Организационно-экономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение

78 участников исследования (43,16%) согласились с тем, что при подборе дозы варфарина необходимо использовать фармакогенетический тест. Однако большинство опрошенных (40,8%) полагают, что в настоящее время использование фармакогенетических тестов в здравоохранении экономически не приемлемо (36,9% участников затруднились ответить на этот вопрос). При ответе на вопрос о стоимости одного теста мнения участников характеризовались большим разнообразием, 45,3% не ответили на вопрос, а остальные варианты включают в себя разброс от 10 до 6000 рублей. Среди причин, затрудняющих внедрение фармакогенетики в клиническую практику, 69,8 % опрошенных видят плохую информированность медицинских работников о возможностях фармакогенетики, 72,1 % - отсутствие лабораторий, 48,6 % - высокую стоимость фармакогенетического тестирования, 43,6 % - отсутствие квалифицированных кадров (рис. 3). Почти половина участников исследования совершенно согласны с утверждением, что внедрение фармакогенетического тестирования будет способствовать повышению эффективности (43,0 %) и безопасности (47,5%) лекарственной терапии. 56,4% анкетируемых высказались за внедрение обучения фармакогенетике врачей всех специальностей, 53,1% - клинических фармакологов, и 50,3% - за обучение всех студентов медицинских вузов.

Рисунок 1. Источники информации о фармакогенетических тестах (доля респондентов, отметивших каждый источник, % ).

Рисунок 2. Осведомлённость опрошенных о существовании некоторых фармакогенетических тестов (включая несуществующие) (доля респондентов, знающих о существовании теста, % )

Рисунок 3. Причины, препятствующие внедрению фармакогенетических тестов в клиническую практику (ответы респондентов, на 100 опрошенных).

Среди опрошенных студентов получены следующие результаты. На вопрос, что изучает фармакогенетика, 62,7% опрошенных студентов выбрали правильный вариант ответа, т.е. влияние генетических особенностей человека на фармакологические эффекты лекарственного средства. Остальные ответили неправильно, либо затруднились ответить на этот вопрос (4,4% считает, что фармакогенетика изучает всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств, 19,6% - влияние лекарственных средств на геном человека, 9,5% - все вышеуказанное и 2,5% затрудняются ответить). На вопрос об осведомленности о существовании в настоящее время фармакогенетических тестов, используемых в клинической практике, положительно ответили 44,6% участников исследования. 21,2% узнали о тестах из Интернета, 15,8% - из средств массовой информации, 14,2% - от коллег, 13,6 % - из цикла обучения и 11,4 % - из медицинской периодики (см. рис.1). Таким образом, Интернет и СМИ чаще являлись источниками информации о фармакогенетическом тестировании для студентов, чем для врачей и организаторов здравоохранения, в то время как последние чаще, чем студенты, получали информацию из медицинской периодики, на обучающих циклах и от коллег.

Большая часть студентов (72,1%) ответили, что знают о существовании ложных тестов (несуществующих): для определения чувствительности к метамизолу натрия/анальгина (27,2%) и для определения генетической предрасположенности к развитию аллергических реакций на пенициллины (44,9%). Знают о существовании тестов для определения генетических маркеров риска нарушений метаболизма варфарина (полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3 или мутации в гене VKORC1) 25% опрошенных, для определения чувствительности к трастузумабу/герцептину (выявление экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа - HER2 - в опухоли молочной железы) - 13,3% и для определения чувствительности к трициклическим антидепрессантам (выявление медленных аллельных вариантов гена CYP2D6) - 20,6% опрошенных (см. рис. 2). В целом выявилось, что студенты гораздо чаще «знают» о несуществующих тестах, чем работающие врачи, и менее информированы о реально существующих тестах.

56% студентов считают, что фармакогенетическое тестирование недоступно для больных в настоящее время и 49,1% - что оно экономически неприемлемо для системы здравоохранения в настоящее время. При ответе на вопрос: «Сколько должен стоить один фармакогенетический тест для одного пациента?»,- 68,7% протестированных студентов затруднились ответить. Основными причинами, которые затрудняют внедрение фармакогенетики в клиническую практику, по мнению студентов, являются в целом те же, что и были обозначены врачами и организаторами здравоохранения: отсутствие лабораторий проводящих тестирование (65,2%), плохая информированность медицинских работников и организаторов здравоохранения о возможностях фармакогенетики (83,5%), высокая стоимость тестирования (74,7%), отсутствие квалифицированных кадров (56,3%) (рис. 3). За необходимость обучения фармакогенетике врачей всех специальностей высказались 76,9% опрошенных, за обучение клинических фармакологов - 58,5%, студентов медицинских вузов - 47,5%.

Таким образом, среди всех опрошенных отмечается недостаток необходимой и полной информированности о современных возможностях фармакогенетики и способах ее внедрения в клиническую практику. Пока студенты слабо представляют себе, что такое клиническая фармакогенетика и зачем она нужна. Половина медицинских работников не знают о существовании фармакогенетического тестирования и не имеют понятия о его стоимости. Поэтому важным представляется повышение компетентности врачей в области фармакогенетики и приобретение навыков практического использования фармакогенетического тестирования, для чего необходимо наладить обучение персонала фармакогенетических лабораторий. При этом, как показал опрос, проведенный среди специалистов здравоохранения, координировать проведение фармакогенетического тестирования у пациентов в ЛПУ должны именно врачи - клинические фармакологи. Полученные данные указывают на необходимость существенной переработки учебных программ как на до-дипломном, так и на послевузовском этапах обучения врачей. Необходима разработка отдельных практических, лабораторных занятий, лекций и прочих форм обучения, посвященных современным возможностям клинической фармакогенетики, позволяющим оптимизировать фармакотерапию пациентов.

Однако даже если сформировать компетенции в области фармакогенетики у специалистов здравоохранения, очевидно, что внедрение клинической фармакогенетики в клиническую практику возможно только при доступности фармакогенетических тестов для врачей и пациентов. Поэтому на следующем этапе был исследован российский рынок лабораторий и медицинских центров, предлагающих на коммерческой основе фармакогенетическое тестирование у больных для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину. Всего было найдено 18 лабораторий, выполняющих фармакогенетические тесты для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину, из них 10 (55,5%) в Москве, 2 (11,1) в Санкт-Петербурге, по 1 (5,5%) в Ростове-на-Дону, Пензе, Нижнем Новгороде, Волоколамске, Новосибирске и Екатеринбурге (рис. 4). В 11 (61,1%) лабораториях фармакогенетическое тестирование выполняется в полном объеме, т.е. определяются полиморфизмы и гена CYP2C9 и VKORC1. При этом средняя стоимость полного варианта фармакогенетического тестирования составила 5987 ± 3786 рублей. Самое дорогое тестирование проводится в Москве (12000 рублей), а самое дешевое в Новосибирске (850 рублей). Фармакогенетическое тестирование выполняется 18 ± 9 дней. Заключение о типе установленного в ходе тестирования генотипа выдают все найденные лаборатории, однако, клиническую интерпретацию с конкретными рекомендациями по дозированию варфарина лишь 10 (55,5%) лабораторий и 1 (5,5%) за отдельную плату (таблица 1).

Проведенный анализ показал, что в Российской Федерации отмечается недостаток информации о лабораториях, проводящих фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину. При оптимальном сроке выполнения теста в 2 - 4 дня, все лаборатории слишком долго проводят данную процедуру. Стоимость тестирования широко варьирует даже в лабораториях, расположенных в одном городе и чаще высока, что делает фармакогенетическое тестирование недоступным для большинства пациентов. Большинство учреждений, способных провести данный вид тестирования, расположены в Центральном федеральном округе, тогда как в других регионах страны это единицы. Не во всех лабораториях даются четкие клинические рекомендации для врача по дозированию варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования.

Рисунок 4. Города Российской Федерации, в которых имеются коммерческие лаборатории, выполняющие фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину.

Таблица. Коммерческие лаборатории, выполняющие фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину и условия его выполнения

При исследованиидоступности фармакогенетического тестирования в субъектах РФполучены следующие результаты. На вопрос «Какие фармакогенетические тесты можно выполнить в лабораториях вашего региона?» были получены следующие ответы:

1. Определение генетических маркёров риска нарушений метаболизма варфарина (полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3 или мутации в гене VKORC1) - половина (50 %) участников исследования ответили положительно.

2. Определение чувствительности к трастузумабу / герцептину (выявление экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа - HER2 - в опухоли молочной железы) - все (100%) опрошенные ответили отрицательно

3. Определение чувствительности к трициклическим антидепрессантам (выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6) - выполняется только в одном (12,5%) из опрошенных регионов.

Помимо стандартных тестов, в Хабаровском краедополнительно проводится определение типа ацетилирования и окисления, в Ленинградской области - определение полиморфизма гена CYP2C19.

Тестирование можно выполнить в центральной научно-исследовательской лаборатории (Ленинградская обл.), в городской больнице (Ленинградская обл.), в медико-генетическом центре (Приморский край), в платной независимой лаборатории (Смоленская и Челябинская обл.), в центре клинической фармакологии (Хабаровский край).Во всех опрошенных субъектах тест недоступен за счет средств муниципального бюджета.

В 7 регионах из 8(87,5%) перед назначением лекарственного препарата не назначают ФГ тестирование.62,5%опрошенных считают ФГ тесты экономически приемлемыми для системы здравоохранения в настоящее время.62,5 % затруднились ответить на вопрос о стоимости ФГ теста в РФ.Основными причинами, мешающими внедрению ФГ тестов в здравоохранение по мнению участников исследования, являются: отсутствие лабораторий, проводящих ФГ тестирование(75%), плохая информированность медицинских работников (62,5%), высокая стоимость ФГ тестов (50%).87,5% опрошенных считают, что фармакогенетике необходимо обучать врачей всех специальностей.

При оценке экономического преимущества фармакогенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению с традиционнымполучены следующие результаты. Общее число наблюдений в первой группе (без тестирования) составило 702 человеко-месяца и во второй группе (после тестирования) 443 человеко-месяца. Число измерений МНО в первой группе составило 808, во второй - 646. Число выходов МНО за пределы нормы в первой группе составило 83 (10,3%), во второй группе 8 (1,2%) (рис. 5). Число кровотечений (на 100 чел-мес. наблюдений) в группе без тестирования составило 56, а в группе после тестирования 3 (рис. 6). Частота кровотечений (на 100 чел-мес. наблюдений) в первой группе также в несколько раз больше (22), чем в группе после тестирования (3) (рис. 7).

Рисунок 5. Число выходов МНО за пределы нормы от общего числа измерений в группах 1 и 2.

Рисунок 6. Число кровотечений (на 100 чел-мес наблюдений).

Рисунок 7. Частота кровотечений (на 100 чел-мес наблюдений).

Затраты на варфарин на 1 человеко-месяц в обеих группах оказались практически идентичными -в первой группе (без тестирования) затраты составили 134,97 (± 67,6)руб., во второй (после тестирования) - 134,46 (± 53,69) руб. Также и затраты на МНО на 1 человеко-месяц в первой группе составили 10,68 (± 13,25) руб., а во второй - 10,01 (± 3,07) руб. Однако затраты на визиты к врачу снижаются во второй группе более чем в 5 раз: в первой группе составили 18,73 (± 45,3) руб., во второй - 3,51(± 7,74) руб. (рис. 8). За счёт этого снижаются и общие затраты в группе с применением тестирования до 147,99 (± 55,09) руб., при этом в группе без тестирования они составили 164,38 (± 71,2) руб. Общие расходы на суммарное количество наблюдений (с учётом средней стоимости кровотечений) в первой группе составили 257 руб., при этом во второй группе расходи снизились почти на сто рублей и составили 170,4 руб. (Р = 0,032)(таблица 2).

Рисунок 8. Затраты на визиты к врачу на 1 чел-мес, руб.

Рисунок 9.Общие расходы на суммарное количество наблюдений (руб.)

Были также расчитаны затраты на варфарин на 1 человеко-месяц в первой группе у пациентов, наблюдавшихся менее года, и составили 142,72 (± 61,2) руб. и в первой группе с периодом наблюдения год - 131,36 (± 70,69) руб. Затраты на МНО на 1 человеко-месяц для наблюдавшихся менее года составили 18,15 (± 21,98) руб., для наблюдавшихся год - 7,21 (± 0,62) руб. Затраты на визиты к врачу в группе с наблюдением менее года составили 45,1 (± 74,15) руб., в группе с наблюдением год 6,48 (± 6,5) руб. Общие затраты в группе с наблюдением менее года составили 205,98 (± 61,87) руб., а в группе с периодом наблюдения год - 145,06 (± 67,4) руб. Общие расходы на суммарное количество наблюдений (с учётом кровотечений) у наблюдавшихся менее года составили 183,6 руб., у наблюдавшихся год - 248,11 руб. (Р = 0,0001) (таблица 3). Полученные результаты позволяют предполагать, что первые месяцы терапией варфарином являются самыми «дорогими» за счёт частых измерений и выходов МНО за пределы нормы при подборе доз препарата без проведения фармакогенетического тестирования. При этом общие расходы с учётом кровотечений у наблюдавшихся менее года меньше, т.к.в первой группе крупные кровотечения отмечены только у наблюдавшихся в течение года, что и увеличило общую стоимость в данной группе.

Таблица 2. Затраты в группах без применения тестирования и после на 1 чел-мес, руб.

P=0,032 (P< 0,05 при 5% уровне значимости, различия достоверны)

Таблица 3. Затраты в группе без применения тестирования для наблюдавшихся год и менее года на 1 чел-мес, руб.

P=0,0001 (P< 0,05 при 5% уровне значимости, различия достоверны)

В ходе последнего исследования мы столкнулись со следующими методическими проблемами:

· Недостаток информации о стоимости лечения больных с некоторыми нозологиями.

· Точки зрения экспертов на лечение пациентов часто несовпадают.

· Экспертам сложно представить «среднего» больного (они считают, что всё индивидуально).

Выводы

1) Среди практикующих медицинских работников и студентов старших курсов медицинских вузов отмечается недостаток необходимой и полной информированности о современных возможностях фармакогенетики и способах ее внедрения в клиническую практику: почти половина медицинских работников (34,6% врачей и организаторов здравоохранения и 55,4% студентов) не знают о существовании фармакогенетического тестирования и не имеют понятия о его стоимости (45,3% врачей и организаторов здравоохранения и 68,7% студентов не ответили на вопрос о стоимости ФГ тестирования),48,6% опрошенных врачей и организаторов и 72,1% студентов «знают» о существовании ложных тестов (несуществующих).

2) Опрос главных клинических фармакологов в 8 субъектах РФ показал низкий уровень доступности фармакогенетического тестирования на их территории. В некоторых из опрошенных субъектов вообще не проводятся фармакогенетические исследования. Если же говорить о проведении теста за счет муниципальных средств, такого нет ни в одном из опрошенных субъектов РФ.Во всех субъектах врачи очень редко или никогда не рекомендуют фармакогенетический тест перед назначением варфарина.

3) Проведенный анализ показал, что в Российской Федерации отмечается недостаток информации о коммерческих лабораториях, проводящих фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину, а в имеющихся лабораториях при оптимальном сроке выполнения теста в 2 - 4 дня, слишком долго осуществляют данную процедуру. Стоимость тестирования широко варьирует даже в лабораториях, расположенных в одном городе и чаще высока (средняя стоимость полного варианта фармакогенетического тестирования 5987 ± 3786 рублей), что делает фармакогенетическое тестирование недоступным для большинства пациентов. Большинство учреждений, способных провести данный вид тестирования, расположены в Центральном федеральном округе, тогда как в других регионах страны это единицы. Не во всех лабораториях даются четкие клинические рекомендации для врача по дозированию варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования.

4) Подбор дозы при назначении лекарственной терапии варфарином, осуществляемый традиционным методом без фармакогенетического тестирования, сопровождается повышением частоты кровотечений, что может сказаться на затратах на ведение больных. Без учета затрат на кровотечения стоимость лекарственного лечения за 1 человеко-месяц, включая необходимый контроль показателей свертываемости крови, без проведения и после проведения фармакогенетического тестирования практически одинакова, однако если учитывать затраты на кровотечения, 1 человеко-месяц в группе проходивших тестирование, значимо дешевле.

Практические рекомендации

Важным представляется повышение компетентности врачей в области фармакогенетики и приобретение навыков практического использования фармакогенетического тестирования, для чего необходимо наладить обучение персонала фармакогенетических лабораторий. Полученные данные указывают на необходимость кафедрам клинической фармакологии медицинских вузов существенной переработки учебных программ как на до-дипломном, так и на послевузовском этапах обучения врачей. Институтам последипломной подготовки врачей необходимо разработать отдельные практические, лабораторные занятия, лекции и прочие формы обучения, посвященные современным возможностям клинической фармакогенетики, позволяющим оптимизировать фармакотерапию пациентов.

Однако даже если сформировать компетенции в области фармакогенетики у специалистов здравоохранения, очевидно, что внедрение клинической фармакогенетики в клиническую практику возможно только при доступности фармакогенетических тестов для врачей и пациентов. Для увеличения эффективности внедрения фармакогенетического тестирования необходимо увеличение количества лабораторий в целом по территории России. Необходимо организовать ряд региональных программ, направленных как на улучшение информированности населения о возможностях данных лабораторий, так и на обучение специалистов соответствующего профиля, для проведения качественных исследований. Своевременное и качественное проведение этих программ позволить повысить спрос на фармакогенетические тесты, тем самым, их цена, несомненно, снизится.

Необходимо повышать уровень осведомленности о тестировании по всей территории РФ. Руководству субъектов РФ необходимо разработать и принять на муниципальном уровне четкие, не содержащие двоякого толкования рекомендации по внедрению и назначению тестирования на своей территории. Так же необходимо оказать содействие, упростив процедуру регистрации таких лабораторий, выделить рекламное пространство и обеспечить эффективную работу.

При поддержке Российской академии медицинских Наук необходимо проведение числа отечественных исследований применения фармакогенетического тестирования для оптимизации дозирования варфарина, с целью подтверждения экономических преимуществ. Экономическая оценка должна учитывать стоимость фармакогенетических тестов, стоимость препаратов, эффективность теста и преимущества тестирования по сравнению с традиционным лечением. Все это должно быть основанием для принятия решений об использовании фармакогенетического тестирования в реальной клинической практике.

Литература

1. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. М.: Гэотар-Медиа, 2007, 248с.

2. Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, Grove AS, Barton S, Nicholas ZP, et al. Couma-Gen Investigators. Randomized trial of genotype-guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation. Circulation. 2007;116:2563-70.

3. Hillman MA, Wilke RA, Yale SH, Vidaillet HJ, Caldwell MD, Glurich I et al. A prospective, randomized pilot trial of model-based warfarin dose initiation using CYP2C9 genotype and clinical data. Clin Med Res. 2005;3:137-45.

4. Eckman MH, Rosand J, Greenberg SM, Gage BF. Cost-effectiveness of using pharmacogenetic information in warfarin dosing for patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2009 Jan 20;150(2):73-83.

5. McWilliam A, Lutter R, Nardinelli C. Health Care Savings from Personalizing Medicine Using Genetic Testing: The Case of Warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2006; 76: 6-23.

6. Sychev D., Antonov I., Ignatev I., Kasakov R., Gerasimova K., Dmitriev V., Kukes V. Advantages of pharmacogenetic approach (polimorphisms of genes CYP2C9 and VKORC1 study) to warfarin dosing, against the standard method for Russian patients with contestant form atrial fibrilation. J Basic and Clinical Pharmacology.- 2009.- v.105.- p. 73-74.

7. You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy - a decision analysis. Thromb Haemost. 2004 Sep;92(3):590-7.

8. Kalow W., Medical practice, race, and drug use. Clin Pharmacol Ther. 2003 Jan;73(1):132-4.

9. Evans WE. Pharmacogenomics: marshalling the human genome to individualise drug therapy.St Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN 38101-0318, USA.

10. Lindpaintner K. Pharmacogenetics: ethical problems and solutions. 2004

11. Thorn CF. PharmGKB: the pharmacogenetics and pharmacogenomics knowledge base. UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency., Klein TE, Altman RB. Methods Mol Biol. 2005;311:179-91. Review.

12. Weinshilboum R. Pharmacogenetics: The future is here!Mol Interv. 2003 May;3(3):118-22.

13. McLeod HL.Pharmacogenetic analysis of clinically relevant genetic polymorphisms.Clin Infect Dis. 2005 Nov 15;41 Suppl 7:S449-52. Review.

Размещено на Allbest.ru