Ноотропные и нормотимические препараты
Препараты метаболического действия. Ноотропные и нормотимические средства: классификация, методы получения. Механизм биологической активности. Нейротрансмиттеры и связанные с ними теории. Медицинские показания применения ноотропных препаратов.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | курсовая работа |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 28.01.2008 |
| Размер файла | 170,6 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Полученные в ходе клинических и полисомнографических исследований данные позволили предложить хронобиологическую модель развития неблагоприятного континуального течения фазнопротекающих эндогенных психозов и нормотимического (профилактического) эффекта, в основе которой лежит идея системного расстройства биоритмической организации организма и, прежде всего, десинхронизации циркадианного ритма с циклом "сон -бодрствование" (см. рис1).
Главным звеном модели является взаимодействие между циркадианными ритмами и циклом "сон - бодрствование", которые, в соответствии с получившей широкое распространение схемой А.А. Borbely (1982), отражают два различных, находящихся в реципрокных отношениях, процесса.
Первый из них (процесс Ц) жестко контролируется циркадианным осциллятором, ритмическая активность которого мало зависит от внешних влияний, и интимно связан с гипоталамо-гипофизарно-адреналовой осью; он регулирует активность и ультрадианное распределение парадоксальной фазы сна, а также, как известно, температурный, кортизоловый и некоторые другие ритмы.
Другой процесс (процесс С) регулируется гомеостатически, т. е. более подвержен влиянию факторов внешней среды и связан с другой нейроэндокринной системой - эпифизарной; он контролирует основные характеристики непрерывности сна и выполняющий анаболические функции медленноволновый сон.
Именно этот процесс, эволюционно несущий адаптивную функцию, играет важную роль в формировании резерва компенсаторных возможностей по стабилизации биоритмической организации, поскольку сдерживает активность процесса Ц и гасит чрезмерный размах его колебаний.
Основным полисомнографическим параметром, отражающим взаимодействие процессов, является латентный период парадоксальной фазы сна, который одновременно связан с началом никтогемерального цикла и ультрадианным распределением парадоксальной фазы.
Постепенно тяжесть и частота депрессий возрастают, и появляются первые маниакальные состояния, которые, в соответствии с континуальной моделью Н. Сourt (1972), представляют собой лишь более тяжелый, по сравнению с депрессией, уровень аффективного поражения и часто развиваются компенсаторно через инверсию фазы.
Рис 1. Хронобиологическая модель развития неблагоприятного течения биполярного фазнопротекающего психоза и нормотимического эффекта солей лития (СЛ), карбамазепина(КРБ) и вальпроата натрия(ВН).
После более или менее длительного типичного биполярное течения, при котором биоритмическая система сохраняет еще способность периодически возвращаться к естественному состоянию, наступает качественно новый этап спонтанного непрерывного течения. Развитие заболевания становится совершенно автономным, подчиняясь только внутренним законам порочного круга, что произошло вследствие полного истощения компенсаторных возможностей биоритмической системы и длительного существования патологических связей между ее различными уровнями. Развивается устойчивое рассогласование не только циркадианных, но и ультра- и инфрадианных ритмов. Первое, в частности, проявляется в перераспределении парадоксальной фазы на первые часы сна, быстроте ее возникновения и усилении цикличности. Второе - в появлении быстрой цикличности, развитие которой, как показали результаты нашего исследования, еще больше (вероятно, по типу обратной связи) подавляет процесс С, замыкая тем самым порочный круг.
Предложенная хронобиологическая модель позволяет объяснить различия в действии нормотимических препаратов. Полученные данные свидетельствуют, что соли лития непосредственное угнетающее воздействие оказывают процесс Ц, замедляя все контролируемые им циркадианные ритмы. При этом соли лития, естественно, оказываются эффективными на начальных этапах заболевания, когда воздействие стрессовых факторов и резкая стимуляции кортикотропной активности играют важную роль в развитии очередной фазы. Восстановление нормальной активности процесса С происходит вторично при длительном применении. Этим, вероятно, можно объяснить тот клинический факт, что для проявления своего стабилизирующего нормотимического эффекта солям лития необходим достаточно большой светлый промежуток между фазами. Его отсутствие не дает возможности солям лития успеть активировать процесс С, т. к. каждая новая фаза сопровождается расторможением процесса Ц.
Карбамазепин, напротив, оказывает первичное стимулирующее влияние на процесс С, недостаточность которого отмечается при аффективных психозах и, особенно, при быстрой цикличности. В этом смысле, по сравнению с солями лития, препарат обладает более патогенетическим действием. Угнетение процесса Ц происходит вторично. Эти механизмы хорошо объясняют клинические особенности эффективности карбамазепина, в частности, более широкий спектр его действия на различные формы фазнопротекающих психозов и его способность обрывать континуальное течение, которое по нашей модели развивается вследствие дополнительного угнетения процесса С.
Безусловно, предложенная хронобиологическая модель развития неблагоприятного течения биполярных фазнопротекающих психозов не претендует на всеобъемлющую универсальность и отражает лишь одну из сторон патогенеза. Тем не менее, она позволяет синтезировать большое число разнородных клинико-биологических фактов и по-новому взглянуть на патогенез заболевания в его продольном сечении и механизмы профилактического действия нормотимических средств [6].
4.2 Ноотропные препараты
Появление ноотропов и выделение их в качестве самостоятельного класса психотропных средств явилось одним из самых последних достижений психофармакологии. При исследовании в 1972 году первого препарата этой группы -- пирацетама (Гиургиа К., 1976) обнаружил его способность положительно воздействовать на клетки коры головного мозга (неокортикальные структуры) и облегчать транскаллозальные межполушарные и кортико-субкортикальные связи. Следствием этого явилась способность препарата активизировать высшую интегративную деятельность мозга, в том числе улучшать процессы обучения и восстанавливать нарушенные мнестические и когнитивные функции. Для обозначения этих свойств он предложил термин "ноотропный", т.е. адресующийся к высшим корковым функциям мозга.
В последующем выяснилось, что главной чертой этой группы препаратов является их способность стимулировать нейрометаболические процессы в организме, оказывать антигипоксический эффект, т.е. продуцировать энергию в условиях гипоксии (усиливать утилизацию глюкозы) и, следовательно, защищать клетки мозга от ее разрушительного воздействия (церебропротекторное действие), а также и повышать общую устойчивость организма к действию экстремальных факторов.
Механизм достижения этого эффекта может быть различным. У одних препаратов он реализуется преимущественно путем воздействия на ГАМК-ергическую систему - пирацетам (ноотропил, пирабене, ойкамид), анирацетам (драгонол), пантогам, фенибут, оксибутират натрия, фентропил, нооглютил, дипептиды пирролидинкарбоновых кислот, пикамилон, бемитил, аминалон (гаммалон), цереброл или путем стимуляции метаболизма в других нейромедиаторных системах мозга - меклофеноксат (аналукс, церутил, люцидрил, ацефен), мефексамид (тимодин, мефексадин, пернейрон), модафинил, адрафинил (олмифон), деманол, деанол (клережил), тонибрал, ципроденат (актебрал), пирисуданол (надекс, ментис), бифемелан (алнерт), левокарнитин, цереброкраст, пиритинол (пиридитол, энцефабол, энербол), церебролизин; в том числе активации центральных холинергических процессов, например, вследствие обратимой блокады холинэстеразы (такрин, амиридин и др.) или прямого центрального холинопозитивного эффекта (ареколин, цитихолин, холиналфосцерат, деанол и др.); у других - посредством вазотропного действия. Ангиопротекторы, оказывая позитивное гемодинамическое влияние, включая улучшение реологических свойств крови, усиливают мозговой кровоток, потребление нервными клетками кислорода, утилизацию глюкозы и накопление АТФ в мозге. К ним относятся алколоиды спорыньи (дигидроэрготамин) дигидроэрготоксин, сермион, вазобрал и др.), производные барвинка и ксантина (винпоцетин, компламин трентал, винкапан винкамин), нафтидрофурил, циннаризин, флунаризин, гидергин, нимодипин, инстенон и др. У третьих, нейрометаболический эффект оказывается частью их неспецифического усиления метаболических процессов в организме в целом, т.е. общего активирующего и адаптогенного действия - витамины (аскорбиновая кислота, витамины группы В); антиоксиданты препараты, ингибирующие свободнорадикальные реакции перикисное окисление липидов (альфатокоферол - витамин Е, мексидол, идебенон, эмоксипин, убихинон); аминокислоты (глутаминовая, аспаргиновая, метионин); анаболические стероиды; некоторые гормоны, особенно синтетические тиролиберины, аналоги тиреотропинрелизинггормона (ТRH) (либерол, пиладокс, эзотирелин, азетирелин и др.) и "мнемотропные гормоны" (АКТГ, семакс, вазопрессин); тиоловые противоядия (унитиол, дикаптол); антагонисты кальция (нимодипин, никардипин, верапамил и др.); фосфорные препараты (димефосфан и др.); глюкоза; оротовая кислота, цитохром Ц, АТФ и другие препараты. К этой группе примыкает S-аденозилметионин (гептрал) - естественный кофермент реакций трансметилирования.
Все эти средства обладают в той или иной степени выраженности центральным антигипоксическим влиянием и поэтому в широком плане могут рассматриваться как нейрометаболические стимуляторы. Большинство из них с успехом применяется в различных областях медицины, поскольку имеют сложный, поливалентный механизм действия. В психиатрической практике к церебропротекторам или ноотропам относят более узкую группу препаратов. Среди них в настоящее время у нас в стране наибольшее распространение получили пирацетам, аминалон, пиритинол, пантогам, пикамилон, фенибут, ацефен, бемитил и церебролизин.
Фармакологическая систематика современных ноотропных средств значительно затруднена из-за отсутствия четких представлений о механизмах их действия на нейрохимические процессы. Например, классический представитель этой группы - пирацетам, наряду с неоднозначным влиянием на ГАМК - ергическую систему, стимулирует высвобождение ацетилхолина, а также повышает синтез дофамина и норадреналина в мозге.
В отличие от других классов психотропных средств, глобальное терапевтическое действие ноотропов можно определить как антигипоксическое или нейрометаболическое.
А.И. Нисс (1984) выделил 12 параметров клинической активности нейрометаболических стимуляторов:
1. Психостимулирующее действие (влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, психомоторную заторможенность).
2. Антиастеническое действие (влияние на слабость, вялость, истощаемость, явления психической и физической астении).
3. Седативное (транквилизирующее) действие (влияние на раздражительность, эмоциональную возбудимость).
4. Антидепрессивное действие (влияние на снижение настроения).
5. Действие, повышающее уровень бодрствования, ясность сознания (влияние на состояние угнетенного и помраченного состояния).
6. Антиэпилептическое действие (влияние на эпилептическую пароксизмальную активность).
7. Ноотропное действие (влияние на задержку развития или нарушения высших корковых функций, уровень суждений и критических возможностей, укрепление кортикального контроля субкортикальных уровней активности).
8. Мнемотропное действие (влияние на память, обучаемость).
9. Адаптогенное действие (влияние на толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе медикаментам).
10. Вазовегетативное действие (влияние на головную боль, головокружение, вегетативную неустойчивость при церебрастенических синдромах).
11. Антипаркинсоническое действие (влияние на эстрапирамидные паркинсонические расстройства - гипокинето-гипертонический синдром).
12. Антидискинетическое действие (влияние на экстрапирамидные дискинетические расстройства).
Антиастеническое, вегето-стабилизирующее, повышающее уровень сознания и адаптогенное действия в той или иной степени присущи всем представителям этого класса препаратов, остальные эффекты, в том числе, ноотропный, более избирательны.
В последнее время ноотропные свойства были обнаружены у транквилизатора мебикара (Макарчиков Н.С. с соавт., 1994) и новых отечественных препаратов - димефосфана (Менделевич Ю.М., Акберова С.А., 1994), мексидола, семакса, фентропила, нооглютила и дипептидов пирролидинкарбоновых кислот (Воронина Т.А., 1995., Островская Р.У. с соавт., 1995 и др.) [6].
1. Пирацетам (ноотропил). 2-Оксо-1 -пирролидинилацетамид. Пирацетам усиливает синтез нуклеиновых кислот и белков в организме, что приводит в конечном итоге к мощному усилению анаболизма не только в клетках нервной системы, но и в волокнах скелетной мускулатуры, клетках печени и т.д. В результате усиления синтеза белков ускоряется течение восстановительных и адаптивных реакций организма, повышается физическая работоспособность. Повышается энергетический потенциал клеток за счет усиления синтеза АТФ и повышается их устойчивость к различным неблагоприятным факторам: интоксикации, кислородному голоданию, высоким температурам и т.д. Ускоряется синтез фосфолипидов, принимающих участие в формировании клеточных мембран и нормализующих холестериновый обмен. Пирацетам оказывает благоприятное воздействие на структуру митохондрий - основных энергетических субъединиц клетки, что лежит в основе значительного повышения выносливости и аэробной производительности.
В медицине препарат назначают для восстановления нервно-психической деятельности и работоспособности после черепно-мозговых травм, инсультов, интоксикаций, нервно-психических срывов и т.д. Препарат не только малотоксичен, но в терапевтических дозах оказывает дезинтоксикационное действие, способствует выведению токсических веществ из организма. Пирацетам достаточно эффективен при депрессиях, сопровождающихся вялостью, апатией, снижением настроения и работоспособности.
Пирацетам вызывает быстро наступающее увеличение энергетического потенциала клетки, активирует аденилаткиназу, повышая скорость оборота аденилнуклеотидов, увеличивает активность ферментов дыхательной цепи. Уже при однократном введении препарата в дозе 100 мг/кг имеет место стимуляция синтеза РHК; в пробирочных экспериментах показано повышение скорости включения меченого лейцина в белок и меченого уридина в РHК. Показана способность препарата предотвращать характерное для старения снижение активности полирибосомального аппарата, ответственного за синтез протеина и нуклеинов.
Описанные эффекты пирацетама в отношении скорости синтеза РHК могут составить одну из причин благоприятного влияния пирацетама на процессы обучения. В этом отношении определенное сходство с пирацетамом проявляет предшественник пиримидиновых нуклеотидов - оротовая кислота. Четких данных о влияниях, оказываемых на скорость синтеза белка и РHК другими ноотропами, в литературе не имеется. Однако способность значительно повышать энергетический потенциал клетки для некоторых из них изучена довольно подробно. Особый интерес в этом отношении представляют производные аповинкамовой кислоты (винкамин, кавинтон). Препараты этой группы, применяемые в клинической практике с целью избирательного улучшения мозгового кровообращения и некоторого антиагрегационного эффекта, повышают устойчивость мозга к гипоксии также за счет, непосредственного воздействия на мозговой метаболизм. При анализе патогенеза тех заболеваний, которые принято считать объектом воздействия ноотропов, становится очевидным, что значительную часть показаний к их применению составляют состояния, в развитии которых важную роль играет дефицит доставки энергетических субстратов. Роль гипоксического фактора в развитии острых нарушений кровообращения мозга совершенно очевидна. В патогенезе постепенно нарастающих органических поражений головного мозга в пожилом возрасте, которые встречаются в геронтопсихиатрии, также играет важную роль циркуляторная гипоксия; при этом наряду с атеросклерозом, поражающим все большее число церебральных сосудов, кислородная недостаточность мозга усугубляется за счет нарастания агрегации тромбоцитов, частого сочетания церебрального атеросклероза с ишемической болезнью сердца, легочной недостаточностью, склонностью к спазмированию сосудов вследствие недостаточной пластичности нервной системы.
Способность пирацетама уменьшать обусловленные гипоксическими воздействиями нарушения за счет своего биоэнергетического действия составляет основу положительного клинического эффекта пирацетама при всех этих разнообразных по происхождению состояниях. Это означает, в свою очередь, что различные модели гипоксических состояний могут быть использованы в эксперименте для прогнозирования ноотропной активности препаратов и что некоторые из соединений, проявляющих четкую и избирательную антигипоксическую активность, могут оказаться потенциальными ноотропами [17].
2. Пантогам. Кальциевая соль D-(+)-a,y, диокси-b-b-диметилбутирил-аминомаслянаякислота.
Пантогам (П) является производным пантотеновой и гамма-аминомасляной кислот. Фармакологические свойства пантогама являют собой симбиоз эффектов пантотеновой и гамма-аминомасляной кислот (гамма-аминомасляная кислота является тормозным медиатором ЦНС). Пантогам резко понижает основной обмен, вызывает значительную прибавку массы тела, повышает синтез ацетилхолина и как следствие мышечную силу. Под влиянием пантогама улучшается энергетический обмен, увеличиваются в размерах митохондрий, повышается общая выносливость.
Пантогам усиливает процессы торможения в ЦНС, уменьшает потребность организма в кислороде и энергетических субстратах. П усиливает синтез нуклеиновых кислот и белка, повышает содержание в организме стероидов. По анаболическому действию пантогам превосходит пантотеновую кислоту, обладая помимо анаболического, еще противосудорожным и гипотензивным свойствами.
Психоэнергизаторы - относительно новая группа лекарственных веществ. Все препараты данной группы способны повышать силу и подвижность нервных процессов, умственную и физическую работоспособность.
1. Ацефен (Центрофеноксин). b-Диметиламиноэтилового эфира пара-хлор-фенокси-уксусной кислоты гадрохлорид.
Ацефен был открыт при разработке стимуляторов роста растений. В основе анаболического и психостимулирующего действия ацефена лежит его способность повышать содержание холина в головном мозге и периферических нервных структурах, что приводит к усилению деятельности холинергетических структур. При этом повышается скорость проведения нервного импульса по нервным стволам, усиливается синтез ацетилхолина. Ацефен в высшей степени благоприятно воздействует на липидный обмен, усиливая синтез фосфолипидов мозга, мембран нервных клеток и печени. Данный механизм лежит в основе значительного улучшения памяти на фоне применения ацефена. Ацефен снижает содержание в клетках мозга липофусцина, который является "пигментом старения", тем самым оказывая "омолаживающее" действие на ЦНС.
Антигипоксанты - класс соединений, повышающих устойчивость организма к недостатку кислорода. Из этой группы препаратов внимание привлекает аксибутират натрия, как препарат, обладающий значительным анаболическим действием.
Оксибутират натрия. Натриевая соль ?-оксимасляной кислоты
Оксибутират натрия является исключительно сильным антигипоксантом, защищающим организм от кислородного голодания в разряженной атмосфере, при больших физических нагрузках, при тяжелых сосудистых заболеваниях и поражениях дыхательного аппарата. Антигипоксические свойства оксибутирата связаны с его способностью активизировать бескислородное окисление энергетических субстратов и уменьшать потребность организма в кислороде. Кроме того, оксибутират натрия сам способен расщепляться с образованием энергии, запасаемой в виде АТФ. Благодаря всем этим свойствам, оксибутират натрия является на сегодняшний день самым эффективным средством для развития выносливости.
Анаболическое действие оксибутирата выражается в усилении синтетических процессов в организме и замедлении процессов катаболизма. В результате хронического ведения оксибутирата натрия значительно повышается содержание в крови соматотропного гормона, а также картизола, значительно снижается содержание молочной кислоты. Под действием оксибутирата происходит гипертрофия митохондрий и мышечных волокон, увеличивается количество гликогена в мышцах и в печени.
Оксибутират натрия обладает выраженным адаптивным и антистрессовым действием, в малых дозах вызывает легкую заторможенность с элементами эйфории, в средних - сон, а в больших дозах - наркоз. Оксибутират является мощным средством для неспецифической адаптации ко всем экстремальным воздействиям.
В медицине оксибутират натрия используется как успокаивающее, противосудорожное, наркозное средство, а так же в качестве снотворного. В реанимационной практике оксибутират широко используется как средство повышающее неспецифическую адаптацию и выживаемость тяжелых больных [17].
5. Методы получения.
5.1 Ацефен
Ацефен (4) образуется при взаимодействии хлорангидрида п_хлор_феноксиуксусной кислоты (2) с диметиламиноэтанолом (3) в среде хлороформа или дихлорэтана с последующим переводом _диметил_миноэтилового эфира п-хлорфеноксиуксусной кислоты в его гидрохлорид (4).
1. -Диметиламиноэтиловый эфир п-хлорфеноксиуксусной кислоты
К кипящему раствору 0,318 кг (1,7 мол) (1) и 1 мл пиридина в 1,2 л безводного дихлорэтана при перемешивании за 30--40 минут прибавляют 0,325 кг тионилхлорида. Реакционную массу кипятят 4 часа и упаривают в вакууме. Полученный технический (2) растворяют в 340 мл безводного дихлорэтана и приливают в течение 1 часа 0,19 кг (2,13 мол) (3) (т. кип. 132_136°, содержание влаги не выше 0,8%). Смесь кипятят 2 часа, оставляют на 15 часов, после чего выливают на 0,2 кг льда и 1 л воды, перемешивают и отстаивают 30 минут. Слой дихлорэтана отделяют, а к водному слою, содержащему (4), добавляют 3,8 л хлорбензола и смесь охлаждают до 5°. При перемешивании к смеси прибавляют 70 г едкого натра в виде 40% водного раствора до рН 11,0-12.0 в водном слое, раствор основания (4) в хлорбензоле отстаивают и сушат сульфатом натрия. Высушенный раствор отделяют от сульфата натрия, перемешивают с 40 г угля в течение 1 часа и фильтруют.
2. Гидрохлорид -диметиламиноэтилового эфира п-хлорфеноксиуксусной кислоты (IV)
К раствору основания (4) в хлорбензоле, нагретому до 50°, прибавляют 250 мл 18-22% раствора хлористого водорода в безводном спирте (по конго). Смесь оставляют на 20 часов при температуре 2-3°, кристаллы (4) отфильтровывают и промывают дихлорэтаном. Получают 0,3 кг (4), т. пл. 133_135°, которые перекристаллизовывают из 3 л безводного дихлорэтана. Выход (4) 0,25 кг (50% на I), т. пл. 156-158°.
Фармакопейный ацефен может быть также получен при перекристаллизации технического (4) из спирта (1:1) [14].
5.2 Карбамазепин
10,11-Дигидро-5-хлоркарбонил-5Н-дибенз[b,f]азепин (6)
185 г (0,9 моля) 95% иминодибензила (5) растворяют при нагревании в 1500 мл толуола и при 90-95С пропускают через барбатер слабый ток фосгена в течение 3-3,5 ч, затем азотом отдувают избыток фосгена и хлористый водород в течение 2 ч. К раствору прибавляют 14 г активированного угля, кипятят в течение 20 мин, отфильтровывают уголь, промывают 50 мл горячего толуола, фильтрат упаривают до 1/3 объема, охлаждают до 0С, через 4 ч отфильтровывают осадок, промывают 2*40 мл холодного толуола, сушат при 50-60°С и получают 194,4 г кристаллов с т.пл. 121-123°С. Фильтрат упаривают, обрабатывают аналогично активированным углем и выделяют дополнительно 14,2 г кристаллов с т. пл. 119-121°С. Всего получают 208.6 г (90%) (6) (т. пл 121-123°С).
10,11-Дигидро-5-карбамоил-5Н-дибенз[b,f]азепин (9)
Через смесь 38,5 (0,15 моля) (6), 430 мл метанола, 50 мл воды при перемешивании и температуре 57-59°С пропускают ток аммиака в течение 1,5 ч, прибавляют 2 г активированног угля, кипятят в течение 15 мин, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. К остатку прибавляют 400 мл воды, кипятят при перемешивании в течение 1 ч, охлаждают 20°С, отфильтровывают осадок, промывают 10 мл спирта, сушат при 75°С в течение 4 ч и получают 32,7 г вещества с т. пл. 198--205 °С. Осадок перекристаллизовывают из 320 мл метанола с 2 г активированного угля и получают 30,3 г (85.35%) (9) в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 205_206,5°С (206--208°С).
5-Карбамоил-5Н-днбенз[b,f]азепим (4)
Смесь 19,3 г (0,075 моля) (9), 8 мл хлорбензола нагревают до 145°С и при перемешивании при 145-150°С прибавляют по каплям 14,4 г (0,09 моля) брома под слой реакционной массы в течение 1.5 ч с такой скоростью, чтобы холодильник не окрашивался парами брома. Затем перемешивают реакционную массу в течение 2 ч при температуре 150--155°С для завершения дегидробромирования, охлаждают до 90 °С, прибавляют 45 мл метанола, реакционную массу с выпавшим осадком охлаждают до 5°С, отфильтровывают осадок и промывают 2*10 мл метанола. 23,9 г полученной 75% пасты (2) загружают в автоклав емкостью 0,165 л, прибавляют 102 мл метанола, 28,3 мл (0,376 моля) 25% NН4ОН, нагревают при 75-85°С и перемешивании в течение 5 ч, охлаждают до 20°С. выгружают в одногорлую круглодонную колбу, автоклав промывают 50 мл горячего метанола и промывной раствор прибавляют к основной реакционной массе. Смесь кипятят с 4 г активированного угля в течение 30 мин, отфильтровывают уголь, промывают 10 мл кипящего метанола, из фильтрата отгоняют при 64--66°С 150 мл метанола, к остатку прибавляют 20 мл дистиллированной воды, смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 1 ч, затем реакционную массу охлаждают до 15°С, осадок отфильтровывают промывают 2*25 мл дистиллированной воды, сушат при 75--80°С в течение 8-10 ч и получают 14,5 г (4) с т. пл. 184--186°С, что составляет 81,87% от теоретического, считая на (6).
Полученные 14,5 г технического карбамазепина (4) загружают в одногорлую круглодонную колбу с обратным холодильником, прибавляют 60 мл спирта, нагревают до растворения осадка, прибавляют 2 г активированного угля, кипятят в течение 30 мин, отфильтровывают уголь, промывают 2*5 мл горячего спирта, фильтрат охлаждают и выдерживают при 0°С в течение 4 ч.
Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2*5 мл холодного спирта, сушат в вакуум-сушильном шкафу при 65-70 °С и получают 10,7 г фармакопейного карбамазепина (4) с т. пл. 190--191,5°С. После упаривания маточного раствора и кристаллизации получают еще дополнительно 1,1 г (4) с т. пл. 189.5--191,5°С. Общий выход (4) 11,8 г, что составляет 66,7% от теоретического, считая на (6), или 60%, считая на исходный (5) [13].
5.3 Баклофен
При обработке 4-ClC6H4COOH (1) и посредством SOCl2 образуется 4_ClC6H4COCl (2). Восстановлением (2) по Розенмунду получен 4_ClC6H4CHO (3), конденсация которого с АсCH2COOEt (4) приводит к 4_ClC6H4CH[CH(Ac)COOEt]2 (5). При щел. гидролизе (5) образуется 4_ClC6H4CH(CH2 COOН)2 (6), который при кипячении с Ас2О циклизуется в соответствующий ангидрид (7). Реакция (7) с конц. NH4OН приводит к
4-ClC6H4CHCH2 CONНCOCH2(8)
При обработке (8) посредством Br2 в NaOH образуется 4_ClC6H4CH(CH2 COOН) CH2NH2 (9).
Реакция 4-ClC6H4CH=C(COOEt) 2 (10) с КСN приводит к 4_ClC6H4CH(CH2COOEt)СN (11), при гидрировании которого образуется 4_ClC6H4CH(CH2 COOEt)CH2NH2 (12). К-тным гидролизом (12) превращен в 4-ClC6H4CH(CH2COOОН)CH2NH2 (13). При возгонке 4_Cl_3_BrC6H3CH(CH2COOОН)CH2NH2 (14) образуется 4_(3_бром_4хлорфенил)_2_пирролидон (15).
При восстановлении (15) посредством Н2 над Pd/C получена смесь 4_(4_хлор-3-Н-фенил)-2-пирролидона (16) и 4_(3,4_Н2_фенил)_2_пирролидона (17).
Кислотный гидролиз смеси (16) и (17) приводит к смеси:
4-Cl-3-Н-C6H3CH(CH2COOH)CH2NH2(18) и 3,4_Н2C6H3CH(CH2COOH)CH2NH2 (19).
Раствор 29,1 ммоля (27,3мкюри) (1) в 35 мл SOCl2 кипятят 5ч, р-ритель отгоняют, следы SOCl2 удаляют отгонкой с ГК и получают 5,3 г (2), который используют без очистки на след. стадии.
29,1ммоля (2) гидрируют в слабом токе Н2 в смеси 50 мл ксилола, 0,35г 5% Pd/BaSO4 и 0,021 мл р-ра хинолин-сера до прекращения выделения HCl (70-75С, 28 ч), Кт отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 6,9 г неочищ(3). К р-ру 29,1 ммоль (3)в 4 мл сп.+58,4 ммоль (4) и 1,28 мл пиперидина, выдерж-т 16 ч, прибавляют 50 мл ГК, охлаждают до 0°С и отфильтровывают (5), выход 65%, т. пл. 152-4°С.
Р-р 7,25 г (18,9 ммоля) (5) в 50 мл диоксана прибавляют к смеси 30 мл сп. и 31 г 50% NaOH (100°С, 3ч), выдерживают (100°С, 1ч), охлаждают, орг. р-ритель отгоняют, водн. р-р подкисляют 35 мл конц HCl (0°С), осадок отфильтровывают и получают 3,8 г (6), т. пл. 161-3°С.
Кипятят 3,8 г (6) в 20 мл Ас2О (1ч), р-ритель отгоняют, остаток р-ряют в 5 мл бзл. и высаживают (7) посредством ГК (0°С), получают 3,4 г (7), т. пл. 127-129°С.
К 3,4 г (15,1 ммоля) (7) постепенно прибавляют 15 мл конц. NH4OH (0°С), нагревают (70°С, 0,5 ч), р-ритель отгоняют, остаток нагревают(185°С, 1ч, масляная баня) и получают (8).
15,1 ммоля (8) р-ряют в 16 мл воды, содержащей 0,7 г NaOH (50°С), охлаждают (10-15°С) прибавляют раствор 3,3 г NaOH в 16 мл воды, затем 1,35 мл Br2, выдерживают (20°С, 4 ч), обрабатывают углем, упаривают в вакууме до 20 мл, нейтрализуют до рН 6,5-7 разб. HCl (1:1), осадок отфильтровывают, р-ряют в 15 мл 1н. NaOH, нейтрализуют 1н. HCl до рН 6,5-7, осадок отфильтровывают, сушат в вакууме (25°С/0,01) и получают 1,55г (9) (уд. акт. 4,4 мкюри/ч); из маточного р-ра выделено дополнительное количество (9), общий выход 8,1 мкюри (30%,считая на (1). К р-ру 0,603 г (49,6 кюри) КСN в 1 мл воды прибавляют раствор 2,32 г (9) в 22 мл сп., нагр_т (70°С, 16 ч, N2), охлаждают (0°С), осадок отфильтровывают, к фильтрату прибавляют 1,6 мл 1н HCl и отгоняют р-ритель. Остаток растворяют в эф., пром-т водой и из орг. слоя выделяют 71,8% (11), т. кип. 140°С/0,05.
Р-р 1,63 г (11) в смеси 11 мл сп. и 0,75 мл 10н. HCl гидрируют над 0,06г PtO2 (20°С, 7 ч), Кт отфильтровывают, фильтрат упаривают, остаток обрабатывают эф. и получают 1,46 г ХГ (12), к-рый кипятят 16 ч с 17 мл 5н. HCl, охлаждают, р-ритель удаляют лиофилизацией, остаток кристаллизуют из смеси сп.-эф. и получают 1,1 г ХГ (13). Выделение и очистку (13) проводят аналогично соединению (9). Получают 19,5 мкюри (13) (39%, считая на КСN).
0,5 г (14) трижды возгоняют (250°С/0,1-0,5) и получают 0,392 г (15), т.пл. 129-32°С/бзл).
Смесь 0,275 г (15), 0,1 г NaОAc, 0,06 г 10% Pd/C и 10мл EtOCH2CH2OH замораживают жидким N2, с-му вакуумируют, заполняют 190 кюри Н2, смесь гидрируют при 20°С (24 мин), избыток Н2 адсорбируют на уране, с-му продувают N2, смесь фильтруют, фильтрат подвергают лиофильной сушке. Остаток раств-т в 10 мл МеОН и вновь лиофилизуют (3 раза). Остаток р-ряют в 10 мл ЭА2 прибавляют 2 мл воды, органический слой отд-т, а водн. экстрагируют 30 мл ЭА, объединенные орг. экстракты пром-т 30 мл воды. Половину полученного раствора лиофилизуют, остаток нагревают в ампуле в 3 мл 6н.HCl(100°С, 2,5 ч), р-ритель отгоняют и хроматографией на СГ в с-ме втор.ВuOH-AcOH-вода (67:10:23) выделяют (18) (3,2 кюри) и (19) (2,4 кюри).
Очистка (18) рехроматогрфией на СГ приводит к 2,03 кюри (18) (уд. радиоакт. 9,38 кюри/ммоль), к-рый хранят в виде р-ра в указанной смеси при пониженной температуре [15].
5.4 Пикамилон
ГАМК плохо проникает в мозг и для практического повышения ее уровня в мозге необходима инъекция в дозе 3 г/кг (29,1 ммоль/кг). Одним из факторов, который препятствует ГАМК проходить через биологические барьеры, является ее высокая полярность, связаная с цвиттерионной структурой этой аминокислоты, поэтому одно из направлений создания новых ноотропных средств на основе молекулы ГАМК состоит в получении ее аналогов и производных с более низкой полярностью, которые были бы способны проходить через ГЭБ и действовать на ГАМК - рецепторы. Среди различных теоретически возможных вариантов получения таких веществ был выбран путь, состоящий в химическом связывании аминогруппы ГАМК с веществами - носителями, которые являются постоянными метаболитами организма человека и хорошо проникают в мозг. В качестве таких носителей использовались природные органические кислоты, включая витамины и их предшественники, полученные при этом соединения обладали разнообразной фармакологической активностью. Выбор никотиновой кислоты в качестве носителя был сделан по следующим причинам: наличие реакционноспособной карбоксильной группы определяет возможность связывания с концевой 2 - группой ГАМК с образованием амида, что значительно снижает основность и, как можно было ожидать, сделает молекулы менее полярной и более проницаемой для ГЭБ; никотиновая кислота обладает ценными фармакологическими свойствами, малотоксична, содержится в мозговой ткани и проникает в мозг, в то же время ее самостоятельный лечебный эффект относительно невысок. Поэтому и возникла идея сочитания никотиновой кислоты и ГАМК в одной молекуле, которое могло бы привести к веществу, проходящему через ГЭБ, с более высокой фармакологической активностью по сравнению с активностью его компонентов. Реализация такого предположения и привела к синтезу -никотиноил-ГАМК (1), экспериментальное изчение которой и подтвердило эффективность такого подхода. Первоначальные исследования показали, что полученное вещество проникает в мозг и оказывает депримирующее влияние на центральную регуляцию мозгового кровообращения. В результате дальнейших широких исследований на основе натриевой соли никотиноил-ГАМК (2) был создан новый ноотропный препарат пикамилон.
5.4.1 Синтетические исследования
Принципиально амид никотиновой кислоты и ГАМК модет быть получен ацилированием ГАМК различными производными никотиновой кислоты в присутствии основания. Первый синтез соединения (1) был осуществлен в 1970 г. конденсацией азида никотиновой кислоты и ГАМК в щелочной среде при комнатной температуре и приводил к целевому продукту с выходом 50%. Однако этот метод имеет ряд существенных недостатков, связаных с получением азида никотиновой кислоты, являющегося неустойчивым веществом, склонным к разложению со взрывом.
Реакцией хлорангидрида никотиновой кислоты с натриевой солью ГАМК в водном растворе получают амид (1) с выходом 30 %. Низкий выход обусловлен, по-видимому, тем, что в условиях реакции Шоттен - Баумана в водной среде хлорангидрид достаточно быстро гидролизуется, а применение органических растворителей было затруднено из-за низкой растворимости в них исходных веществ. Аналогичные результаты получены и при использовании смешаного ангидрида никотиновой и угольной кислот.
5.4.2 Экспериментальная химическая часть
Получение -никотиноил-ГАМК (1).
К раствору 0,75 г ГАМК и 0,74 г гидрата окиси натрия в 10 мл воды при 0-5С прибавляют небольшими порциями 1 г хлоргидрата хлорангидрида никотиновой кислоты. После полного прибавления смесь перемешивают в течение 1 часа при 5 С и оставляют нагреваться на воздухе до 20С. Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3,0-3,5, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат в вакууме. Выход 38%, т.пл. 213-214С. Найдено, %: C 57.68, H 5.76, N 13.46. Вычислено, %: C 57.43, H 5.82, N 13.12.[22]
6. Методы анализа ноотропных препаратов
6.1 Карбамазепин [18]
6.1.1 Подлинность
Можно применять либо испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр, полученный с испытуемым веществом без предварительной его обработки, соответствует спектру, полученному со стандартным образцом карбамазепина СО, или спектру сравнения карбамазепина.
Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор В, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Г.
В. Небольшое количество испытуемого вещества подвергают воздействию ультрафиолетового излучения с длиной волны 365 нм; появляется интенсивное синее свечение.
Г. Нагревают 0,1 г испытуемого вещества с 2 мл азотной кислоты (1000г/л) ИР на водяной бане в течение 3 мин; появляется оранжево-красная окраска.
Температурный интервал плавления. 183-193°С.
Тяжелые металлы. Используют 0,1 г испытуемого вещества для приготовления раствора, описанного в разделе «Испытания на тяжелые металлы», методика 3 (т. 1, с. 136); определяют содержание тяжелых металлов методом А (т. 1, с. 137); не более 10 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105°С; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность или щелочность. Растирают 1,0 г испытуемого вещества с 20 мл свободной от диоксида углерода воды Р в течение 15 мин и фильтруют. К 10 мл фильтрата добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР и титруют раствором гидроксида натрия (0,01 моль/л), не содержащим карбонатов, ТР; требуется не более 0,5 мл для получения розовой окраски. Добавляют 0,15 мл раствора метилового красного в этаноле ИР и титруют соляной кислотой (0,01 моль/л) ТР; требуется не более 1,0 мл для получения красной окраски.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6, а в качестве подвижной фазы смесь 86 объемов толуола Р и 14 объемов метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 5 растворов в смеси равных объемов этанола (~750 г/л) ИР и хлороформа Р, содержащих (А) 0,050 г испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,050 мг иминодибензила Р в 1 мл, (В) 5,0 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Г) 5,0 мг карбамазепина СО в 1 мл и (Д) 5,0 мкг карбамазепина СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе, сбрызгивают раствором дихромата калия ИРЗ и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б. Затем нагревают пластинку 15 мин при 140°С и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое дополнительное пятно, которое дает раствор А, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Д.
6.1.2 Количественное определение
Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в достаточном для получения 100 мл количестве этанола (~750 г/л) ИР. Разводят 10 мл раствора до 100 мл тем же растворителем, и снова разводят 10 мл раствора до 100 мл этанолом (~750г/л) ИР. Измеряют поглощение слоя в 1 см полученного раствора при максимуме около 285 нм. Рассчитывают количество С15Н12N2О в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом карбамазепина СО, исследованного одновременно и аналогичным образом. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение эталонного раствора должно быть 0,49_+0,02.
6.2 Ацефен
Количественное определение ацефена на основе его реакции с фосфорновольфрамовой кислотой.
Разработана методика фототурбидиметрического определения ацефена с помощью фотоэлектроколориметра ФЭК-56-М (при синем светофильтре и рабочей длине кюветы 10 мм).
Для выбора оптимальных условий готовят 1% раствор фосфорно-вольфрамовой кислоты (реактив) и 0,1% раствора аминосоединения. Критерием оптимизации служит величина светопогашения. Как показали экспериментальные данные, на величину светопогашения, а следовательно, на выход продуктов реакции существенное влияние оказывают концентрация реактива, наличие органических добавок (этанол). Кроме этого, для успешного проведения фотометрического анализа необходимы стабильность продуктов реакций во времени и воспроизводимость радиусов частиц. Поэтому изучили влияние вышеуказанных факторов на выход и устойчивость вольфрамофосфата исследуемого препарата во времени. Оптимальными являются условия: 1 мл этанола, 3 мл 1% раствора фосфорновольфрамовой кислоты, время 5 минут (табл.3).
Изучен состав продуктов осадочных реакций оптическим вариантом физико-химического анализа в растворе. Использован метод изомолярных серий, основанный на определении отношения изомолярных концентраций реагирующих веществ, отвечающего максимальному выходу образующегося соединения. В точке, отвечающей стехиометрическому составу образующегося соединения, наблюдается максимальное значение величины светопогашения. Состав вольфрамофосфатов аминосоединений подтвержден методом отношения наклонов. Установлено, что фосфорновольфрамовая кислота взаимодействует с исследуемым препаратом в соотношении 1:3 и не противоречит литературным данным по образованию подобных соединений. В оптимальных условиях строят калибровочные графики.
Таблица 3.Данные оптимальных условий реакции аминосоединений с реактивом
|
Аминосоединение |
Реактив мг/25 мл |
Этанол мл |
Время мин |
|
|
Ацефен |
3 |
1 |
5 |
В мерную колбу емкостью 25 мл переносили 0,1, 0,2…1,0 мл 0,1% водного раствора препарата, прибавили 1 мл этанола, 3 мл реактива, довели водой до метки, и спустя 5 мин, измеряли величину светопогашения с помощью фотоэлектроколориметра.
При количественном определении ацефена в субстанции точную навеску его (около 0,05 г) помещают в мерную колбу емкостью 50 мл, растворяют препарат в воде и водой доводят до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл вносят 0,4 мл полученного раствора и анализируют аналогично построению калибровочного графика. Концентрацию ацефена рассчитывают с помощью углового коэффициента. Проводят 8 параллельных анализов препарата и полученные данные математически обрабатывают. Данные опытов представлены в табл. 4.
Относительная погрешность анализа равна 1,52% [20].
Табл. 4. Результаты анализа ацефена
|
Взято, мг |
Найдено, мг |
Найдено, % |
Метрологические характеристики |
|
|
0,40 |
0,405 |
101,25 |
||
|
0,40 |
0,410 |
102,50 |
Х=99,84 |
|
|
0,40 |
0,390 |
97,50 |
S=0,64 |
|
|
0,40 |
0,395 |
98,75 |
a=1,52 |
|
|
0,40 |
0,400 |
100,00 |
А=1,52 |
|
|
0,40 |
0,405 |
101,25 |
?=99,84+_1,52 |
|
|
0,40 |
0,400 |
100,00 |
||
|
0,40 |
0,390 |
97,50 |
6.2.1 Фотометрический метод определения ацефена [21]
Описан фотометрический метод определения диметиламиноэтиловогоэфира n-хлорофеноксиуксусной кислоты (I), основанный на превращении этого вещества в гидроксамовую кислоту и последующем определении в виде окрашенного комплекса с Fe(3+).
К 4мл водного раствора пробы (0,05-5мг/мл) прибавляют 1мл раствора 27,6г NH2OH5*HCl в 100мл воды и 1мл раствора 25г NaOH в 100мл воды, оставляют на 5минут при определении I. Затем к 1мл смеси прибавляют 1мл 2н HCl и 0,5мл 0,37М раствора FeCl3 в 0,1н HCl и измеряют ОП раствора при 490Нм. Окраска устойчива 30 минут. Продукты разложения I определению не мешают.
6.3 Фармакопейный анализ пиридитола (энцефабола)
Состав и форма выпуска: таблетки покрытые оболочкой желтого цвета, 100 мг, №50, №100. действующее вещество: пиритинола гидрохлорид - 100 мг; суспензии для внутреннего применения, 4 г. флакон 200 мл, №1.
Действующее вещество: пиритинола гидрохлорид - 4 г.
Белый или белый со слегка мутноватым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте.
Фармакологические свойства
Энцефабол - ноотропный препарат. Улучшает патологически сниженные обменные процессы в мозговой ткани, что обусловлено повышением усвоения и метаболизма глюкозы, обмена нуклеиновых кислот, а также с повышением высвобождения ацетилхолина и активации холинергических процессов. Энцефабол стабилизирует клеточные мембраны и улучшает их функцию за счет подавления активности лизосамальных ферментов и предотвращение образования свободных радикалов. Энцефабол улучшает реалогические свойства крови: повышает эластичность эритроцитов и текучесть крови, увеличивает содержание АТФ в мембране ретроцитов. При применении энцефабола усиливается кровоток и повышается потребление кислорода в ишемизированных зонах мозга, а также активируется обмен глюкозы в участках, где ранее определялись ишемические повреждения. На ЭЭГ усиливается альфа-ритм при одновременном снижении тета-и дельта-ритмов. Энцефабол способствует повышению умственной работоспособности, улучшению памяти, повышению способности к обучению.
После приема внутрь препарат быстро абсорбируется из пищеварительного тракта. Биодоступность составляет всреднем 85% (76-93%). Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 100 мг энцефабола составляет 30-60 минут. Связывание с белками плазмы крови - 20-40%. Быстро метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов. Выводится в основном с мочей в виде метобалитов; около 5% - с калом. Наибольшая часть дозы выводится уже в первые 4 часа после приема. За первые сутки выводится около 74% дозы. Период полувведения составляет в среднем 2,5 часа. После многократных приемов внутрь комуляции препарата в организме не наблюдается. Препарат проникает через ГЭБ. Пиритинол и его метаболиты накапливаются преимущественно в сером веществе мозга. Перитинол проникает через плацентарный барьер, в значительном количестве в грудное молоко.
Показания
Симптоматическая терапия деменции, обусловленная органическими причинами (первичная дегенеративная деменция, деменция сосудистого генеза), при наличии таких проявлений, как нарушения памяти, мышления, снижение концентрации внимания, повышенная утомляемость, дефицит побуждений и мотиваций, аффективные нарушения; посттравматическая энцефалопатия; состояние после перенесенного нарушения мозгового кровообращения, энцефалита, интоксикации.
Применение
Дозу устанавливают индивидуально с учетом тяжести заболевания и реакции пациента на лечение. Средняя доза для взрослых составляет 200 мг - 2 таблетки по 100 мг или 10 мл суспензии (2 столовые ложки). Кратность назначения - 3 раза в сутки.
Детям в зависимости от показаний назначают в суточной дозе 50-30 мг; кратность приема - 3 раза в сутки.
Клиническое улучшение может наблюдаться через 2-4 недели, однако оптимальный эффект проявляется через 6-12 недель. В некоторых случаях продолжительность курса лечения может превышать 12 недель. Препарат принимают во время или после еды. Таблетки проглатывают целиком, запивая жидкостью. Пациентам с нарушениями сна, а также детям при повышенной возбудимости не рекомендуется принимать препарат вечером.
Противопоказания
Абсолютные - повышенная чувствительность к перитинолу, к фруктозе (для препарата в форме суспензии); относительные - выраженные нарушения функций печени и / или почек; выраженные изменения состава периферической крови; диффузные болезни соединительной ткани; миостения; пузырчатка; повышенная чувствительность к пеницилламину.
Особые указания
У пациентов с ревматоидным артритом и другими хроническими заболеваниями суставов наблюдается повышенная чувствительность к соединениям в состав которых входит SH - группа, в том числе к пиритинолу. У этих пациентов повышен риск возникновения реакций гиперчувствительности и нарушений функций печени, возможны протеинурия, иногда - нефротический синдром; редко - эозинофелия, тромбоцитопения, лейкопения (в отдельных случаях вплоть до агранулоцитоза), повышенное содержание в крови антинуклиарных антител; в отдельных случаях - отслоение ногтей, одышка, мышечная слабость, парестезия, полимеозит, холестаз, гепотит, гематурия, появление в крови LE-клеток, аутоиммунный гипогликемический синдром; при применении суспензии возможны реакции гиперчувствительности на алкил-4-гидроксибензоата (парабены), входящие в ее состав; в отдельных случаях - артралгия, плоский лешай, пемфегоидные реакции, выпадение волос. При лечении этого контингента больных необходим систематический контроль общего анализа крови, мочи, функционального состояния печени, иммунологических показателей.
Назначение энцефабола в период кормления грудью возможно только по строгим показаниям. В специальных ограниченных клинических испытаниях по применению перитинола у беременных и новорожденных повреждающее действие и какие -либо побочные эффекты препарата не выявлены. Однако решение о применении пиритинола в период беременности и кормления грудью следует принимать только после тщательной оценки его терапевтической целесообразности.
Взаимодействия
Энцефабол усиливает побочные эффекты пеницилламина, препаратов золота и сульфосалозинов.
Передозировка
Случаи отравления энцефабола неизвестны. При развитии возбуждения в результате передозировки проводят симптоматическое лечение.
7. Таблица препаратов
|
№ |
Структура |
Название и синонимы |
Систематическое название |
Метод получения |
Анализ(ссылки) |
|
|
Ноотропные препараты |
||||||
|
1. |
Пирацетам(ноотропил(П)), пирамем(Б), Euvifor, Nootropil, Normabrain, Pyramem. |
2-Оксо-1-пирролидинилацетамид |
||||
|
2. |
Аминалон(гаммалон, Ганеврин(П), Apogamma, Encefalon, GABA, Gamarex, Gammalon, Gammaneuron, Gammar, Gammasol, Mielogen, Mielomade. |
-Аминомасляная кислота |
||||
|
3. |
Натрия оксибутират(Natrium oxybuticum, Oxybate sodium) |
Натриевая соль -оксимасляной кислоты |
||||
|
4. |
Фенибут |
-Амино--фенил-масляной кислоты гидрохлорид |
||||
|
5. |
Баклофен(Лиоресал, Lioresal, Baclon) |
4-амино-3-(пара-хлорфенил)-масляная кислота |
15 |
|||
|
6. |
Пантогам(Calcium homopantothenat, Hopaten) |
Кальциевая соль D-(+)-, -диокси-, -диметилбутирил--аминомасляной кислоты, или кальциевая соль D-(+)-гомопантотеновой кислоты |
||||
|
7. |
Пиридитол(Энцефабол, Biocephalin, Bonifen, Cefalogen, Cervitalin, Cogitan, Dipiridol, Enbol, Encephabol, Encefort, Enerbol, Estisol, Neurotin, Neuroxin, Piritinol, Pyrithioxin, Pyritinol, Tonobrein |
Бис-(2-метил-3-окси-4-оксиметил-5-метилпиридил)-дисульфида дигидрохлорид |
||||
|
8. |
Ацефен(Аналукс(П), Церутил(Г), Analux, Centrophenoxine, Cerutil, Claretil, Clofenoxine, Meclofenoxati Hidrochloridum, Meclofenoxate Hidrochloride, meclon, Mexazine, Nisantol, Proseril, Ropoxyl). |
-Диметил-аминоэтилового эфира пара-хлор феноксиуксусной кислоты гидрохлорид |
14 |
20 |
||
|
9. |
Рифатироин(Тиролиберин) |
Пироглутамил-гистидил-пролинамид(трипептид) |
||||
|
10. |
Дибунол(Ионол, Бутилокситолуол). |
2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол |
||||
|
Нормотимические препараты |
||||||
|
1. |
Li2CO3 |
Лития карбонат |
Подобные документы
Обзор и характеристика ноотропных средств - препаратов, избирательно стимулирующих функции головного мозга и повышающих энергетический потенциал организма. Механизм действия и побочные действия аналептиков, показания к назначению данных препаратов.
презентация [661,2 K], добавлен 14.02.2016Нормальная и патологическая физиология. Рвотные и противорвотные лекарственные препараты. История открытия, классификация, механизм биологической активности, методы получения (синтез) и анализа рвотных и противорвотных лекарственных препаратов.
курсовая работа [253,1 K], добавлен 22.10.2008Классификация психотропных препаратов стимулирующего действия. Основные клинические эффекты психостимуляторов, показания для их применения. Характеристика, классификация и применение антидепрессантов, аналептиков, общетонизирующих и ноотропных препаратов.
презентация [639,0 K], добавлен 02.04.2015Исследование группы сульфаниламидов: препаратов для системного применения, препаратов, действующих в просвете кишечника, препараты для наружного применения. Анализ группы хинолонов, фторхинолонов, нитрофуранов: механизм действия, спектр активности.
презентация [472,5 K], добавлен 17.04.2019История возникновения рвотных и противорвотных препаратов. Механизм биологической активности. Нейролептики. Антихолинергические: холиноблокирующие, холинолитические средства. Противогистаминные средства. Классификация и методы получения препаратов.
курсовая работа [154,7 K], добавлен 28.01.2008Лекарственные средства для коррекции нарушений функций репродуктивной системы. Препараты женских и мужских половых гормонов и их синтетические аналоги. Классификация препаратов половых гормонов. Форма выпуска и механизм действия гормональных препаратов.
презентация [271,1 K], добавлен 15.03.2015Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). Классификация, химическое строения, механизм действия и источники происхождения. Механизм биологической активности антигистаминной группы – подгруппа блокаторов Н2- рецепторов гистамина.
курсовая работа [312,4 K], добавлен 02.03.2014Определение и история появления ноотропных средств, их классификация по механизму действия и химическому строению. Механизм действия и основные эффекты ноотропных препаратов. Эффективность применения данных лекарственных средств в медицинской практике.
реферат [23,8 K], добавлен 12.11.2012Общая характеристика седативных препаратов, их классификация и механизм действия. Основные показания к применению, побочное действие и противопоказания. Производные бензодиазепина, препараты с антиневротическим действием, группа комбинированных средств.
презентация [3,0 M], добавлен 28.04.2012Типология иммунобиологических препаратов, механизм действия эубиотиков, фагов, сыворотки и иммуномодуляторов. Способы получения живых и неживых, синтетических и полусинтетических, ассоциированных вакцин. Массовые способы вакцинации и ее эффективность.
реферат [30,7 K], добавлен 10.06.2011
