Биохимические механизмы гепатотоксичности ксенобиотиков

Влияние индукции ферментов цитохрома Р450 на гепатотоксичность ксенобиотиков.

Увеличение экспресии ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции определенной изоформы P450 приводит к повышению выработки токсических метаболитов [S.Cottrell et al., 1996]. Например, омепразол индуцирует изофермент Р450-I-А, который ответственен за биотрансформацию проканцерогенов, и возможно, увеличивает риск развития опухолей.

К общим агентам индукции относят этанол, ацетон и другие органические растворители, фенобарбитал, многие гормональные препараты, и даже сигаретный дым является мощным индуктором некоторых ферментов Р450 [M. Murray, 1992; L.M. Bornheim, 1998]. Например, этанол и изониазид индуцируют синтез изоформы Р450-II-E1 и тем самым увеличивают токсичность парацетамола. Ацетон при гиперкетонемии вследствие диабета, голодания и ожирения является субстратом и, одновременно, мощными индуктором Р450 2Е1 [H. Sippel et al., 1991].

Ферменты Р450 2Е1 имеют уникальную способность активировать в процессе метаболизма многие лекарственные препараты и другие ксенобиотики (на сегодняшний день известно более 85). К ним относятся ацетаминофен, летучие анестетики, кокаин, витамин А и его предшественник бета-каротин, ряд промышленных растворителей и химических канцерогенов [C.S. Lieber, 1997]. В то же время цитохром 2Е1 является основным ферментом, ответственным за свободнорадикальную активацию спиртов в микросомах печени, а пролиферация эндоплазматического ретикулума, связанная с его индукцией, приводит к усилению активности других цитохромов P-450, что приводит к ускорению метаболизма и развитию толерантности ко многим лекарствам [E. Albano et al., 1991; J.G. Kenna, 1997].

Индуцирующий эффект кетонов и алкоголя является время- и дозозависимым. Так, при хроническом потреблении алкоголя наблюдается 4-10-кратная индукция цитохрома, связанная не только с увеличением продукции ацетальдегида, но также с образованием радикалов кислорода, которые промотируют пероксидацию липидов [C.S. Lieber, 1997]. При поступлении же этанола в организм после препарата с предсказуемым гепатотоксическим действием (например, парацетамола) он может оказывать гепатопротекторный эффект, выступая как конкурентный ингибитор [V.F. Price, D.L. Jollow, 1983; M.T. Brondeau et al., 1989]. Голодание, этанол и ацетон, кроме того, ухудшают функционирование детоксицирующих систем - снижают скорость глюкуронирования (на 40%) и сульфирования (примерно на 30 %), истощают содержание глутатиона и гликогена в печени [V.F. Price et al., 1987 ; M.P. Kalapos et al., 1992; B.L. Vogt, J.P. Richie, 1993; C.S. Lieber, 1997].

Сочетанный эффект индукции этанолом, истощение защитных систем глутатиона (в т.ч., из-за плохого питания), возможная наследствення предрасположенность и алкогольное поражение печени обьясняет высокую частоту гепатотоксических реакций у алкоголиков. Именно прием ацетаминофена на фоне алкоголизма является наиболее частой причиной острой недостаточности печени в Соединенных Штатах и Австралии [W.M. Lee, 1995; H.J. Zimmerman, W.C. Maddrey, 1995; C.S. Lieber, 1997a].

Анорексия и голодание является фактором риска развития лекарственной гепатотоксичности у лиц, получающих на этом фоне медикаментозную терапию. В особенности это касается детей, которые принимают жаропонижающие средства и другие препараты при гипертермии, лишающей их аппетита [E.M. Alonso et al., 1995; T. Rivera-Penera et al., 1997]. Возможно, что вынужденный отказ от пищи перед проведением анестезии так же вносит свой вклад в развитие токсической реакции после применения анестетиков [ M.J. Laster et al.,1997].

Эффект индукции может давать и экспозиция органических веществ, применяемых в промышленности (четыреххлористый углерод и др.), поэтому возможность их влияния следует учитывать как фактор риска развития гепатотоксичности у лиц, подвергающихся воздействию этих веществ в связи с условиями работы [Anonimus, 1992; D.V. Parke, A.L. Parke, 1996].

Основными факторами риска для развития лекарственной гепатотоксичности считают:

1) передозировку;

2) сочетанный прием нескольких лекарственных препаратов (или экспозицию к промышленным ксенобиотикам);

3) сопутствующие нарушения обмена (голодание, ожирение, диабет); [E.M. Alonso et al., 1995; T.Rivera-Penera et al., 1997] [ M.J. Laster et al.,1997].

4) поражение печени и(или) почек; течения [S.-J. Hwang et al., 1997; Fromenty et al., 1997; K.M. Jorga et al., 1998; J.R. Ungo et al.,1998]. [D.J. Morgan, A.J. McLean, 1995; G. Paintaud et al., 1996; K.M. Jorga et al., 1998].

5) гиперчувствительность пациента;

6) генетическую предрасположенность