Основные теории возникновения и развития опухолей

Помимо src в последние годы было обнаружено ещё несколько десятков подобных онкогенов, которые присутствуют в геноме нормальных клеток позвоночных и играют важную роль во время эмбрионального развития, когда необходимо частое деление клеток. По мере развития организма работа этих генов блокируется регуляторными системами клеток. Но когда эти гены начинают активно работать в клетках взрослого организма, происходит значительный рост пролиферации этих клеток и как следствие развитие опухоли.



Рисунок 7. Схема процесса активации протоонкогена в результате вставки промотора.

Прямая роль вирусов в возникновении злокачественных и доброкачественных опухолей человека доказана пока лишь в единичных случаях и концепция о едином механизме канцерогенеза, связанным с провирусами, не нашла своего подтверждения. В настоящее время вирусная теория канцерогенеза рассматривается как частный случай, а общим механизмом в возникновении опухолей считается преобразование собственных клеточных генов (протоонкогенов) в онкогены путем их активации.

Следует отметить, что даже в случаях доказанной вирусной природы опухоли нет оснований подозревать заразность заболевания. Вирусы, которые считаются причиной возникновения некоторых форм рака животных и человека не передаются контактным путем.

2.6 Иммунная теория рака

Согласно иммунной теории, первопричиной рака является не столько возникновение мутантных клеток, сколько нарушение защитных механизмов организма по их обнаружению и разрушению. Известно, что, несмотря на значительное количество мутантных клеток, которые постоянно образуются в организме здорового человека, опухоль развивается далеко не всегда. Кроме того, большая частота возникновения опухолей наблюдается у пациентов, получающих препараты, подавляющие иммунитет, или в случае иммунодефицитов, вызванных другими факторами, например действием канцерогенов или вследствие наследственных нарушений отдельных звеньев иммунной системы. На основании этой теории можно объяснить, почему с возрастом риск развития рака прогрессивно повышается. На фоне возрастного увеличения частоты мутаций, по причине возникающих дефектов в системе репарации ДНК, наблюдается снижение иммунной реактивности.

Однако ряд фактов противоречит данной теории. Например, у мышей с генетически обусловленной недостаточностью Т-клеточного иммунитета частота новообразований не повышается. Иммунодефициты разной этиологии у людей приводят к развитию главным образом лимфом, а не полного спектра злокачественных новообразований, удаление тимуса не повышает частоты возникновения рака. Кроме того, многие опухоли синтезируют опухолевые антигены и вызывают развитие полноценного цитотоксического иммунного ответа организма на них, однако этот ответ часто оказывается неэффективным. У большинства больных раком регистрируются как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции против опухолевых антигенов, но трансформированным клеткам удается обходить иммунную защиту организма.

Возможными механизмами иммунотолерантности опухолей могут быть: опухоль рак метастаз канцерогенез

1. Нечувствительность к действию лимфоцитов. Введение высокой концентрации опухолевых антигенов или клеток опухоли до развития полноценного иммунного ответа вызывает развитие специфической ареактивности. Кроме того, в органах с естественно сниженным иммунным надзором, например, в головном мозге, опухоли вообще не подвергаются действию иммунитета.

2. Гетерогенность клеток опухоли. Любая опухоль представляет собой гетерогенную популяцию клеток. Если в результате активации иммунной системы организма, часть опухолевых клеток погибает, другие, утратившие собственные, присущие данной опухоли поверхностные антигены или обладающие меньшей чувствительностью к действию лимфоцитов, продолжают активно размножаться, обеспечивая дальнейший рост опухоли. Кроме того, уцелевшие раковые клетки становятся устойчивыми к определенным антителам. Организм продуцирует новые антитела и лимфоциты, но вновь части клеток опухоли удается уйти от разрушения и обеспечить дальнейший её рост, причем приобретая новые свойства. Подобные закономерности наблюдаются и в случае борьбы с инфекциями.

3. Маскировка опухолевых антигенов. В ходе иммунных реакций некоторые антигены опухоли меняют свою структуру, тем самым снижая специфичность иммунного ответа. Кроме того, некоторые антигены опухоли покрыты нейтральным слоем полисахаридов, что мешает лимфоцитам распознавать их.

4. Иммуносупрессивное действие опухолей. В некоторых случаях опухолевые клетки сами выделяют факторы, угнетающие активность защитных механизмов организма хозяина. Показано, что при лимфогранулематозе клетки опухоли в лимфоузле сами выделяют или стимулируют секрецию макрофагами, Т-клетками факторов, подавляющих клеточные иммунные реакции.

Ряд исследований свидетельствует о том, что во многом именно противоопухолевый иммунитет обеспечивает невозможность контактной передачи рака, даже в тех случаях, когда этот рак имеет вирусную природу. При искусственном введении взрослому животному онкогенного вируса опухоль не только не возникает, но напротив организм приобретает устойчивость к любой опухоли, вызванной этим вирусом. Однако, если этот вирус вводится новорожденному организму с несформированной иммунной системой, может происходить злокачественная трансформация нормальных клеток.

Таким образом, противоопухолевый иммунитет с одной стороны борется с клетками опухоли, а с другой активно способствует возникновению иммунотолерантных раковых клеток. Кроме того, в процессе роста наблюдается образование не только "хороших" антител, разрушающих опухоль, но и так называемых "блокирующих" антител, которые нейтрализуют действие хороших, а также образование антител, наоборот, стимулирующих рост опухоли. Поэтому основная задача противораковой иммунной терапии состоит не столько в подстегивании иммунной системы организма, сколько в смещении баланса сил в сторону эффективной борьбы с клетками опухоли.

2.7 Теория раковых стволовых клеток

В настоящее время большинством ученых занятых проблемой рака высказывается мнение, что теория раковых стволовых клеток (РСК) является лучшим кандидатом для объяснения биологии рака. Как известно, рак - это гетерогенная группа заболеваний с различными биологическими свойствами, которые обусловлены рядом клональных генетических изменений, в основном, в онкогенах и генах-супрессорах опухоли. Однако последние данные свидетельствуют о том, что рак имеет принципиально общую основу, которая базируется на поликлональных генетических/эпигенетических нарушениях стволовых/прогениторных клеток при посредничестве "генов предшественников опухоли" ("tumour-progenitor genes").

Нормальные стволовые клетки можно обнаружить в большинстве тканей взрослого организма. Они обеспечивают рост, обновление и репаративную регенерацию органов и тканей, что особенно важно для постоянно обновляющихся и регенерирующих тканей, таких как кровь и эпителий. Нормальные стволовые клетки относительно не многочисленны и, как правило, находятся в состоянии покоя или медленно делятся. Их многочисленные дочерние клетки напротив активно делятся и дифференцируются, формируя необходимые компоненты тканей. Интересно, что нормальные стволовые клетки более устойчивы к радиации или химиотерапии, чем их дифференцированное потомство, как полагают, из-за их низкой скорости деления. РСК обладают рядом характерных отличий от нормальных стволовых клеток.

Во-первых, для нормальных стволовых клеток характерно асимметричное деление, в результате которого образуется одна дочерняя стволовая клетка и одна клетка, которой предстоит прекращение деления и терминальная дифференцировка. Если нормальная стволовая клетка будет быстрее делиться, это лишь увеличит скорость обновления клеток, т.к. дифференцированные клетки будут быстрее образовываться и быстрее отмирать, и обе популяции клеток сохранятся в правильном соотношении. В случае РСК в результате трансформации клеток происходит нарушение этого баланса: либо стволовыми клетками остаются более половины дочерних клеток, либо процесс дифференцировки изменен так, что дочерние дифференцирующие клетки сохраняют способность к неограниченному делению (рис. 8).

По определению РСК являются субпопуляцией раковых клеток со способностью, подобной нормальным стволовым клеткам, давать все типы раковых клеток, обнаруживаемые в опухоли. Причем в этой популяции могут быть клетки с довольно дифференцированными признаками. Точное происхождение РСК на сегодняшний день неизвестно. РСК не обязательно происходят из нормальных стволовых клеток и неясно обладают ли они вообще способностью дифференцироваться или другими характеристиками нормальных стволовых клеток.

Т.о., название "раковая стволовая клетка" (cancer stem cell) является скорее отражением фенотипа, подобного стволовым клеткам, чем собственно стволовости (stemness, совокупность всех свойств, присущих стволовым клеткам).



Рисунок 8. Стратегия раковой стволовой клетки и её роль в клеточной дифференцировке. Два типа нарушений, которые могут приводить к характерной для рака неудержимой пролиферации. Следует отметить, что повышенная скорость деления раковой стволовой клетки сама по себе не приводит к такому эффекту.

Впервые предположение о существовании клеток такого типа было выдвинуто в 90-х годах в ходе опытов над мышами с лейкемией. Исследователи установили, что популяция очищенных клеток острой миэлоидной лейкемии, экспрессирующих определенные маркеры клеточной поверхности, может эффективно формировать опухоли, будучи инъецированной мышам, тогда как другие клетки из того же самого рака не обладали такой способностью. Затем, используя этот подход, были идентифицированы РСК в опухолях груди, головного мозга, легких, кожи, печени, поджелудочной железы и др.

Однако, долгое время не удавалось доказать существование РСК в естественно развивающихся опухолях. В 2012 г. сразу три группы ученых независимо друг от друга представили убедительные доказательства наличия РСК в опухолях, которые были опубликованы в ведущих научных журналах Nature и Science. Для обнаружения РСК все три группы использовали метод генетического маркирования. Объектом исследования были разные типы раковых опухолей. Ученые из Техаса Chen J. и соавт. (статья в журнале Nuture: "A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy") проводили исследования на клетках глиобластомы. Им удалось обнаружить в популяции клеток глиобластомы отдельные клетки, меченные трансгенным (трансген - это чужеродный фрагмент ДНК, переносимый при помощи генно-инженерных манипуляций в геном определенного организма) маркером nestin-ДTK-IRES-GFP, который помечает только покоящиеся нервные стволовые клетки мозга. Другие клетки опухоли данный маркер не содержали. Дальнейшие опыты показали, что при проведении химиотерапии цитостатиком темозоломидом гибнут все клетки, кроме "меченых". Именно эти клетки дают начало новой опухоли. При подавлении процесса активации этих делящихся клеток с помощью ингибитора ДНК-полимераз ганцикловиром удавалось достичь распада опухоли на фрагменты, которые не могли развиться в новую опухоль.

Научная группа из Бельгии Driessens G. и соавт. (статья в журнале Nuture: "Defining the mode of tumor growth by clonal analysis") идентифицировала с помощью клонального анализа в популяции клеток плоскоклеточного рака кожи клетки, способные к неограниченному делению, т.е. - РСК. Для этого была использована стратегия генетической маркировки отдельных клеток опухоли, находящихся на разных стадиях развития рака. Было обнаружено, что большинство меченых клеток рака кожи имеют ограниченный пролиферативный потенциал и в дальнейшем дифференцируются в клетки инвазивного плоскоклеточного рака, в то время как отдельный клон клеток сохраняют способность к делению длительное время и практически не дифференцируются, причем оказалось, что, чем более агрессивна опухоль, тем больше таких клеток образуется.

Ученые из Голландии Schepers A.G. и соавт. (статья в журнале Science: "Lineage tracing reveals Lgr5+ stem cell activity in mouse in intestinal adenomas") работали с клетками, формирующими аденомы - предшественники рака кишечника (колоректальный рак). Они вывели трансгенных мышей, несущих специфический генетический маркер Cre (cAMA чувствительный элемент)-reporter R26R-Confetti: при введении соединения, повышающего внутриклеточный уровень цАМФ клетки кишечника начинали производить молекулы четырех цветов в зависимости от того, какие клетки являлись родоначальниками (рис. 9). Были получены опухоли из клеток разного типа, но окрашенных в один цвет, что доказывает их общее происхождение из одной РСК.

Пока неизвестно, могут ли эти данные быть применимы ко всем видам опухолей, но несомненно одно, проведенные исследования, доказывающие возможность развития опухоли из одной трансформированной стволовой клетки, в корне изменят оценку эффективности того или иного вида противоопухолевой терапии и приведут к дальнейшему развитию направленной (таргетной) терапии рака.

Рисунок 9. После рекомбинации в ходе мейоза каждая клетка начинает непрерывно производить один флуоресцентный белок - GFP (зеленый), YFP (желтый), RFP (красный) или CFP (синий). Возможные дочерние клетки будут производить тот же флуоресцентный белок, создавая клоны клеток с тем же цветом.

В настоящее известно, что как взрослые стволовые клетки, так и их производные клетки-предшественники (дочерние клетки) или даже более дифференцированные клетки могут стать РСК и дать начало опухоли (рис. 10). Взрослые стволовые клетки, присутствующие практически во всех тканях и являющиеся долгоживущими скорее, чем др. клетки способны приобретать множественные мутации, необходимые для онкотрансформации. Было показано, что большинство РСК экспрессируют (синтезируют белки- маркеры), ассоциированные со взрослыми стволовыми клетками, такие как CD133 (проминин-1, клеточная функция до конца неизвестна), CD44 (гликопротеид, который является рецептором для гиалуронана, главного компонента внеклеточного матрикса) и ALDH1 (фермент альдегиддегидрогеназа). Как нормальные стволовые клетки, так и РСК, по-видимому, обладают общими эпигенетическими профилями, профилями генной экспрессии и активированными сигнальными путями, такими как Notch, Hedgehog и Wnt.

Рисунок 10. Взрослые стволовые клетки, клетки-предшественники (дочерние клетки) или дифференцированные клетки могут приобрести генетические и эпигенетические изменения необходимые для раковой стволовой клетки.

Дифференцированные клетки, приобретающие вследствие мутаций свойства клеток предшественников или стволовых клеток, могут стать РСК. Возможно, что взрослые стволовые клетки могут приобретать первичные генетические и эпигенетические изменения и что дополнительные мутации могут накапливаться в клетках-предшествинниках или более дифференцированных дочерних клетках. Источник РСК, комбинация приобретаемых генетических и эпигенетических изменений и влияние микросреды, все это способствует возникновению РСК и скорее всего, предопределяет, какие маркеры РСК будут экспрессировать и какого типа опухоль возникнет из них. Неясно, сохраняют ли РСК все свои характеристики по мере развития опухоли. РСК, выделенные из опухолей человека, могут быть не идентичными тем, которые присутствовали при более раннем развитии опухоли. Т.о., точные молекулярные профили и др. характеристики РСК, участвующие в онкогенезе, неясны. Поскольку маркерные белки появляются на клеточной поверхности нормальных клеток, то таковые должны наблюдаться на поверхности РСК из многих типов тканей, такие как, например, CD133 и CD44. Скорее всего, именно они являются настоящими маркерами РСК, участвующих в онкогенезе, что объясняет их воспроизводимость и их присутствие на поверхности РСК. Однако эти маркеры могут также отражать способность определенных клеток переживать процедуру очистки или инициировать опухолевый рост у мышей. Большинство исследователей отмечает значительные ограничения подхода трансплантации раковых клеток мышам, используемого для идентификации РСК, т.к. раковые клетки человека трансплантируются нормальным мышам без потенциально важных акцессорных клеток (в основном макрофаги и фибробласты) и при нарушении и несовместимости иммунной системы.

Раковые стволовые клетки, как полагают, участвуют в опухолевом росте, но участие определенных типов РСК в этом процессе и значение разных процентов раковых стволовых клеток, обнаруживаемых в опухолях, неясно (рис. 11).

Рисунок 11. В ходе роста опухоли, любая раковая клетка может приобрести новые генетические или эпигенетические мутации или изменяться благодаря влиянию микросреды, в результате эти изменения приведет к возникновению нового типа раковых стволовых клеток. Разные типы раковых стволовых клеток в опухоли образуют новые популяции (клоны) клеток разных размеров, которые содержат как раковые стволовые клетки, так и клетки разной степени дифференциации. Общий процент клеточных подтипов в опухоли, в которые входят и раковые стволовые клетки разного фенотипа может определять исход заболевания.

Наиболее вероятно, что в одной опухоли может присутствовать несколько популяций РСК. Т.к. раковые клетки постоянно эволюционируют посредством возникновения новых генетических и эпигенетических изменений и благодаря влиянию на них микроусловий, то потенциально любая из них может стать РСК. Также сами РСК могут приобретать новые свойства, как это показано для РСК при лейкемии, у которых наблюдаются перестройки генов иммуноглобулинов. Паттерны мутаций, которые можно обнаружить в разных регионах опухоли, свидетельствуют о том, что имеются популяции клональных раковых клеток, и некоторые из них могут быть раковыми стволовыми клетками. Необходимо использование большого количества различных маркеров для идентификации РСК даже внутри одиночной опухоли.

Процент РСК от общего количества клеток опухоли может варьировать от 0.03% до почти 100%, что связано со свойствами РСК, инициировавших развитие опухоли и микроусловиями, которые детерминируют возможность возникновения новых РСК. Присутствие большого количества РСК в опухоли указывает на высокий пролиферативный потенциал опухоли, её генетическую нестабильность и отсутствие в ней дифференцировки, что обуславливает эффективность лечения и исход заболевания.

Предполагается, что большая гетерогенность популяции клеток опухолей, является одной из причин их высокого метастатического потенциала, большой вероятности ремиссий и низкой эффективности лечения.



2.8 Эволюционная теория рака

Согласно эволюционной теории рака, формирование опухоли представляет собой эволюционный процесс путем природной селекции клонов клеток, приобретающих наследуемые характеристики, дающие им преимущества. Впервые эта теория была предложена Новелом в 1976 г. Он предположил, что природная селекция опухолей основана на клональной селекции отдельных клеточных клонов, что приводит к постоянному изменению характеристик клеток. При этом главным показателем способности опухоли эволюционировать является степень наследственной вариации клеток внутри опухоли. Основой подобной вариации клеток являются соматические мутации клетки-прародителя, дающей начало опухоли, а также огромное число индивидуальных, характерных для отдельных клеток генетических и эпигенетических изменений, которые приобретаются отдельными клетками опухоли во время деления и формирования дочерних клеток. Т.е. предполагается, что опухоль имеет моноклональное происхождение из раковых стволовых прогениторных клеток. Однако с ростом размера опухоли наблюдается расхождение популяции опухолевых клеток на субклоны, что является основой гетерогенности опухолей. При этом степень гетерогенности опухоли на генном уровне служит основой эволюции опухоли как системы, поскольку она определяет пластичность опухоли и больший адаптационный потенциал, что является механизмом, обеспечивающим резистентность опухоли к терапии. Причем субклоны клеток с высокой способностью к формированию злокачественных новообразований характеризуются высокой частотой неклональных изменений по сравнению с клетками опухолей с низкой онкогенностью.



3. Метастазирование опухолей

Метастаз - это отдалённый вторичный опухолевый очаг, образовавшийся в результате перемещения клеток из первичной опухоли через ткани организма. Новые очаги рака, метастазы, вызывают дисфункцию органов и смерть.

Метастазирование складывается из следующих этапов:

1) Открепление раковой клетки от опухоли вследствие ослабленной адгезии;

2) проникновение опухолевых клеток через сосудистую стенку в просвет кровеносного или лимфатического сосуда;

3) перенос опухолевых клеток током крови или лимфы;

4) прикрепление опухолевых клеток к стенке сосуда на новом месте;

5) выход опухолевых клеток через сосудистую стенку в окружающую ткань;

6) размножение клеток и формирование вторичного опухолевого очага;

7) рост метастаза.

Как происходит подготовка к метастазированию? Есть две основные модели:

1) Согласно генетической модели, мутации в некоторых клетках опухоли повышает их способность к инвазии и миграции этих клеток к новому месту, где они делятся, образуя метастазы. Поскольку генетические повреждения необратимы, то метастазы генетически отличаются от первичной опухоли. Так, в меланоме выявлены мутации в генах, связанных с метастатическим процессом. Было установлено, что активация гена NEDD9 в меланоме связана с метастазированием. Другим заметным событием является повышение числа копий хромосомы 6р. Амплификация этой хромосомы наблюдается более чем в >35% метастатических образцов и клеточных линий меланомы, что связано с плохим прогнозом. Но она редко обнаруживается в первичной меланоме, Если предположить, что возникновение метастазов действительно происходит за счет приобретения необратимых генетических изменений, то удивительно, почему повышенная экспрессия именно этих генов до сих пор не обнаружена во всех метастазах данной опухоли.

2) Альтернативная модель тесно связана с теорией стволовых клеток и предполагает, что метастазы возникают в результате влияния генетических/эпигенетических мутаций и микроокружения, что приводит к изменению фенотипа клеток опухоли и появлению отдельных пролиферирующих клеток - метастатических раковых стволовых клеток.

Как могут появляться метастатические стволовые клетки?

Возможно, что исходные РСК, давшие начало опухоли приобретают дополнительные свойства, необходимые для метастазирования, за счет генетических/эпигенетических изменений и влияния микросреды опухоли. Т.е. развитие первичной и метастатической опухолей идет параллельно, а не последовательно (рис. 12).

Рисунок 12. Начало метастазам могут давать раковые стволовые клетки, инициировавшие развитие первичной опухоли или новая популяция раковых стволовых клеток с дополнительными клетками опухоли или без них. Новые раковые стволовые клетки могут образовываться благодаря генетическим/эпигенетическим изменениям, влиянию микроокружения и в ходе эпителиально-мезенхимального перехода.



В другом случае, наблюдается возникновение нового типа РСК, обладающими метастатическими свойствами. Благодаря дополнительным генетическим или эпигенетическим альтерациям эти клетки приобретают определенные преимущества над исходными РСК, т.е. приобретают свойства, обуславливающие их высокую инвазивную способность, чем у исходных РСК и легко метастазируют (Рис. 12). Формирование подобных метастатических стволовых клеток можно наблюдать в случае так называемого эпительально-мезенхимального перехода (epithelial-mesenchymal transition (EMT)) на инвазивном крае опухолей. Более того, недавно было установлено, что EMT наделяет клетки свойствами раковых стволовых клеток и что предполагаемые стволовые клетки рака груди экспрессируют маркеры EMT, что свидетельствует о связи между EMT и раковыми стволовыми клетками. Кроме того, определенные субпопуляции раковых стволовых клеток обнаружены на инвазивном крае панкреатических карцином, что является важным признаком возможности метастазирования опухоли.

Наконец, раковые стволовые клетки могут метастазировать вместе с др. типами раковых клеток.

На сегодняшний день качественные особенности метастатических раковых стволовых клеток, а также механизмы, с помощью которых они заселяют метастазы, во многом неясны.

Было показано, что метастазы содержат небольшой процент раковых стволовых клеток и более высокий процент более дифференцированных раковых клеток, чем в соответствующей первичной опухоли. Клетка или клетки, которые метастазируют и растут на месте метастазов, скорее всего, испытывают влияние новых микроусловий, которые могут включать и противораковые воздействия. При этом, как только клетки мигрировали на достаточное расстояние от первичной опухоли, они могут либо продолжать миграцию, либо вернуться к пролиферативному фенотипу, т.е. остаться в данном месте и начать активно делиться, в зависимости от микроокружения, с которым они столкнулись.

Важным достижением в понимании механизмов метастазирования стала концепция о предварительном формировании в отдаленных органах "ниш", привлекающих опухолевые клетки и стимулирующих размножение образующихся метастазов.

Предполагается, что образование таких ниш детерминировано секрецией клетками первичной опухоли определенных цитокинов и хемокинов (плацентарный ростовой фактор, эндотелиальный фактор роста сосудов и др.), что вызывает ряд реакций в тканях некоторых отдаленных органов, приводящих, в частности, к оседанию в них VEGFR1-позитивных гемопоэтических клеток, которые, продуцируя специфический набор адгезионных молекул, протеаз и т.д. (интегрин б4в1, матричная металлопротеиназа 9 и др.), привлекают опухолевые клетки и стимулируют их дальнейшее размножение. "Предметастатическая" ниша была неоднократно описана на моделях животных.

Было показано, что инвазивный фенотип клеток опухоли способствовал значительной диссеминации (лат. disseminatio, от dissemino - рассеиваю, распространяю) аллотрансплантатов (орган или ткань, пересаженные между представителями одного и того же вида) у мышей. Вероятно, что большая часть мигрировавших клеток опухоли стареют или подвергаются апоптозу и лишь их небольшая часть выживает, чтобы вернуться к пролиферативному состоянию.

Кроме того, частота переключения с инвазивного на пролиферативный фенотип очень низка, что объясняет ремиссию ряда злокачественных опухолей в течение длительного времени.

Возможно также, что выжившие "инвазивные" клетки могут попасть в нишу, где отсутствие про-миграционных или пролиферативных сигналов заставляет их оставаться в состоянии покоя много лет, но все это время сохранять свой потенциал и при получении сигналов вернуться к пролиферативному состоянию.

Таким образом, профиль экспрессии генов, связанный с метастазированием является обратимым, что важно при разработке стратегии терапии рака.



Литература

Основная

1. Канцерогенез. / Заридзе Д.Г. - М.: "Медицина", 2004. - 576 с.

2. Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов. / Ганцев Ш.К.. -- М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2006. -- 488 с.

Дополнительная

3. Галицкий В.А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49, №3. - С. 278-293.

4. Б.П. Копнин Опухолевые супрессоры и мутаторные гены (avpivnik.ru/works/new/newinf05_1.doc)

5. Marotta L.L., Polyak K. Cancer stem cells: a model in the making// Curr Opin Genet Dev. - 2009. - 19(1). - Р. 44-50

6. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. // Cell. - 2011. - 144(5). - Р. 646-674.

7. Molecular biology of the cell. / Alberts B. - 5th ed. изд. - New York: Garland Science ; [London : Taylor & Francis, distributor], 2008.

8. The biology of cancer. / Weinberg R.A. - New York: Garland Science, 2007.

9. Fidler I.J. Critical determinants of metastasis. // Semin Cancer Biol. - 2002. - 12(2). - Р. 89-96.

10. Feinberg A.P., Ohlsson R., Henikoff S. The epigenetic progenitor origin of human cancer. // Nat Rev Genet. - 2006. - 7(1). - Р. 21-33.

11. Hoek K.S., Goding C.R. Cancer stem cells versus phenotype-switching in melanoma // Pigment Cell Melanoma Res. - 2010. - 23(6). - P. 746-759.

12. Kopfstein L, Christofori G. Cancer Res. Metastasis: cell-autonomous mechanisms versus contributions by the tumor microenvironment. // Cell Mol Life Sci. - 2006. - 63(4). - Р. 449-468.

Размещено на Allbest.ru

Размещено на Allbest.ru