Особенности динамики показателей крови при лечении сепсиса

Рисунок 3.1 -Взаимосвязь между содержанием лейкоцитов и средним объемом эритроцитов

Вероятно, взаимодействие лейкоцитов и среднего объёма эритроцитов в условиях лечения сепсиса обусловлено глубокой связью между лейко- и эритропоэзом. Подобная взаимосвязь имеет место и при физиологическом гемопоэзе, однако при патологии она более выражена. Увеличение объема клеток красной крови в данном случае означает возрастание степени гемоглобиназации эритроцита, то есть уменьшение выраженности анемии. Следовательно, при успешном лечении сепсиса нормализация значений как минимум двух ростков крови сопряжена. Рассчитанное нами регрессионное уравнение взаимосвязи между количеством лейкоцитов и средним объемом эритроцита имело вид:

В процессе лечения сепсиса ежедневно делается общий и биохимический анализы крови, результаты которых заносятся в таблицы (Таблица 1, 2, 3, 4). По данным которой строятся графики, характеризующие изменение показателей крови в процессе лечения.

Таблица 1 - Биохимический анализ крови пациента Т.

Таблица 2 - Общий анализ крови пациента Т.

Таблица 3 - Биохимический анализ крови пациентки Г.

Таблица 4 - Общий анализ крови пациентки Г.

В исследование включены два случая. В первом случае в течение 15 суток анализировались количество лейкоцитов и сывороточной амилазы мужчины Т. 47 лет с тяжелым абдоминальным сепсисом с положительным исходом. Во втором случае в течение 20 дней исследовалась динамика аналогичных показателей женщины Г. 19 лет с урологическим сепсисом, закончившимся летальным исходом. Для выявления внутренних закономерностей динамического ряда показателей использовалась автокорреляционная функция. Коэффициенты автокорреляции вычислялись по формуле:

, (3.6)

Где m - математическое ожидание случайного процесса, D - дисперсия случайного процесса

Установлено, что динамика лейкоцитов в двух случаях принципиально различается. У пациента Т. (с положительным исходом заболевания) лейкоциты изменяются по S-функции (формула 3.5). При этом отмечается максимум значения показателя в начале заболевания (20109/л), и минимум (6,3109/л) к концу периода наблюдений. Уменьшение количества лейкоцитов, несомненно, свидетельствует о положительной тенденции.

У пациентки Г., в соответствии с рисунком 3.3, динамика показателя WBC совершенно другая. Лучше всего данную функциональную зависимость описывает периодическая функция. Отмечается два пика подъема лейкоцитов, а именно на третий и двадцатый день заболевания, причем последний подъем сопровождается летальным исходом.

Рисунок 3.2 - Динамика количества лейкоцитов при положительном исходе сепсиса

Рисунок 3.3 - Динамика количества лейкоцитов при летальном исходе сепсиса

Согласно результатам автокорреляционного анализа, в обоих случаях имеет место положительная автокорреляция между членами динамического ряда количества лейкоцитов. Это означает наличие во временном ряде тенденции, при которой значения каждого последующего уровня ряда зависят от предыдущих. При этом отмечается следующее. В случае летального исхода при лаге 1 автокорреляция очень высока и составляет r=0,8. Это говорит о том, что количество лейкоцитов в предыдущее измерение сильно влияет на их количество в последующее. Значение коэффициента автокорреляции при лаге 2 тоже велико r =0,66. То есть в данном случае коррелирует и количество лейкоцитов разделенных двумя измерениями. При положительном исходе сепсиса имеется только один статистически значимый коэффициент автокорреляции при лаге 1 (r=0,64), что означает взаимосвязь только с предыдущим измерением. С чем связаны выявленные особенности, сказать трудно. Мы предполагаем, что имеет место жесткая детерминированность системы гемопоэза при летальном сепсисе, и меньшая степень предопределенности, мультивариантность системы при положительном исходе.

Рисунок 3.4 - Динамика сывороточной амилазы при положительном исходе сепсиса

Рисунок 3.5 - Динамика сывороточной амилазы при летальном исходе сепсиса

Согласно полученным данным в условиях сепсиса с различным исходом кривые динамики сывороточной амилазы существенно различаются (Рисунки 3.4 и 3.5). У пациента Т. в первые дни лечения значения амилазы снижены до 18 ед./л, что свидетельствует о нарушении функции поджелудочной железы. В дальнейшем, при успешной терапии концентрация амилазы изменяется по типу затухающих периодических колебаний, отмечается увеличение частоты колебаний к концу периода наблюдений. Причем как следует из рисунка 3.4, колебания концентрации фермента лежит в области нормальных значений показателя, и, вероятно, их можно соотнести с физиологическими флуктуациями. У больной Г. концентрация сывороточной амилазы начинает резко возрастать, начиная с 3-го дня лечения. Пик подъема активности фермента приходится на 10 день терапии, достигая 440 ед./л. Вероятно, в данном случае увеличение амилазной активности отражает размножение образующих амилазу бактерий.

Автокорреляционный анализ, проведенный между значениями активности амилазы в течение всего периода наблюдений, позволил подтвердить выявленные закономерности. Согласно его результатам в случае успешного ведения сепсиса, коэффициенты автокорреляционной функции следующие: 0,13, -0,12; -0,37; -0,30. То есть, автокорреляция отсутствует, что ещё раз подтверждает физиологический характер колебаний концентрации амилазы в сыворотке. В случае же анализируемого летального случая высокие коэффициенты автокорреляции имеют место для первого и второго лагов, составляя r=0,80 и r=0,69. соответственно. Это свидетельствует о жесткой математической взаимосвязи результатов измерений активности фермента в течение двух предыдущих дней. И практически это означает возможность прогнозировать улучшение или ухудшение состояния больного в ближайшей перспективе. [13]

3.2 Факторный анализ

Факторный анализ -- многомерный метод, применяемый для изучения взаимосвязей между значениями переменных. Предполагается, что известные переменные зависят от меньшего количества неизвестных переменных и случайной ошибки.

Этот метод позволяет решить две важные проблемы исследователя: описать объект измерения всесторонне и в то же время компактно. С помощью факторного анализа возможно выявление скрытых переменных факторов, отвечающих за наличие линейных статистических связей корреляций между наблюдаемыми переменными.

Таким образом можно выделить 2 цели Факторного анализа:

- определение взаимосвязей между переменными, (классификация переменных;

- сокращение числа переменных необходимых для описания данных.

При анализе в один фактор объединяются сильно коррелирующие между собой переменные, как следствие происходит перераспределение дисперсии между компонентами и получается максимально простая и наглядная структура факторов. После объединения коррелированность компонент внутри каждого фактора между собой будет выше, чем их коррелированность с компонентами из других факторов.

В ходе выполнения работы с помощью программы Statistica 7 был проведён факторный анализ между гематологическими показателями больного Т. Результаты выведены на таблице 5.

Таблица 5 - Результаты факторного анализа взаимосвязи гематологических показателей больного Т. при лечении сепсиса.

Согласно результатам факторного анализа установлено, что факторы 1 и 2 вносят наибольший вклад в общую дисперсию: 42 и 34%, соответственно. При этом выявлены следующие особенности:

1) Факторы 1 и 2 по сути разнонаправлены:

2) Первый фактор связан с уменьшением количеством лейкоцитов и тромбоцитов, а также увеличением значений эозинофилов. Мы интерпретируем его как реактивность (ответная реакция) организма в ответ на специфическую терапию.

3) Действие второго фактора прямо противоположно первому. Он обусловливает возрастание количества лейкоцитов, а также абсолютного количества лимфоцитов, моноцитов и базофилов. Мы интерпретируем его как адаптивные изменения гомеостаза в ответ на действие патологических агентов.

4) Так как при независимом действии каждого из факторов суммарный эффект на гемопоэз аддитивный (т.е. равен сумме эффектов, вызываемым каждым воздействующим фактором), то при успешной терапии сепсиса должно выполняться условие: Factor 1> Factor 2, что мы и наблюдаем в данном случае.

Также был проведён факторный анализ гематологических и биохимических показателей больной Т. Результаты которого выведены на таблице 6.

Таблица 6 - Результаты факторного анализа взаимосвязи гематологических и биохимических показателей больной Г. при лечении сепсиса.

Согласно результатам факторного анализа выделено три основных фактора составляющие 70% общей дисперсии.

1) F1 - первый фактор увеличивает объем эритроцитов (r=0,75), концентрацию общего билирубина (r=0,70), прямого билирубина (r=0,74) печеночного фермента аланинаминотрансферазы (r=0,75), активированное частичное тромбопластиновое времея - АЧТВ (r=0,76), протромбиновое время - ПТВ (r=0,87), а также уменьшает количество тромбоцитов (r=-0,83) и уровень сывороточного фибриногена (r=-0,80). F1 мы интерпретируем как фактор системной воспалительной реакции ассоциированной с печеночной недостаточностью, гиперкоагуляцией с последующим развитием коагулопатии, тромбоцитопении потребления и тромбогеморрагического синдрома.

2) Второй фактор F2 обусловливает повышение лимфоцитов (r=0,87), и снижение количества нейтрофилов (r=-0,78) и общего белка (r=-0,74). Общий белок сыворотки крови является показателем, отражающим состояние гомеостаза, и в частности звено гуморального иммунитета. Нейтрофилы необходимы для борьбы с инфекционными агентами. То есть здесь на фоне снижения общего сывороточного белка уменьшается количество нейтрофилов, что мы интерпретируем как фактор иммунной депрессии.

3) F3 - фактор легочной декомпенсации. Он связан с повышением количества эритроцитов (r=0,92), концентрации гемоглобина (r=0,78) и уровня гематокрита (r=0,93), что мы рассматриваем как компенсаторную реакцию в ответ на гипоксию при анемии. Весомый вклад F3 в общую дисперсию (17%) обусловлен механизмом формирования полиорганной недостаточности. Это связано с тем, что легкие, как органная система, являются первым барьером на пути потока агрессивных продуктов эндогенного происхождения.

Для нахождения условного расстояния между лабораторными параметрами, выделенными факторным анализом, мы использовали кластерный анализ. Последовательность объединений кластеров можно представить визуально в виде древовидной диаграммы. Рисунок 3.6 демонстрирует результаты кластерного анализа при летальном сепсисе пациентки Г. Здесь по оси ординат представлен масштаб в процентах от максимального до минимального расстояний в данных. Первый самостоятельный кластер это тромбоциты. Высокий уровень связи (85%) PLT обнаруживают с общим белком. По-видимому, уменьшение количества тромбоцитов играет ведущую роль в патогенезе летального сепсиса. Второй кластер это общий и прямой билирубин, общий белок, нейтрофилы, АЧТВ, ПТВ. Этот кластер можно интерпретировать как группу показателей полиорганной недостаточности.

Рисунок 3.6 - Результаты кластерного анализа

Из рисунка 3.6 следует, что гемопоэз при летальном сепсисе разбалансирован. В частности, количество эритроцитов очень слабо связано с гематокритом (30% связи), и практически не связано с количеством тромбоцитов. Так как количество тромбоцитов играет ведущую роль в патогенезе летального сепсиса, было интересно проанализировать закономерности их динамики. Рисунок 3.7 демонстрирует автокорреляционную функцию (АКФ) количества тромбоцитов.

Рисунок 3.7 - Автокорреляционная функция динамики количества тромбоцитов

В соответствии с рисунком 3.7 первый член АКФ оказался самым максимальным, это означает, что изучаемый временной ряд является трендовым, то есть имеет тенденцию, но не является цикличным. Из коррелограммы можно сделать вывод о том, что на текущие значение количества тромбоцитов наибольшее влияние оказывают предыдущие значения. [14]

3.3 Анализ результатов исследовательских работ в данной области

В других исследовательских работах проводился сравнительный анализ показателей гемограмм пациентов с диагнозом сепсис и клинически здоровых лиц.

Полученные данные свидетельствовали о достоверном снижении содержания гемоглобина и эритроцитов по сравнению с контролем. Содержание как гемоглобина так и эритроцитов у пациентов с летальным исходом было достоверно ниже, чем у выживших. [15]

Также в ходе данного исследования было замечено, что сепсис протекает на фоне изменений в лейкоцитарном звене. Проанализировав полученные результаты, авторы данной исследовательской работы пришли к следующим выводам:

1) Сепсис протекает на фоне снижения эритроцитов и гемоглобина. Степень снижения обоих показателей гемограммы достоверно выше у умерших пациентов.

2) Сепсис сопровождается лейкоцитозом. Степень лейкоцитоза выше у умерших пациентов.

3) Относительное содержание сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов повышено у больных с сепсисом. Степень повышения достоверно выше у умерших пациентов.

4) Сепсис протекает на фоне эозинопении. Степень эозинопении не зависит от исхода сепсиса.

5) Относительное содержание моноцитов у умерших пациентов соответствует контролю, у выживших - достоверно ниже такого.

6) Сепсис протекает на фоне выраженной лимфопении, степень которой достоверно выше у умерших пациентов. [15]

Таким образом, можно увидеть, что полученные выводы в данной работе подтверждают результаты, полученные в ходе выполнения дипломной работы.

Другие исследовательские работы рассматривают данную проблему только с медицинской стороны и оценивают эффективность лечения с применением или без использования конкретных лекарственных средств. К примеру, задачи одной из них: анализ физиологических параметров организма при сепсисе с летальным исходом и у выздоровевших больных, выявление характерных морфофункциональных изменений тканей на разных стадиях септического процесса, оценка эффективности комплексного лечения без применения внутривенных иммуноглобулинов и при их использовании. [16]

Результаты данной исследовательской работы сопоставить с результатами дипломной работы очень тяжело. Но это показывает, что не следует подходить к исследованию данной проблемы только с одной стороны математики или медицины, а необходимо проводить совместные научные работы, результаты которых с одной стороны будут полностью отвечать медицинским вопросам, а с другой стороны будут подкреплены математическими и статистическими исследованиями.

В отношении затронутой проблемы было разработано и запатентовано несколько методов, позволяющих спрогнозировать течение сепсиса. Суть одного из них, к примеру, заключается в двукратном определении концентрации двухвалентного железа в сыворотке крови у больных с сепсисом в течение первых суток послеоперационного периода во временные интервалы с 10 до 15 ч и с 20 до 24 ч с последующим расчетом индекса тяжести эндотоксикоза (ИТЭ). При значениях ИТЭ более трех прогнозируют неблагоприятное течение сепсиса. Использование способа позволяет прогнозировать неблагоприятное течение сепсиса на ранних стадиях его развития у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями.

Сущность способа достигается тем, что согласно изобретению степень повышения концентрации двухвалентного железа при сепсисе является прогностическим показателем неблагоприятного течения сепсиса и свидетельствует о возможности возникновения осложнений с полиорганной недостаточностью или септическим шоком.

Тяжесть эндогенной интоксикации при сепсисе определяется массивностью поступления в системный кровоток факторов, инициирующих его (цитокины, прооксиданты), и реактивностью организма. При нарушении барьерной антитоксической функции печени в сыворотке крови возрастает концентрация микроэлементов с переменной валентностью, к которым относится двухвалентное железо. Являясь активаторами перекисного окисления липидов, ферроионы истощают резервы антиоксидантной защиты организма, что приводит к гиперактивации процессов перекисного окисления липидов, возрастанию в системном кровотоке средне- и низкомолекулярных пептидов, прогрессированию эндогенной интоксикации и осложнению сепсиса полиорганной недостаточностью и инфекционно-токсическим шоком. Поэтому определение концентрации двухвалентного железа в сыворотке крови как инициатора эндогенной интоксикации у больных с сепсисом может использоваться в качестве информативного критерия прогнозирования неблагоприятного течения сепсиса. [17]

Анализируя патенты по данной тематике можно предположить, что при дальнейшем развитии дипломной работы можно получить новый способ прогнозирования протекания сепсиса с дальнейшим применением его для более эффективного лечения.

Заключение

Полученные результаты очень важны, так как общий и биохимический анализы крови дают нам картину функционирования почти всех органов. Огромное количество заболеваний не может быть диагностировано без проведения этих анализов. Так как исследование проводилось только на двух пациентах, то результаты проведенной работы позволяют сделать следующие предполагаемые выводы:

1) При положительном исходе сепсиса количество лейкоцитов изменяется по S-функции, при летальном имеет вид сложной функции. Динамика амилазы различна при альтернативных исходах заболевания: при положительном - её характеризуют затухающие колебания, при отрицательном - это сложная функциональная зависимость по типу «одногорбой кривой».

2) В условиях сепсиса автокорреляция есть свойство динамического ряда количества лейкоцитов, а также амилазы в случае летального исхода заболевания.

3) Посредством автокорреляционной функции и вида функции, описывающей динамику показателей крови в ходе лечения сепсиса, можно прогнозировать изменения показателей в перспективе двух дней.

4) При летальном сепсисе изменения гомеостаза детерминированы гораздо жестче, чем при положительном исходе.

5) При летальном исходе сепсиса можно выделить три фактора, а именно фактор системной воспалительной реакции, фактор иммунной депрессии и фактор легочной декомпенсации определяющие патогенез летального сепсиса, а также имеет место разбалансировка отдельных звеньев гемопоэза. В то время как при положительном исходе наибольшее влияние на гемопоэз больного оказывают факторы реактивности организма в ответ на специфическую терапию и адаптивные изменения гомеостаза в ответ на действие патологических агентов.

6) Снижение количества тромбоцитов является ведущим и самостоятельным фактором в патогенезе летального сепсиса. Динамика количества тромбоцитов при летальном сепсисе носит трендовый характер, при котором текущее значение показателя зависит от предыдущего.

7) Результаты дипломной работы опубликованы в следующих научных сборниках:

- Казарьян А.В., Барановская И.Б., Онищук С.А. Моделирование динамики показателей крови при лечении сепсиса. Труды VII Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов «Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах». Т.1. Краснодар: Просвещение-Юг, 2010. С.99-101.

- Казарьян А.В., Онищук С.А. Моделирование динамики биохимических показателей крови при лечении сепсиса. Материалы IX научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение». Краснодар, 2011. С.202-205.

- Арцыбашева О. М., Барановская И.Б., Ворушилина В.Н., Пасичниченко С.И., Шарай И.А., Бражкина Д.М., Нетребич Д.М., Казарьян А.В., Курочкина А.В., Напсо Л.И., Онищук С.А., Салтанович И.М., Финин Т.Ф. Компьютерные модели в гематологии. Материалы III Международной научно-практической конференции «Наука и просвещение». Санкт-Петербург, 2011. С.3-6.

- Арцыбашева О.М., И.Б. Барановская И.Б., Бражкина Д.М., Ворушилина В.Н., Казарьян А.В., Курочкина А.В., Напсо Л.И., Нетребич Д.М., Пасичниченко С.И., Онищук С.А., Салтанович И.М., Финин Т.Ф., Шарай И.А.. Компьютерное моделирование в гематологии. Материалы Международной научно-технической интернет-конференции «Информационные системы и технологии»: г. Орел, 2011. В 3 т. Т. 2 / под общ. ред. д-ра техн. наук проф. И.С Констатинова. - Орел: ФГОУ ВПО "Госуниверситет-УНПК", 2011. С. 120-127.

- Онищук С.А., Бражкина Д.М., Барановская И.Б., Финин Т.Ф., Шарай И.А., Арцыбашева О.М., Казарьян А.В., Пасичниченко С.И., Салтанович И.М., Ворушилина В.Н., Нетребич Д.М., Курочкина А.В.. Информационные технологии в гематологии. Труды международной научно-технической конференции «Современные информационные технологии».- Пемза: Пензенская государственная технологическая академия, 2011, вып. 13. С. 142-143.

Список использованных источников

Рудницкий Л. В.О чем говорят анализы / Л. В. Рудницкий - СПб.: Питер, 2008. - 160 с.

Юрковский О. И.Общеклинические анализы в практике врача. / О. И Юрковский, А. М. Грицюк - К.: Технжа, 2000. - 112 с.

Козинец Г. Л. Интерпретация анализов крови и мочи и их клиническое значение. / Г. Л Козинец - М.: «Триада-Х», 2000. - 104 с.

Сепсис в начале ХXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика: Практическое руководство / Под ред. В. С. Савельева,Б. Р. Гельфанда. - М.: Литтерра, 2006. - 176 с.

Яковлев С. В. Программы микробиологической диагностики и антибактериальной терапии сепсиса. Инфекции и антимикробная терапия. - Т. 3, № 3, 2001. (Рус.) - URL: http://www.consilium-medicum.com/article/7990 [14 апреля 2013].

Руднов В. А. Сепсис: современный взгляд на проблему. / В. А. Руднов // Клиническая антимикробная химиотерапия. - 2000 - Т. 2 № 1 - С. 2-7.

Сепсис и полиорганная недостаточность. / Саенко В. Ф., Десятерик В. И., Перцева. Т. А и др. - Кривой Рог: Минерал, 2005. - 466с.

Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock / R. Philip Dellinger, MD; Jean M. Carlet, MD; Henry Masur, MD and etc. // CritCare Med -2004- Vol. 32- No. 3- P. 858-873.

Шифрин Г. А., Гореинштейн М. Л. Восстановление биоустойчивости при сепсисе / Г. A. Шифрин, М. Л. Горенштейн - Запорожье: 2004. -300 с.

Платонов А. Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. / А. Е. Платонов - М.: Издательство РАМН, 2000. - 52 с.

Барановская И. Б. Использование экспоненциальных моделей для установления связи между ретикулоцитарными и эритроцитарными показателями гемограммы. / И. Б. Барановская, С. А. Онищук // Врач и информационные технологии. -2008.-№5.-С. 31-37.

Барановская И.Б.Моделирование динамики показателей крови при лечении анемий универсальной математической функцией. / И. Б. Барановская, С. А. Онищук, Д. М. Скирда // Фундаментальные исследования. - 2008.- №2.- С.28-29.

Казарьян А. В. Математические закономерности течения сепсиса с различным исходом / А. В Казарьян, И. Б. Барановская, С. А. Онищук // Медицинская наука и здравоохранение: тез. докл. Х научно-практической конференции молодых учёных и студентов юга России, 25 - 27 апреля 2012 г. - Краснодар, 2012 - С. 125-129.

Казарьян А. В. Исследование патогенеза летального сепсиса математическими методами / А. В Казарьян, И. Б. Барановская, С. А. Онищук // Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах: тез. докл. IX Всероссийской научной конференции молодых учёных и студентов, 3 - 7 октября 2012 г. - Анапа, 2012 - С. 52-53.

Колесников Н. В. Показатели гемограммы пациентов с разным исходом сепсиса / Н. В. Колесник, В. М. Омельянчик // Вiсник Запорiзького нацiонального унiверсiтету: Бiологiчнi науки. - 2011 - Випуск № 1 - С. 92-98.

Баранов Г. А. Клинико-морфологические аспекты диагностики и лечения хирургического сепсиса / Г. А. Баранов, Ю. П. Грибунов, И. А. Решетников и др. - Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова - 2011 - № 7 - С. 24-30.

Пат. 2315311 Российская Федерация, МПК G01N33/52 Способ прогнозирования неблагоприятного течения сепсиса / Э. Н. Баркова, В. В. Кузнецов, О. Г. Сивков (Россия) - №2006127710/15; заявл. 31.07.2006; опубл. 20.01.2008. Бюл. № 2; приоритет 31.07.2006

Размещено на Allbest.ru