокаливании.

Оптическую плотность D раствора измеряют при длине волны 239 ммк в кювете, толщиной слоя 1 см (в контрольную кювету помещают метиловыи спирт).

0,02--0,05 г преднизона растворяют в 70--80 мл метанола, раствор разбавляют метанолом до 100 мл. 5 мл данного раствора разбавляют метанолом до 100 мл и измеряют оптическую плотность, как указано выше.

Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте.

Применяют внутрь по 0,02--0,03 г в день, в виде порошка или таблеток по 0,001, 0,0025 и 0,005 г.

5.8 Преднизолон

Prednisolone. Преднизолон. Д¹-дегидрогидрокортизон. 11в,17б-21-тригидроокси-Д^1,4-прегнандиен-3,20-дион. С₁₉н₂₈о₅. М = 336,22.

Синонимы: Decortin Н, Metacortandrolon, Miticortelon, Hydrocortancyl и др.

Открыт одновременно с предннзоном (1955) и впервые синтезирован в 1955 г. Герцогом с сотрудниками (США). Ацетат преднизона переводят в 3,20-дисемикарбазон и восстанавливают при С₁₁ калийборгидридом. Полученный таким путем преднизолон-3,20-дисемикарбазон расщепляют азотистой кислотой, образуется 21-ацетат преднизолона (с 5%-ным выходом). Лучшие выхода (10%) получены дегидрированием гидрокортизона с помощью двуокиси селена, тетраацетата свинца и микробиологическим путем с помощью Согупе bacterium simplex.

Преднизолон -- белый кристаллический порошок, т. пл. 240--241° (с разл.); его ацетат плавится при 237--239°(с разл.).

Применяют для тех же целей, что и преднизон, в дозах 0,001, 0,0025, 0,005 г в таблетках.

5.9 Дексаметазон

Dexamethasonum. Дексаметазон. 16б-метил-9б-фторпреднизолон. 9б-фтор-11в,17а,21-тригидрокси-Д¹-прегнен-3,20-дион. С₂₁Н₃₀О₅. М = 335,02.



Синонимы: Decadron, Dexadrol, Fortecortin.

Впервые получен Фридом и Сабо в 1954 г. (США). Они исходили из 11-эпимера гидрокортизона (1), который получали гидроксилированием вещества S Рейхштейна.

Ацетнлированием и тозилированием был получен 21-ацетат-11б-тозилат, который переводился в 17б-окси-21-ацетокси-Д^4,9(11)-прегнадиен-3,20-дион (II). При взаимодействии с м-бромацетамидом в водном диоксане в присутствии хлорной кислоты возникал 9-б-бромгидрокортизонацетат (III), который при действии ацетата калия в этаноле превращался в 9в,11в-окись (IV). При взаимодействии последнего с безводным фтористым водородом в хлороформе получался фторкортизонацетат (V) с 50%-ным выходом:

Гиршману с сотрудниками (1956) удалось повысить выход на последней стадии до 75% при применении в качестве реакционной среды органических оснований.

9в,11в-Эпоксид (IV) является единственной ступенью синтеза Д^4,9(11)-прегнадиенового производного микробиологическим путем с помощью Сurvulаrіа lаnаtа или Сunninghаmеllа blaкеslеаnа.

Дексаметазон -- белый порошок, т. пл. 260--262° (с разл.).

Применяют внутрь аналогично другим кортикостероидам; препарат хорошо переносится в терапевтических дозах (0,5--1 мг), относительно мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки хлористого натрия и воды в организме.

5.10 Определение подлинности препаратов кортикостероидов

В испытаниях, рекомендуемых для оценки качества кортикостероидов и их аналогов, много общего. При нагревании на водяной бане смеси спиртового раствора кортикостероида и реактива Фелинга выпадает красно-оранжевый осадок. Реакция обусловлена восстановительными свойствами а-кетольной группировки, которая легко окисляется до карбоксильной:

В присутствии реактива Фелинга:

Восстанавливающие свойства а-кетольной группы лежат в основе реакции «серебряного зеркала», которое образуют ряд кортикостероидов (кортизона ацетат, гидрокортизон, преднизолон):



Кортикостероиды, содержащие а-кетольную группу (кортизон и его аналоги), дают цветную реакцию, основанную на окислении 0,5%-ным раствором хлорида трифенилтетразолия в этаноле в присутствии 10%-ного раствора гидроксида тетраметиламмония. Появляется красная окраска, обусловленная образованием формазана:

Реакцию используют для фотоколориметрического определения при длине волны 525 нм. Кортикостероиды можно отличить друг от друга по реакции с концентрированной серной кислотой (табл.).

Таблица 2

Результаты взаимодействия кортикостероидов с концентрированной серной кислотой

Лекарственное вещество	Окраска раствора	Флуоресценция
Дезоксикортона ацетат	Желтая (после добавления воды -- фиолетовая) Красная (после нагревания до 80-90°С)	Зеленовато-желтая окраска с красной флуоресценцией (после добавления этанола)
Кортизона ацетат	Оранжевая (через 2 мин)	Желтая (через 5 мин в УФ-свете)
Гидрокортизон	Желтая, переходящая в красноватую (через 5 мин)	Желто-зеленая, переходящая в зеленую (после добавления воды)
Преднизолон	Зеленая, переходящая в красную	Отсутствует

Известны и другие испытания на отдельные кортикостероиды. Раствор кортизона ацетата в этаноле, выпаренный досуха в вакууме, после нагревания до 70°С в течение 30 мин, с 1 М раствором гидроксида натрия приобретает желтое окрашивание, имеющее интенсивное поглощение при 370 нм (в отличие от преднизолона, который в тех же условиях приобретает лишь слабо-желтое окрашивание).

Кортикостероиды можно отличать друг от друга с помощью реакций на те или иные функциональные группы.

При нагревании на водяной бане спиртовых растворов лекарственных веществ с раствором фенилгидразина появляется желтое окрашивание. Реакция обусловлена образованием фенилгидразона (с кетонной труппой в положении 3) и на примере кортизона ацетата происходит по схеме:

Для идентификации лекарственных веществ, представляющих собой сложные эфиры, использована реакция получения ацетогидроксамовой кислоты, которая затем с солями железа (III) образует соединения, окрашенные в темно-вишневый (кортизона ацетат) или красно-коричневый (дезоксикортона ацетат) цвет:



Ацетильную группу можно обнаруживать после гидролиза кортизона и гидрокортизона ацетатов в спиртовом растворе гидроксида калия. Последующее прибавление концентрированной серной кислоты приводит к образованию этилацетата, имеющего характерный запах. Эта реакция рекомендована ФС для испытания на подлинность гидрокортизона ацетата:

Для качественного и количественного анализа кортикостероидов и их аналогов используют спектрофотометрию в УФ-области. Расчет содержания лекарственного вещества выполняют по удельному показателю поглощения или (преднизолон) по оптической плотности ГСО. В табл. приведены условия, в которых ФС рекомендуют выполнять испытания на подлинность и спектрофотометрическое определение лекарственных веществ, производных кортикостероидов.

Таблица 3

Условия спектрофотометрического определения кортикостероидов

Лекарственное вещество	Растворитель	Максимум поглощения, нм	Удельный показатель поглощения
Дезоксикортона ацетат	Этанол	241	430-450
Кортизона ацетат	Этанол	238	390 І
Гидрокортизона ацетат	Этанол	241	395 1
Преднизолон	Метанол	242	400-430

Для установления подлинности и проведения испытаний на посторонние примеси ФС рекомендована также ИК-спектроскопия и метод ТСХ. Так, для испытания подлинности преднизолона рекомендовано снимать ИК-спектр в вазелиновом масле в области от 3700 до 400 см^-1 и сравнивать его с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

Методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 или Сорбфил устанавливают во всех лекарственных веществах наличие примесей посторонних стероидов. На пластинку помимо испытуемого раствора наносят стандартные образцы различных количеств стероидов, примеси которых обнаруживают. В состав подвижной фазы входят метиленхлорид, метанол, хлороформ, вода в различных соотношениях. Обнаружение пятен проводят в УФ-свете с длиной волны 254 и 365 нм. Проявителем может также служить фосфорномолибденовая кислота. Суммарное содержание примесей не должно превышать 2-4%.

Идентифицировать и определить содержание дезоксикортона ацетата спектрофотометрическим методом можно с помощью реакции, основанной на взаимодействии с гидразином изатина. Оптическую плотность образовавшегося гидразона измеряют в среде диоксана при длине волны 445 нм.

Методики фотоколориметрического определения гидрокортизона ацетата и других 3-кетостероилов основаны на использовании в качестве реактивов на кетогруппу при С-3 стероидного цикла: фенилгидразина, 4-аминоантипирина, изониазида, боргидрида натрия. Микроколоночную ВЭЖХ применяют для идентификации и испытаний на чистоту ряда кортикостероидов: дезоксикортона ацетата, кортизона ацетата, преднизона ацетата и преднизолона. Для анализа используют отечественный прибор «Миллихром» с УФ-детектором при 238 нм. Количественное содержание примесей устанавливают методом внутренней нормализации. Метод ВЭЖХ в прямофазном и обрашеннофазном вариантах использован для количественного определения гидрокортизона ацетата и преднизолона в мазях. Для анализа на прямой фазе используют смесь хлороформ-метанол (93:3), на обратной -- метанол. Лекарственные препараты кортикостероидов хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света. Дезоксикортона ацетат, являющийся минералокортикостероидом, применяют при болезни Аддисона, миастении, астении, общей мышечной слабости и других заболеваниях. Вводят внутримышечно в виде масляных растворов от 0,005 г 3 раза в неделю до 0,01 г ежедневно. Лекарственные препараты глюкокортикостероидов оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, антиаллергическое и антитоксическое действие. Их применяют для лечения ревматизма, различных форм полиартрита, бронхиальной астмы, кожных и различных аллергических заболеваний. Кортизона ацетат назначают внутрь по 0,1-0,2 г в сутки, гидрокортизон -- в виде 25%-ной суспензии в полость суставов. Преднизалон по характеру действия аналогичен кортизону, но более активен. Поэтому его высшие дозы: разовая -- 0,015 г, суточная -- 0,1 г (внутрь). Для местного применения при глазных и кожных заболеваниях выпускают 0,5-1%-ные гидрокортизоновую и 0,5%-ную преднизолоновую мазь. В результате исследования влияния галогенов, введенных в молекулу кортикостероидов, на их фармакологическую активность были синтезированы моно- и дифторпроизводные преднизолона. Они содержат в положении 9 один атом фтора-- дексаметазон (Dexamethasone), триамцинолон (Triamcinolone) или в положениях 6 и 9 два атома фтора -- флюметазона пивалат (Flumethasone Pivalate) и флюоцинолона ацетонид (Fluocinolone Acetonide):