Особливості окислювального стресу та стан імунної системи у онкологічних хворих в залежності від методу та результатів лікування

Спостерігалося збільшення рівня TGF-в на 1, 7 і 21-й день, що підтверджено наявністю позитивного взаємозв'язку ФІМ30-TGF-в (r=+0,5), а на
30-й день і 6-й місяць показник різко збільшувався з подальшим значним зниженням через 1 рік і був у 3 рази нижчий, ніж у донорів. Ймовірно, динаміка рівня TGF-в свідчить про розвиток допоміжної імунної реакції (H. Heine, M. Schmolz, 1998).

Нами виявлено, що рівень CD95⁺, який характеризує апоптоз, у 1-й день був збільшений і зростав на 7, 21 і 30-й день, максимально збільшувався через 3 міс [що підтверджено наявністю множинних взаємозв'язків: CD95⁺-8-гідроксигуанозин (r=-0,5), CD95⁺-Д₂₇₃ (r=+0,5)] і далі поступово нормалізувався. Через 1 рік рівень CD95⁺ перевищував показник донорів, але був нижчий за доопераційні показники.

Наявність ендогенної інтоксикації у хворих 4-ї групи визначалася протягом усього періоду дослідження з максимальним збільшенням вмісту МСМпл на 21-й день і на 6-й місяць (у 3,4 раза відносно такого у донорів і в 1,8 раза - доопераційних показників).

Кількість МСМер на 1-й і 7-й день після операції була зниженою відносно як показників донорів, так і доопераційних, максимально збільшувалась на 21-й день (у 2,4 і 1,4 раза відповідно) і далі зменшувалась (на 30-й день в 1,9 раза була нижчою за норму). На 3-й місяць вона відповідала нормі і збільшувалась через 6 міс і 1 рік. Таким чином, збільшення рівня МСМер на 21-й день - це, ймовірно, результат впливу променевої терапії, тоді як збільшення вмісту МСМпл і МСМер на 6-й місяць можна трактувати як наслідок дії антигомотоксичних препаратів, які втримують відповідні реакції організму на більш безпечному рівні, але при завершенні агресивного лікування (променевої терапії) індукують організм до адекватної відповіді.

При додатковому аналізі якісного складу МСМ нами виявлено, що високий рівень МСМер підтримувався за рахунок катаболічних речовин - максимальне підвищення їхнього вмісту відносно як показників донорів, так і доопераційних відзначено на 30-й день (у 8,5 і 18,0 разів відповідно); також за рахунок збільшення в цей же час кількості продуктів протеолізу білків (у 54,0 і 15,0 разів відповідно) з подальшим його зниженням до кінця 1-го року.

Максимальне збільшення вмісту МСМпл відносно як показників донорів, так і доопераційних відзначено на 21-й день (кількість продуктів катаболічного походження підвищилась у 2,2 і 7,3 раза, продуктів протеолізу білків - у 4,0 і 8,0 разів відповідно) з тенденцією до зниження до кінця 1-го року, тобто залишкові прояви ендогенної інтоксикації зберігаються.

Виявлено, що у хворих 4-ї групи початковий етап комбінованої терапії (21-й день) характеризувався одночасною активацією процесів ОМБ і фрагментацією білків, генерацією NO з приєднанням з 30-го дня процесів ПОЛ (у вигляді накопичення початкових і кінцевих продуктів), стримуваних високою активністю каталази й Cpl. Високий рівень глюкокортикоїдів сприяв розвитку толерантності моноцитів і викликав супресію Т-лімфоцитів, призводячи до дисбалансу в Т-системі.

Як результат комбінованого лікування спостерігалися обмеження надмірної активації процесів ПОЛ й генерації NO, стабілізація фагоцитарної активності моноцитів і стану Т-клітинної системи, відновлення метаболічної активності нейтрофілів, помірна корекція секреції гормонів наднирників - нормалізація рівня адреналіну в крові (кортизол-адреналін; r=-0,7). Таким чином, застосування антигомотоксичних препаратів обмежує процеси окисної деструкції й сприяє більш ранньому включенню механізмів протипухлинного захисту (порівняно з хворими 3-ї групи).

Встановлено, що повторний розвиток дисбалансу в Т-клітинній системі через 1 рік виник внаслідок недостатньо тривалого курсу лікування антигомотоксичними препаратами, а також різкого збільшення секреції катехоламінів (норадреналіну), що викликає імуносупресію.

У хворих 5-ї групи з 21-го дня після операції нами виявлено стійке зростання вмісту початкових продуктів ПОЛ (Д₂₃₂, Д₂₇₃), який максимально збільшився на 6-й місяць без нормалізації до кінця 1-го року. У період активаційної терапії відзначалося збільшення рівня кінцевих продуктів ПОЛ: МДА - через 30 днів, ШО - через 3 міс з повторним збільшенням через 1 рік. У першому випадку підвищення можна розцінити як відстрочену реакцію на стрес у зв'язку з прийомом антигомотоксичних препаратів, тоді як повторне, - ймовірно, як наслідок недостатньої ефективності проведеного курсу антигомотоксичної терапії й необхідності призначення повторного курсу лікування.

Активація ПОЛ зумовила розвиток відповідної реакції з боку АОС у вигляді збільшення активності ферментативної ланки (каталази й рівня Cpl). Нами встановлено, що у хворих 5-ї групи починаючи з 21-го дня й до кінця 1-го року інтенсифіковані процеси ОМБ, що проявлялося збільшенням вмісту кетонних груп у крові й підтверджувалося наявністю позитивного взаємозв'язку ОМБ_270сп-ОМБ_360сп (r=+0,5). При стимуляції ОМБ відзначалося збільшення вмісту альдегідних і кетонних груп з 30-го дня й до кінця 1-го року. Ступінь фрагментації спонтанно окислених білків (у вигляді підвищення вмісту альдегідних і кетонних груп) був збільшений протягом усього періоду дослідження без нормалізації до кінця 1-го року, тоді як ступінь фрагментації стимульовано окислених білків був збільшений у вигляді підвищення вмісту альдегідних (з 30-го дня) і кетонних груп (з 3-го місяця) без нормалізації до кінця 1-го року (ОМБ_360ст-Фб_270сп; r=+0,5).

Таким чином, процеси ВРО у хворих 5-ї групи спочатку були представлені ОМБ з подальшою їхньою інтенсифікацією за рахунок підключення ПОЛ, що підтверджено наявністю позитивного взаємозв'язку МДА-ОМБ_360сп (r=+0,5).

Підвищення рівня 8-гідроксигуанозину в сечі було максимальним на 1-й день після операції (він у 20 разів перевищував норму) з поступовим зниженням протягом усього періоду дослідження, проте без нормалізації до кінця 1-го року - у 7,5 раза був більший за норму.

Гіперпродукція iNOs і NO₂ спостерігалася протягом усього періоду дослідження, особливо на 30-й день, і була у 2,8 і 2,5 раза більшою за показники донорів та доопераційні і, ймовірно, сприяла обмеженню активації симпатоадреналової системи, про що свідчить різке зниження в цей період концентрації норадреналіну з нормалізацією через 6 міс і 1 рік.

Процеси, що відбуваються в організмі на тлі застосування антигомотоксичних препаратів (уперше запропонованих для лікування онкопатології В.О. Каширіним, 2000), розрахованих на стимуляцію саморегуляції, відбилися в істотних змінах імунологічних показників, що стосуються як системи фагоцитозу (меншою мірою), так і Т-клітинного імунітету.

У хворих 5-ї групи з 1-го дня й до кінця 3-го місяця відзначалося зниження кількості фагоцитуючих клітин нейтрофільної ланки як на 30-й, так і на 120-й хвилині. Максимальне зниження відзначено на 21-й і 30-й день (у хворих 4-ї групи спостерігалося зрушення на 30-й день і 3-й місяць) з нормалізацією показника з 3-го по 6-й місяць. Метаболічна активність нормалізувалася тільки через 1 рік, тоді як функціонально-метаболічний резерв нейтрофілів був знижений протягом усього періоду дослідження. Нами виявлено збільшення поглинальної здатності, тоді як перетравна була зниженою, що свідчить про незавершений фагоцитоз. Кількість фагоцитуючих моноцитів на 1-й і 7-й день була збільшеною в 1,6 і 1,7 раза (30-та й 120-та хвилина), також відзначене збільшення поглинальної здатності й зниження перетравної. Протягом короткого часу процеси активації змінилися нечутливістю цих клітин до стимулюючого впливу, і на 21-й день, ймовірно, сформувалася ендотоксинова толерантність. З 30-го дня й до кінця 1-го року відзначалося збільшення функціональної активності моноцитів на 30-й і 120-й хвилині без нормалізації поглинальної й перетравної здатності.

На 1-й і 7-й день після операції показники Т-клітинної ланки, зокрема кількість CD3⁺, CD4⁺ і CD8⁺ відносно норми (в 1,8; 1,3 і 1,1 раза відповідно), були знижені, що пояснюється високим рівнем норадреналіну, який сприяє їхньому інгібуванню. На 21-й день вміст CD3⁺ і CD4⁺ залишався нижчим, ніж у донорів, тоді як кількість CD8⁺ перевищувала показники донорів. Таким чином, у ранньому післяопераційному періоді розвивається вторинний Т-клітинний імунодефіцит, який з 21-го дня змінюється дисбалансом у Т-системі. Нормалізація усіх показників спостерігається через 3 міс. На 6-й місяць відзначається зниження рівня CD8⁺, що, можливо, викликано високим рівнем кортизолу, який здійснює переважно інгібуючий вплив на Т-лімфоцити із супресорною активністю (Е.А. Коренева, Э.К. Шхинек, 1984, 1989). Через 1 рік повторно констатовано розвиток вторинного імунодефіциту. Ймовірно, це пов'язано з закінченням курсу лікування, що тривав 6 міс, і необхідністю його повторного призначення. Таким чином, імунна система ніби відчуває «подвійний прес»: з одного боку, наявність антигену, що диктує умови імунної відповіді, а з іншого - імунна система починає відчувати вплив з боку гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, що підтверджено наявністю негативного взаємозв'язку кортизол-CD8⁺ (r=-0,5). Спостерігалося збільшення рівня CD16⁺ і CD56⁺ протягом усього періоду дослідження з максимальним підвищенням через 3 міс.

Апоптоз був інтенсифікований з 1-го дня, а максимально це проявлялося через 21, 30 днів і 3 міс з подальшою тенденцією до зниження (CD95⁺-адреналін; r=-0,5).

Рівень TGF-в був збільшений протягом усього періоду дослідження з максимумом на 30-й день і повторним збільшенням через 1 рік, що також свідчить про необхідність проведення повторного курсу лікування.

Імунна система, як система «швидкого реагування» на чужорідний вплив, тісно пов'язана зі стрес-системою двобічними зв'язками: впливом нейрональних структур на імунокомпетентні органи й клітини, з одного боку, та імунної системи на стрес-систему, з іншого (J.E. Blalock, 1989; E.M. Sternberg et al., 1992; А.Д. Адо, 1993; Т.И. Коляда с соавт., 1995). Оскільки імунокомпетентні клітини мають рецептори до катехоламінів (R. Landmann et al., 1984; A.M. Katz et al., 1985; П.П. Голиков, 1988), глюкокортикоїдів (M.R. Ruff et al., 1989; E.L.Webster et al., 1990; А.Д. Абрамов, 1991; E.M. Freadman, M.R. Irwin 1995) та інших біологічно активних речовин, можливий прямий вплив гормонів і медіаторів на елементи імунної системи.

Нами виявлено, що застосування антигомотоксичних препаратів, які впливають на процеси у клітині на рівні цитокінів, з 1-го дня після операції сприяло стимуляції імунокомпетентних клітин й, імовірно, дало можливість імунній системі впливати на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь через рецептори до цитокінів (C.A. Dinarello, 1992; E.M. Sternberg, J. Licino, 1995), уникаючи пригнічення імунореактивності за рахунок обмеження стрес-реакції й попередження викликаного стресом підйому рівня глюкокортикоїдів у крові. На відміну від хворих 3-ї і 4-ї груп, це підтверджується нормалізацією рівня кортизолу на 1, 7 і 21-й день. З 30-го дня й до кінця 1-го року відзначено збільшення рівня кортизолу з максимумом через 6 міс і 1 рік, що повністю корелює з динамікою вмісту TGF-в. На 1, 7 і 21-й день виявлено незначне збільшення рівня адреналіну, а починаючи з 30-го дня він максимально підвищувався й залишався таким до 3-го місяця з незначним зниженням через 6 міс і 1 рік. Виявлену динаміку рівня адреналіну можна трактувати як відтерміновану відповідь на стрес, а, можливо, на прийом антигомотоксичних препаратів, які є комплексними і, мабуть, мають кілька механізмів дії й так чи інакше пов'язані з регуляцією катехоламінового обміну (C. Song et al., 1994; E.M. Sternberg, J. Licino, 1995; С.Е. Фурсов с соавт., 1996).

Таким чином, процеси, що відбуваються в організмі на тлі активаційної терапії антигомотоксичними препаратами, розрахованої на відновлення пошкоджень регуляторних процесів, відбилися в істотній зміні діяльності імунної й ендокринної систем через активацію гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової осі й, відповідно, збільшення секреції глюкокортикоїдів, тобто імунна система (за принципом зворотного зв'язку) регулює свою власну активність.

У хворих 5-ї групи виявлено високий рівень ендогенної інтоксикації за рахунок підвищення вмісту МСМпл із максимальним його збільшенням на 30-й день (у 4,0 рази), тоді як рівень МСМер підвищувався раніше (на 21-й день) і перевищував вихідні дані в 1,6 раза. К пл/ер залишався підвищеним протягом усього року з максимальним збільшенням на 30-й день (в 1,8 раза). Максимальне збільшення вмісту речовин катаболічного пулу, яке було у 3,0 рази вище за показники донорів, відзначено на 21-й день без нормалізації до кінця 1-го року. Виявлене різке збільшення вмісту МСМпл, ймовірно, є результатом дренажної дії антигомотоксичних препаратів, що сприяють виведенню ендотоксинів із тканин, які потрапляють у судинне русло (плазму). Тому у хворих 5-ї групи підвищення рівня МСМпл й К ер/пл необхідно розцінювати як позитивний ефект проведеної активаційної терапії антигомотоксичними препаратами.

Додатковий аналіз якісного складу речовин, що входять до пулу МСМ, дозволив виявити деякі особливості: високий рівень МСМер утримується за рахунок збільшення вмісту продуктів протеолізу білків з максимальним підвищенням кількості продуктів катаболізму на 30-й день, яка у 5,0 разів була вищою за показники донорів, продуктів протеолізу - на 21-й день (у 2,6 раза). У плазмі відзначалося збільшення показників через 30 днів (вони у 8,0 разів перевищували такі у донорів і у 2,6 раза - доопераційні) і зниження через 3 міс із подальшим підвищенням кількості речовин катаболічного походження на 6-й місяць і через 1 рік, яка у 4,0 рази була вищою за норму. Також відзначено максимальне збільшення на 21-й день вмісту продуктів протеолізу білків (у 7,5 раза) з незначним зниженням на 30-й день, 3-й і 6-й місяць (перевищення у 4,0 рази) і збільшенням через 1 рік (у 2,5 і 5,0 разів відносно груп порівняння), що підтверджує дію антигомотоксичних препаратів. Наведені дані дозволяють зробити висновок, що усунення ендогенної інтоксикації - процес довготривалий, зумовлений вираженістю метаболічних порушень в організмі онкохворих, й потребує не тільки більш тривалого курсу лікування антигомотоксичними препаратами (понад 6 міс), але й, орієнтуючись на лабораторні дослідження, призначення повторних пролонгованих курсів активаційної терапії антигомотоксичними препаратами.

Нами виявлено, що у хворих 5-ї групи застосування активаційної терапії антигомотоксичними препаратами сприяло більш ранньому (з 21-го дня) та інтенсивному перебігу процесів окисної деструкції білків, відстроченню активації процесів ПОЛ (до 30-го дня) на тлі збільшення активності каталази й Cpl, генерації NO. Дисбаланс катехоламінового забезпечення з 21-го дня до 6-го місяця сприяв незавершеності фагоцитозу (нейтрофільної й моноцитарної ланок), зниженню функціонально-метаболічного резерву нейтрофілів. Стан вторинного Т-клітинного імунодефіциту змінювався дисбалансом у Т-системі.

По закінченні курсу лікування (6 міс, а також через 1 рік) спостерігалася різка інтенсифікація процесів ПОЛ (у вигляді накопичення початкових і кінцевих продуктів) на тлі стабільної активності каталази, недостатності фагоцитарної системи (нейтрофільної й моноцитарної ланок), повторного розвитку вторинного Т-клітинного імунодефіциту.

Вивчення динаміки показників окисного гомеостазу на доопераційному етапі (хворі 2-ї групи), під час застосування спеціальних методів лікування й активаційної терапії антигомотоксичними препаратами та після їхнього закінчення у хворих 3, 4 і 5-ї груп дозволило зробити висновок, що каскад патологічних процесів залежить від розвитку альтернативних варіантів метаболічних шляхів (ВРО) і забезпечення взаємодії між регуляторними системами. Організм змушений стати перед вибором своєї метаболічної стратегії, що може стати ключовою ланкою для виживання багатоклітинного організму, виявлення якої стало метою нашої роботи.

Нами вперше на підставі отриманих даних виявлені варіанти перебігу ВРО (рис. 1) у онкологічних хворих залежно від проведеного лікування.

У хворих 3-ї групи протягом усього періоду дослідження виявлена досить велика варіабельність типів (варіантів) ВРО, що, можливо, пов'язано з впливом іонізуючого випромінювання й компенсаторною перебудовою АОС з підвищеним споживанням на доопераційному етапі й під час променевої терапії антиоксидантів неферментативної, а у віддаленому періоді (6 міс і 1 рік) - ферментативної ланки АОС.

Варіанти ВРО, що спостерігаються у хворих 4-ї і 5-ї груп, за рідкісним винятком були ідентичні окремим варіантам у хворих 3-ї групи:

1-й варіант - значне підвищення рівня початкових продуктів ПОЛ на тлі повного виснаження ферментативної й неферментативної ланок АОС, відсутність активації ОМБ - виявлений у хворих 3-ї групи на 1-й день (ранній післяопераційний період), у хворих 4-ї і 5-ї груп - на 1-й і 7-й день;

2-й варіант - значне підвищення рівня початкових продуктів ПОЛ на тлі компенсаторного збільшення активності ферментативної ланки (каталази), відсутність активації ОМБ - виявлений у хворих 3-ї групи на 7-й день;

3-й варіант - підвищення рівня початкових і кінцевих продуктів ПОЛ на тлі компенсаторного збільшення активності ферментативної ланки (каталази), активації ОМБ (збільшення вмісту альдегідних груп) - виявлений у хворих 3-ї групи на 21-й день;

4-й варіант - підвищення рівня початкових і кінцевих продуктів ПОЛ на тлі збільшення активності ферментативної ланки (каталази), рівня Cpl, активації ОМБ - виявлений у хворих 3-ї групи на 30-й день; у хворих 5-ї групи - через 6 міс і 1 рік;

5-й варіант - підвищення рівня початкових продуктів ПОЛ на тлі збільшення активності ферментативної ланки (каталази), рівня Cpl, активації ОМБ (збільшення вмісту альдегідних і кетонних груп) - виявлений у хворих 4-ї групи через 6 міс і 1 рік;

6-й варіант - підвищення рівня початкових продуктів ПОЛ на тлі збільшення активності ферментативної ланки (каталази), активації ОМБ (збільшення вмісту альдегідних і кетонних груп) - виявлений у хворих 3-ї групи через 3 міс; у хворих 5-ї групи - через 21 день;

7-й варіант - підвищення рівня початкових продуктів ПОЛ на тлі збільшення активності неферментативної ланки (підвищення концентрації вітаміну А), активації ОМБ (збільшення вмісту альдегідних груп) - виявлений у хворих 3-ї групи через 6 міс;

8-й варіант - підвищення рівня початкових продуктів ПОЛ на тлі збільшення активності неферментативної ланки (каталази), рівня Cpl, активації ОМБ (збільшення вмісту альдегідних і кетонних груп) - виявлений у хворих 3-ї групи через 1 рік.

Проте одне з основних питань, на яке необхідно було дати відповідь, - вплив виявлених альтернативних варіантів ВРО (типів порушення окисного гомеостазу) на ефективність проведеного лікування й подальший перебіг захворювання. При онкопатології ефективність лікування підтверджується тривалістю безрецидивного періоду.

Для досягнення поставленої мети нами вперше проведено ретроспективний аналіз отриманих даних для кожного з обстежених онкологічних хворих з урахуванням результату захворювання через 1 рік. В результаті виявлено, що існують варіанти ВРО, що виявляються тільки у хворих з безрецидивним перебігом або тільки у хворих з ускладненнями й рецидивами.

У хворих з безрецидивним перебігом з урахуванням отриманого лікування виявлені такі варіанти ВРО (рис. 2):

у хворих, що одержували променеву й комбіновану терапію, відбувається інтенсифікація ОМБ (у вигляді збільшення кількості альдегідних і кетонних груп), підвищення рівня початкових продуктів ПОЛ (Д₂₃₂, Д₂₇₃), антиоксидантний захист здійснюється ферментативною ланкою (каталаза);

у хворих, що одержували активаційну терапію антигомотоксичними препаратами, відбувається тільки інтенсифікація ОМБ (у вигляді збільшення кількості альдегідних і кетонних груп), антиоксидантний захист здійснюється ферментативною ланкою (каталаза).

Таким чином, виявлені альтернативні варіанти ВРО у хворих з безрецидивним перебігом не відрізнялися від виявлених раніше варіантів розвитку ВРО (без урахування перебігу захворювання). Характерно, що ключовим моментом в усіх випадках безрецидивного перебігу є інтенсифікація процесів ОМБ, що відіграє, ймовірно, основну роль серед процесів ВРО.

У хворих з ускладненим перебігом захворювання виявлені два варіанти ВРО, що розвиваються залежно від виду проведеної терапії:

1-й варіант - підвищення рівня початкових і кінцевих продуктів ПОЛ на тлі збільшення активності ферментативної ланки АОС (каталази), рівня Cpl, активації ОМБ (збільшення вмісту альдегідних і кетонних груп). Виявлений варіант ідентичний 4-му варіанту порушень ВРО, що спостерігався при проведенні променевої й активаційної терапії;

2-й варіант - раніше ще не виявлявся й характеризується різким збільшенням рівня початкових і кінцевих продуктів ПОЛ на тлі компенсаторного збільшення активності ферментативної (каталази) і неферментативної ланок (збільшення рівня вітаміну А), Cpl - спостерігається лише при застосуванні комбінованої терапії.

У випадку виявлення у онкохворих початково несприятливого варіанта ВРО на доопераційному етапі вважається необхідним обрання адекватної тактики лікувальної корекції порушень життєдіяльності організму з урахуванням закономірностей змін окисного гомеостазу.

Таким чином, у випадку виявлення початково сприятливого варіанта найбільш ефективним є призначення лікування, що відповідає виявленому варіанту (тобто індивідуально для кожного хворого).

Надзвичайна варіабельність у показниках та у спрямованості їхніх змін, що може бути віднесена не до наявності онкопроцесу, а до стану конкретного пацієнта, підтверджує правило про строго індивідуальний підхід до призначення лікування навіть при однаковому діагнозі.

Результати дослідження дозволили зробити висновок, що однією зі складових ефективності терапії онкологічним хворим є визначення у кожного хворого ще на доопераційному етапі варіанта перебігу ВРО. Подальше лікування повинно ґрунтуватися на диференційованому підході до оцінки визначеного варіанта, що дозволить знизити частоту ускладнень перебігу онкопроцесу і сприятиме ефективності проведеного лікування й поліпшенню якості життя хворого.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення й нове вирішення актуальної наукової медичної проблеми - патогенетичного обґрунтування вибору спеціальних методів лікування й активаційної терапії (лікування антигомотоксичними препаратами) онкологічних хворих. На підставі проведеного дослідження виявлені особливості окисного стресу (варіанти порушень окисного гомеостазу) у онкологічних хворих залежно від методу післяопераційної терапії й запропоновано вважати їх основними при виборі індивідуального курсу лікування, а також використовувати як критерії прогнозування перебігу онкологічного процесу.

1. У онкологічних хворих на доопераційному етапі виявлені порушення окисного гомеостазу у вигляді активації процесів ПОЛ зі значним накопиченням у крові початкових і кінцевих продуктів, виснаження неферментативної ланки антиоксидантної системи, появи продуктів окисної деструкції білків і нуклеїнових кислот, а також збільшення концентрації катехоламінів і глюкокортикоїдів, що сприяє розвитку метаболічної імунодепресії, яка проявляється виникненням вторинного імунодефіциту, і ендогенної інтоксикації.

2. У ранньому післяопераційному періоді підтримці стану окисного стресу сприяє накопичення початкових продуктів ПОЛ на тлі низької активності антиоксидантної системи, незначної інтенсифікації процесів ОМБ і посиленої генерації NO (з різким збільшенням активності iNOs і рівня NO₂), що призводить до значного пошкодження ДНК.

3. Залежно від проведеного онкологічним хворим післяопераційного лікування змінюються провідні механізми окисної деструкції й антиоксидантного захисту. При променевій терапії (з 21-го післяопераційного дня) основним патогенетичним механізмом є ПОЛ (з накопиченням початкових і кінцевих продуктів), стримуване компенсаторним збільшенням активності каталази, і з 30-го післяопераційного дня й до кінця дослідженого періоду - процеси окисної модифікації білків та утворення пероксинітриту на 6-й місяць і 1-й рік. При комбінованій терапії (з 1-го післяопераційного дня - активаційна, з 21-го - променева) відзначається одночасна активація процесів ПОЛ й окисної модифікації білків (з 30-го дня), стримувана компенсаторним збільшенням активності каталази й рівня церулоплазміну. Максимальний підйом активності iNOs й рівня NO₂ спостерігався на 21-й день. При активаційній терапії антигомотоксичними препаратами основним механізмом є активація окисної модифікації білків (з 21-го дня), що перебігає з більш вираженими деструктивними явищами, з приєднанням з 30-го дня ПОЛ і максимальний підйом активності iNOs й рівня NO₂ з подальшим зниженням до кінця 1-го року.

4. Зміни неспецифічного й клітинного імунітету у онкологічних хворих, які відбуваються під впливом окисного стресу й індукованого ним високого рівня катехоламінів і глюкокортикоїдів у крові, при променевій й активаційній терапії спостерігаються з 21-го післяопераційного дня. Вони проявляються пригніченням функціональної, метаболічної, бактерицидної активності й зниженням функціонально-метаболічного резерву нейтрофілів, функціональної активності моноцитів. Аналогічні зміни спостерігаються у хворих, яким проводили комбіновану терапію, але вони відстрочені до 3-го місяця (за винятком збереження метаболічної активності нейтрофілів).

5. В усіх досліджених групах хворих стан вторинного Т-клітинного імунодефіциту втримувався аж до 21-го післяопераційного дня і далі змінювався внутрішньосистемним дисбалансом, що тривав: при променевій терапії до 6-го місяця з підвищенням рівня TGF-в на 30-й день і 3-й місяць; при комбінованій терапії - до 30-го дня (з повною нормалізацією в період з 3-го до 6-го місяця), з максимальним підвищенням рівня TGF-в на 6-й місяць; при антигомотоксичній терапії - до 30-го дня (з нормалізацією через 3 міс і розвитком дисбалансу через 6 міс) з підвищенням рівня TGF-в на 6-й місяць і 1-й рік. Через 1 рік у хворих, що одержували променеву й антигомотоксичну терапію, спостерігався повторний розвиток вторинного Т-клітинного імунодефіциту, а при комбінованій терапії - явища дисбалансу.

6. Високий рівень ендогенної інтоксикації за умов окисного стресу є характерним для усіх хворих, але у пацієнтів, яким проводили тільки променеву терапію, він, ймовірно, є результатом онкопроцесу й проведеної терапії, тоді як при комбінованій і активаційній терапії - наслідком дренажної дії антигомотоксичних препаратів, які сприяють виведенню ендотоксинів із тканин у кров.

7. Усі проведені види лікування не скасовують окисний стрес, що розвивається у онкологічних хворих на доопераційному етапі. Оперативне лікування й променева терапія підтримують стан окисного стресу з 1-го післяопераційного дня й до 6-го місяця. Застосування активаційної терапії сприяє відтермінуванню його розвитку під час лікування: при комбінованій терапії він спостерігається з 30-го дня, при активаційній - з 21-го дня після операції.

8. На підставі результатів, отриманих через 6 міс після операції, встановлено, що найбільш ефективною при лікуванні онкологічних хворих є комбінована терапія, застосування якої призводить до значного імунорегуляторного ефекту, який виражається в корекції специфічної й неспецифічної імунологічної реактивності, а також у нормалізації рівня катехоламінів у крові.

9. Прояви окисного стресу в дослідженій нами популяції онкологічних хворих представлені 8 варіантами перебігу процесів вільнорадикального окислювання (типами порушення окисного гомеостазу), кожний з яких домінує на певних часових етапах дослідження й залежить від проведеного лікування.

10. У хворих з безрецидивним перебігом захворювання незалежно від одержуваного лікування активація окисної модифікації білків є провідним патогенетичним механізмом окисної деструкції й створює умови для окисних пошкоджень ДНК, виступаючи як джерело вільних радикалів, здатних виснажувати запаси клітинних антиоксидантів.

11. У онкологічних хворих з ускладненим перебігом захворювання провідним патогенетичним механізмом окисного стресу є активація ПОЛ на тлі збільшення активності каталази, рівня церулоплазміну й вітаміну A з подальшим приєднанням стимуляції окисної модифікації білків.

Практичні рекомендації

1. Визначення на доопераційному етапі у онкохворого типу порушення окисного гомеостазу зумовлює вибір методу лікування.

2. Якщо в основі порушення окисного гомеостазу у онкохворого лежить збільшення кількості альдегідних і кетонних груп з подальшим підвищенням рівня початкових продуктів ПОЛ, то найбільш ефективною буде як променева, так і комбінована терапія.

3. Якщо в основі порушення окисного гомеостазу у онкохворого лежить тільки збільшення кількості альдегідних і кетонних груп, то найбільш ефективною буде активаційна терапія антигомотоксичними препаратами.

4. Якщо в основі порушення окисного гомеостазу у онкохворого лежить збільшення рівня початкових і кінцевих продуктів ПОЛ, то лікування доцільно призначати в залежності від стану антиоксидантного захисту.

5. У випадку, коли провідним патогенетичним механізмом на доопераційному етапі є окисна модифікація білків, можна припустити, що подальший перебіг захворювання буде безрецидивним, якщо ж провідним патогенетичним механізмом є ПОЛ, то можна припустити, що перебіг буде ускладнений метастазами, рецидивами або летальним результатом.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Каширин В.А. Динамика резистентности организма при лечении больных раком гортани / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова, О.Н. Воробьев // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. - 2002. - № 5. - С. 108-109. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

2. Заболеваемость и проблемы лечения больных раком гортани в Запорожской области (1991-2000 гг.) / В.А. Гусаков, В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова и др. // Запорожский медицинский журнал. - 2003. - № 2. - С. 1-3. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, узагальнення отриманих даних).

3. Резистентность организма при лечении больных раком гортани / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Збірник наукових праць ЗДІУЛ. - 2003. - С. 40-41. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

4. Иммунорегуляторный эффект антигомотоксической терапии при комплексном лечении больных раком гортани / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. - 2004. - № 3. - С. 36-42. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів, статистичний аналіз, написання вступу та висновків).

5. К вопросу о лечении больных злокачественными новообразованиями ротоглотки / О.Н. Воробьев, В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова и др. // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. - 2004. - № 3. - С. 112-114. (Особистий внесок здобувача: отримання даних, статистична обробка, написання вступу).

6. Каширин В.А. Показатели Т-клеточной системы иммунитета и FAS/APO-1 у больных раком глотки при проведении химиолучевой терапии / В.А. Каширин, О.Н. Воробьев, Л.Л. Воронцова // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. - 2004. - № 3. - С. 118. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів, статистичний аналіз).

7. Изучение антирадикальной активности антигомотоксических препаратов, применяемых в ЛОР-онкологии / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. - 2004. - № 5. - С. 180-181. (Особистий внесок здобувача: отримання даних).

8. Воробьев О.Н. Показатели Т-клеточной системы иммунитета, NK и FAS/APO-1 у больных раком глотки при проведении химиолучевой терапии / О.Н. Воробьев, В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Запорожский медицинский журнал. - 2004. - № 3. - С. 33-35. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

9. Особливості імунологічних порушень у хворих на рак носової та ротової частин глотки при проведенні хіміопроменевої терапії / Л.Л. Воронцова, В.О. Каширін, О.С. Семенцов та ін. // Буковинський медичний вісник. - 2004. - № 3. - С. 71-75. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

10. Отдаленные результаты комплексного лечения больных злокачественными новообразованиями носовой части глотки / О.Н. Воробьев, В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова и др. // Запорожский медицинский журнал. - 2004. - № 4. - С. 42-45. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

11. Імунний статус хворих раком носоглотки та вплив на нього хіміопроменевої терапії / Л.Л. Воронцова, О.Н. Воробйов, В.О. Каширін та ін. // Вісник Сумського державного університету. - 2004. - № 7. - С. 150-154. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

12. Гусаков А.Д. Динамика окислительной модификации и фрагментации белков сыворотки крови больных раком гортани / А.Д. Гусаков, Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. - 2005. - № 5 с. - С. 49-50. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання вступу).

13. Воронцова Л.Л. Окислительная модификация и фрагментация белков сыворотки крови как показатель интоксикации у больных раком гортани / Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин, В.С. Якушев // Буковинський медичний вісник. - 2005. - № 2. - С. 53-54. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

14. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы организма больных раком гортани / Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин // Вісник Сумського державного університету. - 2005. - № 3. - С. 184-189. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

15. Воронцова Л.Л. Показатели окислительного стресса и эндогенной интоксикации у больных раком гортани, прошедшие курс комбинированной терапии // Проблеми екології та медицини. - 2005. - Т. 9. - № 1-2. - С. 7-10. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

16. Активаційна терапія у лікуванні хворих на ракові пухлини фаринго-ларингеальної області / О.Д. Гусаков, В.Й. Діденко, Л.Л. Воронцова та ін. // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. - 2006. - № 5. - С. 18-19. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання вступу).

17. Метафилактика больных злокачественными новообразованиями гортани / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Актуальні питання медичної науки та практики: Збірник наукових праць. - Запоріжжя, 2006. - С. 86-90. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

18. Изучение содержания уровня окислительной модификации белков, МСМ и церулоплазміну как маркеров эффективности проводимой терапии у больных раком гортани / Л.Л. Воронцова, А.А. Михеев // Світ медицини та біології. - 2006. - № 1. - С. 15-20. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

19. Оценка эндогенной интоксикации у больных раком гортани по данным гематологических показателей / Ю.А. Кривохацкая, Л.Л. Воронцова, И.Г. Паламарчук и др. // Актуальні питання медичної науки та практики: Збірник наукових праць. - Запоріжжя, 2006. - С. 178-184. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

20. Воронцова Л.Л. Альтернативні варіанти вільнорадикального метаболізму як критерій прогнозу перебігу захворювання у хворих на рак гортані // Клінічна та експериментальна патологія. - 2007. - Т. 6. - № 2. - С. 16-19. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

21. Воронцова Л.Л. Ретроспективний аналіз показників системи оксиду азоту у хворих на рак гортані з метою прогнозу подальшого перебігу захворювань // Медична хімія. - 2007. - Т. 9. - № 3. - С. 106-109. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

22. Воронцова Л.Л. Типи окислювального гомеостазу у хворих на рак гортані при різних типах терапії та перебігу онкопроцесу // Світ медицини та біології. - 2007. - № 3. - С. 54-58. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

23. Каширін В.О. До питання про протипухлинний імунітет у ЛОР-онкологічних хворих / В.О. Каширін, Л.Л. Воронцова, І.П. Юдіна // Патологія. - 2007. - Т. 4. - № 3. - С. 64-67. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних).

24. Кривохацкая Ю.А. Оценка эндогенной интоксикации у больных раком гортани в различные сроки после операции в условиях проведения антигомотоксической терапии / Ю.А. Кривохацкая, Л.Л. Воронцова, И.Г Паламарчук // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2007. - № 4. - С. 48-56. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання вступу та висновків).

25. Патогенетическое обоснование применения антигомотоксических препаратов, обладающих антирадиоактивной активностью, в комплексном лечении больных раком гортани / Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин // ІІ Українська конференція за участю країн СНД «Актуальні проблеми клінічної фармакології». - Вінниця, 2004. - С. 35-37. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

26. Динамика состояния системы оксидантно-антиоксидантной защиты организма у больных раком гортани под влиянием комплексного лечения, включающего антигомотоксические препараты / Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин // Биологическая терапия. - 2005. - № 1. - С. 25-29. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

27. Динамика изменений показателей Т-иммунитета, NK, FAS/APO-1 и TGF-в1 у больных раком гортани при комбинированном лечении, дополненном антигомотоксической терапией / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Биологическая терапия. - 2005. - № 1. - С. 33-37. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання вступу та висновків).

28. Пат. України u200606898, МПК G01N33/00 Спосіб діагностики окислювального стресу у хворих на рак гортані / Л.Л. Воронцова - Рішення про встановлення дати подання заявки на винахід (корисну модель) № 19432; Заявлено 20.06.2006 р.; Дата прийняття рішення про видачу деклараційного патенту від 15.12.2006 р.; Опубл. 15.01.2006 р. - Бюл. № 12. - 2 с. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, оформлення патенту).

29. Пат. України u200606898, МПК G01N33/00 Спосіб діагностики ендогенної інтоксикації при раці гортані / Л.Л. Воронцова - Рішення про встановлення дати подання заявки на винахід (корисну модель) № 19431; Заявлено 20.06.2006 р.; Дата прийняття рішення про видачу деклараційного патенту від 15.12.2006 р.; Опубл. 15.01.2006 р. - Бюл. № 12. - 2 с. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, оформлення патенту).

30. Пат. України u200613729, МПК А61Р11/04 Спосіб лікування хворих на рак гортані / В.О. Каширін, Л.Л. Воронцова - Рішення про встановлення дати подання заявки на винахід (корисну модель) № 23415; Заявлено 25.12.2006 р.; Дата прийняття рішення про видачу деклараційного патенту від 25.05.2007 р.; Опубл. 25.05.2007 р. - Бюл. № 7. - 2 с. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

31. Водяні розчини у лабораторній діагностиці та фармації / Л.Л. Воронцова, А.А. Михеєв, В.С. Якушев та ін. // Методичні рекомендації. - Запоріжжя, 2004. - 28 с. (Особистий внесок здобувача: участь у написанні методичних рекомендацій, самостійне написання розділу, присвяченого використанню антигомотоксичних препаратів).

32. Використання антигомотоксических препаратів у комплексному лікуванні хворих на рак фарінго-ларінгеальної області / В.О. Каширін, Л.Л. Воронцова // Інформаційний лист. - № 73, серія «Оториноларингологія» - 2007. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання вступу та висновків).

33. Воронцова Л.Л. Спосіб діагностики ендогенної інтоксикації при раці гортані // Реєстр галузевих нововведень МОЗ України (реєстр. № 28/29/08). - Київ - 2008. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, оформлення нововведення).

34. Воронцова Л.Л. Спосіб діагностики окислювального стресу у хворих на рак гортані // Реєстр галузевих нововведень МОЗ України (реєстр. № 28/29/08). - Київ - 2008. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, оформлення нововведення).

35. Динамика FAS/APO-1 и NK на этапах специальных методов лечения злокачественных новообразований фаринго-ларингиальной области / Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин // Х з'їзд оториноларингологів України. Судак, 22-25 травня 2005 р. - Судак, 2005. - С. 391-392. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).