Антибактериальные препараты и формирование у бактерий резистентности к ним

* Макролиды - препараты этой группы содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. К ним относятся: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид), спирамицин, диритромицин;

* Линкозамиды - к ним относятся: линкомицин и клиндамицин. Фармакологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к макролидам, и, хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, некоторые медицинские источники и фармацевтические фирмы - производители химиопрепаратов, например, делацина С, относят линкозамины к группе макролидов;

* Гликопептиды - препараты этой группы в своей молекуле содержат замещенные пептидные соединения. К ним относятся: ванкомицин (ванкацин, диатрацин), тейкопланин (таргоцид), даптомицин;

* Полипептиды - препараты этой группы в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений, к ним относятся: грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин;

* Полиены - препараты этой группы в своей молекуле содержат несколько сопряженных двойных связей. К ним относятся: амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин;

* Антрациклинновые антибиотики - к ним относятся противоопухолевые антибиотики - доксорубицин, карминомицин, рубомицин, акларубицин.

Установлено, что основными механизмами устойчивости к бета-лактамным антибиотикам у различных таксономических групп микроорганизмов являются продукция плазмидных и хромосомных бета-лактамаз, нарушение проницаемости наружной мембраны, модификация мишени (пенициллинсвязывающих белков -- ПСБ) .

Наиболее значимым из этих механизмов является продукция бета-лактамаз, обусловливающая приблизительно 80% случаев устойчивости к бета-лактамным антибиотикам. Способность к продукции бета-лактамаз выявлена у многих бактерий. К настоящему времени описано свыше 200 ферментов, различающихся по следующим практически важным свойствам:

1. Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных бета-лактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов, или тех и других в равной степени).

2. Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Это свойство определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдается распространение резистентного клона .

3. Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам: клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму .

Бета-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов, исключение составляют микроорганизмы рода Streptococcus.

Все известные в настоящее время бета-лактамазы делят на четыре молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и выраженной гомологией. Предполагается, что бета-лактамазы классов А, С и D эволюционировали из бактериальных пенициллинсвязывающих белков в почвенных экосистемах в результате селективного прессинга бета-лактамных антибиотиков, продуцируемых некоторыми микроорганизмами. Бета-лактамазы перечисленных классов относятся к ферментам серинового типа (по аминокислоте, находящейся в активном центре фермента). Ферменты класса В принадлежат к металлоэнзимам, поскольку в качестве кофермента в них присутствует атом цинка; их происхождение менее ясно .

В ряду грамположительных микроорганизмов бета-лактамазы распространены преимущественно среди стафилококков, при этом частота их встречаемости достигает 70--90%, что связано с плазмидной локализацией генов. Крайне редко бета-лактамазы обнаруживаются у энтерококков. Указанные ферменты эффективно разрушают природные и полусинтетические пенициллины, кроме оксациллина. Функция их подавляется ингибиторами -- клавулановой кислотой, сульбактамом и тазобактамом.

У грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций продукция бета-лактамаз является одной из наиболее частых причин резистентности. Основные типы клинически значимых бета-лактамаз грамотрицательных бактерий представлены в табл.

Таблица : Наиболее распространенные ?-лактамазы и их свойства.

Бета-лактамазы грамотрицательных микроорганизмов делятся на две группы: кодируемые плазмидными или хромосомными генами. В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют плазмидные бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) грамотрицательных бактерий, поскольку они способны разрушать все бета-лактамные антибиотики, включая цефалоспорины III и в меньшей степени IV поколения; исключением являются только карбапенемы. Развитие плазмидной резистентности нередко связано с использованием ампициллина, антипсевдомонадных пенициллинов (применяемых изолированно) и цефалоспоринов III поколения (все цефалоспорины III поколения создают проблемы резистентности, даже если их назначают в небольших количествах) . Рутинные методы оценки антибиотикочувствительности нередко не выявляют этот механизм устойчивости. Чаще всего БЛРС встречаются у микроорганизмов рода Klebsiella, достаточно часто у E.coli и Proteus spp., реже у других грамотрицательных бактерий.

Хромосомные бета-лактамазы, как правило, вырабатываются в небольших количествах . Однако под воздействием некоторых бета-лактамных антибиотиков их синтез резко возрастает. С этим связан механизм резистентности к аминопенициллинам и цефалоспоринам I поколения у ряда микроорганизмов: Enterobacter cloacae, Serratia spp., Citrobacter spp., Proteus и P.aeruginosa . Необходимо подчеркнуть, что вышеназванные антибиотики являются сильными индукторами ферментов и высокочувствительны к гидролизу. Кроме того, Enterobacter cloacae и P.aeruginosa способны к гиперпродукции хромосомных бета-лактамаз, с чем и связана устойчивость к большинству бета-лактамных антибиотиков, за исключением карбапенемов. Клебсиеллы продуцируют бета-лактамазы расширенного спектра, чем также обусловлена устойчивость к большинству цефалоспоринов (кроме цефамицинов) при сохранении чувствительности к карбапенемам. Однако карбапенемы не являются исключением из общего правила. К ним также относится формирование резистентности, связанной с продукцией одного из классов бета-лактамаз -- карбапенемаз. Хромосомные бета-лактамазы класса В, разрушающие карбапенемы, распространены среди редких видов микроорганизмов, например S.maltophilia.

Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. преодоления резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам, существует несколько путей:

* создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия (например, созданная в последнее время группа химиопрепаратов - фторхинолоны) и мишенями,

* постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков),

* комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам),

* и главное - соблюдение принципов рациональной химиотерапии.

Одним из наиболее перспективным путей повышения эффективности противомикробной терапии является преодоление химиорезистентности возбудителей. В настоящее время главным механизмом природной и приобретенной резистентности является выработка ферментов гидролизирующих молекулу препарата на неактивные метаболиты. Ферменты, гидролизирующие бета-лактамные антибиотики называются бета-лактамазы, которые насчитывают около 400. Способность бактерий к выработке бета-лактамаз постоянно возрастает, а это вызывает необходимость создания новых антибиотиков.

Ингибиторы бета-лактамаз. Среди способов борьбы с резистентностью бактерий, связанной с продукцией ими бета-лактамаз, наиболее эффективным считают комбинирование антибиотиков с ингибиторами этих ферментов. Сами ингибиторы бета-лактамаз в обычных дозах не оказывают антимикробного действия, однако необратимо связываются с ферментами и инактивируют их ("суицидное" ингибирование).

В клинике используются три ингибитора бета- лактамаз:

сульбактам,клавулановая кислота и тазобактам. Наиболее изучены следующие их комбинации с пенициллинами: уназин (ампициллин + сульбактам), аугментин (амоксициллин + клавулановаая кислота) и тиментин (тикарциллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам). Известен также препарат сульперазон, представляющий собой сочетание сульбактама с цефалоспориновым антибиотиком цефаперазоном. Среди перечисленных препаратов наиболее широким спектром антимикробной активности обладает тазоцин.

По данным последних лет, доля пенициллинов среди используемых антибиотиков составляет 15-20% и неуклонно уменьшается. На смену приходят более эффективные антимикробные средства, в частности, цефалоспорины.

В России, как и во многих других странах мира, антибиотики отпускаются без рецепта. И если с одной стороны это упрощает их применение, то с другой -- в силу обычной человеческой безалаберности -- только способствует выработке устойчивости к ним у различных возбудителей. Часто подобными препаратами лечат детей особо мнительные родители. Им кажется, что температура, которая держится несколько дней -- уже трагедия. Уже давно ни для кого не секрет, что причиной многих заболеваний являются микроорганизмы: бактерии, вирусы, грибки и простейшие. Антибактериальные препараты действуют только на бактерии. Поэтому использовать их, например, при гриппе, ОРВИ и других вирусных инфекциях нецелесообразно. Тем не менее, врачи предупреждают -- нужно быть особенно осторожными в выборе терапии, так как бесконтрольное употребление антибиотиков может пагубно сказаться как на самом организме, так и на заболевании, которое пытались вылечить. Например, если не пропить курс антибактериальной терапии до конца, то некоторые микроорганизмы могут выжить, приобретя устойчивость к использовавшемуся антибиотику. И теперь мало того, что лечение надо начинать заново (а это плюс ко всему еще и токсическое действие как на сам организм в целом, так и на те бактерии, которые в норме должны жить вместе с нами), так еще и менять антибактериальный препарат на более мощный или более новый, к которому большинство микроорганизмов еще не успели выработать устойчивость. Так что антибиотики нужно принимать только по рекомендации врача.

Назначать или не назначать антибиотики в каждом конкретном случае решает врач, он берет ответственность на себя. В ряде случаев антибиотики спасают жизнь. С другой стороны, если человек будет использовать антибиотики очень широко, то микроорганизмы адаптируются к лекарственным препаратам. Даже современные дорогостоящие антибиотики, на разработку которых затрачены миллионы долларов, при широком применении в конечном итоге теряют свой эффект. Медики в таком случае говорят о развитии резистентности к антибиотикам. Поэтому сейчас в мире остро стоит задача перехода на использование антибиотиков исключительно по назначению врача и лишь при действительной необходимости. Только так возможно предупредить развитие резистентных форм микроорганизмов.

Литература

1. А.А.Воробьев, А.С. Быков и др. «Микробиология». М. 1998 г.

2. Н.С. Егоров. « Основы учения об антибиотиках». М. 2002 г.

3. И.Г. Березняков. «Проблема антибиотикорезистентности в практике врача.» // ml.com.ua

4. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002 г.

5. Журналы «Антибиотики», «Антибиотики и медицинская биотехнология», «Антибиотики и химиотерапия», «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия».

Размещено на Allbest.ru