Основные этапы развития фармацевтической химии и предпосылки создания новых лекарственных веществ

По современным представлениям, фармакологическая активность многих ЛВ в значительной степени обусловлена блокированием функции ионных каналов в биомембранах. В грубом приближении взаимодействие молекулы ЛВ с каналом биомембраны может быть представлено как перенос его молекулы (или ее части) из водной среды в органическую фазу. Последнюю представляет собой канальная система. Представления о ионных каналах как молекулярных мишенях для ЛВ, а также относительной гидрофобности внутренней полости ионных каналов по сравнению с окружающей полярной средой позволяют коррелировать соотношение «структура-активность» для данного класса органических молекул. Это дает возмож- - :<<г.ь предсказать эффективность данной группы соединений и вести направленный синтез БАВ, а также исследовать их вли- -.морганизм.

Скорость всасывания Л В зависит также от рН среды. Изменяя рН среды при пероральном введении Л С, можно увеличивать или уменьшать число недиссоциированных молекул и таким образом усиливать или ослаблять процесс проникновения ЛВ в клетку.

М олекулярная масса является одним из факторов, влияющих на фармакологическую активность. Полимеры в зависимости от молекулярной массы нередко настолько меняют свое фармакологическое действие, что оно становится противоположным действию исходных мономеров.

При установлении зависимости между физико-химическими характеристиками и биологической активностью важное значение имеют параметры, определяющие фармакодинамичсские свойства ЛВ. К их числу относятся те, которые обусловливают его движение в межклеточной жидкости и проникновение через мембраны (липофильность, гидрофобность, растворимость). Все они прямо или косвенно зависят в растворах от такой фундаментальной характеристики, как поверхностное натяжение. Существенное влияние поверхностного натяжения обусловлено тем, что оно имеет своей основой некомпенсированное взаимодействие между молекулами жидкости, образующими ее поверхностный и ближайший к нему слой. Необходимо отметить, что каждый из рассмотренных факторов сам по себе не является определяющим в фармакологическом действии ЛВ. Они находятся во взаимосвязи между собой и в зависимости от химической структуры и других параметров. Установление такой связи в той или иной группе органических соединений требует колоссальной работы, связанной с синтезом и исследованием фармакологического действия многих сотен и тысяч соединений. В каждой из групп химических соединений существует определенная взаимосвязь между химическим строением, свойствами и фармакологическим действием. Многообразие факторов, влияющих на фармакологический эффект, усложняет процесс изыскания новых Л В. Тем не менее современные методы исследования позволили определить предпосылки решения этой важной проблемы.

7 Предпосылки создания новых лекарственных веществ

Возможность создания Л В, не образующих метаболитов, малоперспективна, так как практически все ксе нобиотики изменяются в организме. Поэтому при конструировании наиболее реальным является получение так называемых «мягких» Л В, т.е. структурных аналогов уже известных ЛС с предсказуемым метаболическим превращением, в результате которого образуются нетоксичные метаболиты.

Одним из направлений поиска новых Л В является химическая модификация уже известных лекарств и получение про- л екарств. Это создает большие потенциальные возможности в усилении активности, снятии побочных явлений, повышении стабильности Л С. Впервые на это указал в 1958 г. Альберт, который ввел специальный термин «лекарства-предшественники» (пролекарства). К ним отнесены ЛВ, проявляющие фармакологическую активность после того, как они были подвергнуты в организме химическим или метаболическим (ферментативным) превращениям. Исследования таких веществ -- активных метаболитов -- дают возможность создавать новые Л В. Главное условие при этом -- необходимость оптимальной скорости превращения предшественника в активный метаболит и проявление достаточной фармакологической активности. Установлены некоторые закономерности, которые используются в осуществлении этой цели. При создании новых Л В чаще всего требуется повысить активность, иногда же, наоборот, целесообразно замедлить абсорбцию лекарственного вещества (сульфаниламиды). В ряде случаев, например при создании противоопухолевых средств, необходимо, чтобы ЛВ действовало только по отношению к нужному органу или ткани. Пролонгирования действия можно добиться, если лекарство-предшественник будет кумулироваться в жировой ткани. Для увеличения продолжительности действия применяют также этерификацию (спиртов и кислот). Алкильные эфиры спиртов устойчивы к действию кислот и щелочей. Иногда превращение в эфиры значительно изменяет физико-химические и биофармацевтические свойства (пенициллины).

Одним из способов получения лекарств-предшественников является присоединение к активной форме группы носителя через различные формы связи (ионная, ковалентная, комплексная, водородная). Носителем может быть сахароза (сердечные гликозиды). Хорошим носителем является пировиноградная кислота, так как это физиологический компонент, и ее освобождение безвредно для организма.

Создаются «контейнерные» ЛС с использованием, например, макроциклидов. При этом известные ЛВ соединяют с ио- нофорными фрагментами, которые способствуют проникновению через биологические мембраны. Так синтезированы «контейнерные» препараты феназепама. Большой интерес проявляется к пептидам, позволяющим получить лекарства- предшественники, включающие фрагменты аминокислот.

Установлен ряд признаков, позволяющих предсказать возможность появления у данного вещества активного метаболита. Например, большая активность Л В при пероральном введении, чем при парентеральном, отсутствие исходного вещества в организме во время проявления действия и др. Можно также предсказать наличие фармакологической активности у метаболита, например, если он ее проявляет при любом пути введения в организм.

Ряд лекарств-предшественников проявляют фармакологическое действие до того, как метаболизируются, и после этого. Это послужило основой для создания лекарств-предшественников, которые, попадая в организм, последовательно проявляют вначале один, а затем другой фармакологический эффект.

Свои особенности имеет процесс конструирования ЛВ в том случае, когда механизм действия связан с их участием в метаболизме путем изменения или блокады ферментативных процессов. При этом, варьируя химической структурой, стремятся сохранить общий объем молекулы, чтобы обеспечить возможность ее взаимодействия с ферментами. В таких случаях меняют характер распределения электронной плотности в молекуле, реакционную способность отдельных ее участков, вводят или удаляют реакционные центры, необходимые для нормального течения процессов биохимических превращений, и т.д. Таким образом, исследование метаболитов и лекарств-предшественников -- один из перспективных путей создания новых ЛВ.

Важнейшим современным направлением поиска новых ЛВ является исследование эндогенных физиологически активных соединений, т.е. веществ, синтезируемых организмом и принимающих участие в осуществлении процесса жизнедеятельности. Одним из первых таких веществ стал открытый в 1895 г. гормон адреналин. В настоящее время выделено и идентифицировано большое число эндогенных соединений, представляющих по химической структуре амины, аминокислоты, пептиды, глюкопротеиды, пурины. Они влияют на регуляцию нервных процессов, метаболизма, иммунные реакции, рост тканей и другие жизненные функции. Исследование этих соединений имеет очень большое теоретическое и прикладное значение для различных областей медицинской, химической, фармацевтической науки.

С точки зрения поиска новых ЛС эндогенные соединения представляют интерес в тех случаях, когда проявляют выраженную специфическую фармакологическую активность. Учитывая «родство» по отношению к организму, они не вызывают аллергических реакций, а токсичность, как правило, минимальна. Изучение эндогенных физиологически активных соединений открывает широкий простор для синтеза аналогов, которые обладают улучшенными или измененными свойствами, более высокой эффективностью, избирательностью, специфичностью и т.д.

Ниже приведены некоторые примеры применения эндогенных соединений и их синтетических аналогов в качестве Л В, а также перспективы создания новых ЛС.

1. Исследование биосинтеза и физиологических функций адреналина привело к открытию его предшественников в организме -- норадреналина и дофамина. Последующее изучение ряда биогенных веществ -- ацетилхолина, аминалона и других эндогенных веществ аминокислот (аспарагиновой, глутаминовой, метионина) -- пополнило арсенал большой группой психотропных средств и ноотропных Л В (пирацетам).

2. Высокоэффективными ЛС являются эндогенные вещества стероидной и белково-пептидной природы: инсулин, гормоны гипофиза, кора надпочечников, гипоталамус, щитовидная железа, половые гормоны и другие, а также их полусинтетические и синтетические аналоги.

3. Новой группой физиологически активных эндогенных соединений являются простагландины, на основе которых уже созданы эффективные препараты (динопрост, простенон и др.), применяемые в гинекологической практике. Последующее изучение простагландинов показало их широкие возможности для лечения целого ряда других заболеваний (сердечно-сосудистых, легочных, желудочно-кишечных).

4. Исследованные в последние годы эндогенные ферменты (протеолитические, фибринолитические) оказались перспективными для создания на их основе ЛС для лечения сердечно-сосудистых, легочных, нервных и других заболеваний,

5. Новым вкладом в исследование эндогенных веществ явилось открытие в 70-х гг. энкефаминов и эндорфинов, представляющих собой нейропептиды и обладающих анальгетической, снотворной, нейролептической, антидепрессивной и другой активностью.

6. Проведенные в последние годы исследования эндогенных иммунорегулирующих факторов привели к созданию Л В, модулирующих иммунные процессы. Иммуностимулирующей, противовирусной и противоопухолевой активностью обладают интерфероны, получаемые из донорской крови. Большие перспективы в создании новых Л В имеет использование пептидных биорегуляторов -- цитомедииов. Из тимуса (вилочковой железы) получены препараты -- иммуностимуляторы: тимозин, тактивин, тималин. а из костного мозга -- [}-активип.

Число открываемых эндогенных физиологически активных соединений растет с каждым днем благодаря усилиям ученых различных отраслей науки. Расширяются сведения о спектре их возможной лекарственной активности. В настоящее время привлекли к себе внимание вырабатываемые различными органами и тканями факторы роста, являющиеся веществами белковой или гликопротеиновой природы. Так, например, изучаются в качестве потенциальных лекарственных средств фактор некротизации опухолей, фактор роста нервных клеток и др.

8 Эмпирический и направленный поиск лекарственных веществ

Возможны два направления в создании новых лекарственных веществ: направленный поиск и эмпирический поиск.

Направленный поиск заключается в теоретическом предсказании биологической активности вещества на основе исследования ее связи с химической структурой. Поиск ведется с широким использованием методов математического моделирования и заложенных в ЭВМ банков данных об известных БАВ. Однако современный уровень развития науки не позволяет пока прогнозировать создание новых Л В за счет направленной модификации структур веществ. Слишком сложным является характер связи между химической структурой и биологической активностью. Наши знания физиологических и патологических процессов, молекулярных механизмов действия тех или иных функциональных групп еще недостаточны для теоретически обоснованного прогнозирования терапевтической ценности синтезируемых соединений. Иными словами, пока еще не создана общая теория направленного поиска новых Л В.

Эмпирический поиск осуществляется классическим методом проб и ошибок. Исходя из эмпирически установленных закономерностей о влиянии тех или иных функциональных групп на биологическую активность, осуществляют синтез ряда соединений. Затем проводят предварительные испытания, отбирают наиболее активные вещества, которые подвергают всестороннему фармакологическому исследованию.

Эмпирический поиск новых ЛС имеет многовековую историю. Еще в глубокой древности были открыты лечебные свойства ряда минералов и растений. Начиная со второй половины ХГХ в. в связи с развитием синтетической химии эмпирическим путем были установлены сосудорасширяющие свойства амилнитрита, снотворное действие хлоралгидрата, противовоспалительная активность кислоты салициловой, антисептические свойства серебра нитрата и раствора формальдегида и др. С каждым годом расширялось число синтетических ЛВ. Этот процесс происходил не только за счет синтеза новых соединений, но и создания на их основе химической модификации структуры молекул природных и синтетических веществ, фармакологическая активность которых была установлена ранее.

Принцип модификации молекул используется и в настоящее время как один из путей создания новых Л В, в том числе полусинтетических аналогов антибиотиков, гормонов, противоопухолевых, сердечно-сосудистых и других средств. Конечно, техника проведения эмпирического поиска в наши дни стала значительно более совершенной. Оценка эффективности проводится не только субъективно, используются многочисленные современные тесты, метод скрининга и другие методы, позволяющие обследовать большое число синтезированных соединений. Однако применение и этих современных методов поиска новых Л В не является достаточно результативным. Обычно он приводит к созданию БАВ, являющихся аналогами в известных фармакологических группах. Новые оригинальные Л В обнаруживаются при этом очень редко.

К числу эмпирических методов поиска новых Л В относится метод скрининга (отсеивание) биологически активных соединений из огромного числа синтезируемых или получаемых из природного сырья химических веществ.

Одним из современных вариантов скрини нга является м н о г о п а р а м с т р и ч е с к и й функциональный метод, которы й позволяет одновременно регистрировать на животных показатели функционального состояния различных органов и систем (регистрация артериального давления, температуры, дыхания, сердечного ритма и т.д.). На этой основе осуществляются дифференциация и классификация испытуемых соединений, исключаются непригодные для использования в качестве будущих Л В.

Сейчас в ряде крупных научных лабораторий скрининг осуществляется по 60-80 параметрам с использованием современных физико-химических и биологических методов испытаний, результаты которых обрабатываются на ЭВМ. Результаты обработки ЭВМ выдает в такой форме, которая может помочь исследователю найти полезные закономерности и разработать новые подходы к созданию ЛВ.

Однако с каждым годом число синтезируемых веществ все более возрастает. Подвергнуть их скринингу с использованием биологических экспериментов на животных малоэффективно и экономически невыгодно. Поэтому разрабатываются пути совершенствования скрининга на основе использования не только физических, физико-химических, биофизических, биохимических, но и вычислительных методов. В результате созданы новые варианты применения скрининга, позволяющие отобрать из огромного потока синтезированных веществ те, которые могут проявить биологическую активность и должны быть испытаны на животных. Так, например, метод расчетного скрини нга позволяет не только осуществлять отсев малоперспективных соединений, но и на основании изучения математической зависимости между химической структурой и биологическим действием дать рекомендации для направленного синтеза БАВ.

ЛВ, созданные в результате направленной трансформации природных соединений, относят к лекарственным средствам первого поколения. Им на смену приходят лекарственные вещества второго поколения, полученные в результате направленного скрининга, причем стратегия поиска новых Л В основана на знании молекулярных механизмов действия химических соединений, а также возникновения, развития и коррекции патологических состояний. ЛВ первого и второго поколений созданы эмпирическим путем. Обобщение и развитие результатов эмпирического подхода послужили основой для разработки будущих теорий направленного поиска Л В.

Третье поколение -- это рациональное создание структуры Л В с учетом гидрофильно-гидрофобных, электронных, пространственных, биохимических и фармакокинетических факторов. Лекарственные вещества четвертого поколения получены на основе математического прогнозирования их химической структуры с использованием накопленного лэсенала данных о функциональной зависимости биологической активности от химической структуры. Таким образом, тоисходил последовательный переход от эмпирического к направленному поиску ЛВ.

По прогнозу зарубежных экономистов, в предстоящее десятилетие резко возрастет число новых Л С, создаваемых в ре- - ~ьтате стратегии направленного скрининга активных ингредиентов, причем имеется в виду широкое использование для цели ЭВМ, т.е. речь идето конструировании лекарств.

9 Вычислительные и информационные методы конструирования лекарств