Зміни протеїназно-інгібіторного балансу при рості злоякісних пухлин з індукованою резистентністю до цисплатину

Соотношение уровней ПРА/б₁-ИП свидетельствует о существенном смещении равновесия между активностью протеолитических ферментов и уровнем их эндогенного ингибитора (в сторону увеличения ПРА) в условиях развития резистентности карциномы Герена и карциномы легкого Льюис к цисплатину, несмотря на то, что уровень б₁-ИП в плазме крови животных с резистентными опухолями значительно превышает такой в плазме крови животных с исходными опухолями. Таким изменениям протеиназно-ингибиторного баланса в плазме крови предшествуют изменения уровней ПРА и б₁-ИП в опухолевой ткани. В частности, на модели карциномы легкого Льюис показано, что уровень ПРА в ткани резистентной опухоли (LLC-27) значительно превышал такой в ткани исходной опухоли (LLC), в то время как уровень ингибитора в ткани резистентной опухоли, наоборот, был снижен.

Развитие исходной карциномы легкого Льюис и ее резистентных подштаммов сопровождалось снижением концентрации б₂М в плазме крови. Соотношение ПРА/б₂М свидетельствует о более выраженом дефиците ингибитора в плазме крови животных с резистентными к цисплатину подштамами опухолей. Подобное изменение протеиназно-ингибиторного баланса ассоциируется с увеличением интенсивности метастазирования карциномы легкого Льюис при снижении ее чувствительности к цисплатину (LLC-27).

Ключевые слова: протеиназно-ингибиторный баланс, сериновые протеиназы, протеолитическая активность, б₁-ингибитор протеиназ, б₂-макроглобулин, лекарственная резистентность, цисплатин, карцинома Герена, карцинома легкого Льюис, кинетика опухолевого роста, метастазирование.

ANNOTATION

Kovtonyuk O.V. Сhange of the proteinase-antiproteinase balance during growth of malignant tumours with induced cisplatin resistance. - Manuscript.

Dissertation for the candidate of biological science degree in speciality 14.01.07 - Oncology. - R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, National Academy of Scienсes of Ukraine, Kyiv - 2008.

The thesis is devoted to the study of the proteinase-antiproteinase balance in the dynamics of the growth of Guerin carcinoma and Lewis lung carcinoma with induced cisplatin resistance.

The decrease of tumour cisplatin sensitivity in vivo was shown to be accompanied by significant changes of the kinetics of tumour growth: prolonged latent growth period and increase of exponential phase growth rate. The change of the growth kinetics has been found to associate with the elevation of total proteolytic activity (TРА) as well as the level of б1-proteinase inhibitor (alpha1PI) and decrease б2-macroglobuline (alpha2M) level in blood plasma. A direct correlation dependence of the volume of resistant Guerin carcinoma and Lewis lung carcinoma, TPA and alpha1PI levels in blood plasma and tumour tissue is determined. The value of TPA/alpha1PI ratio has shown that the development of tumour cisplatin resistance is accompanied by the imbalance between proteolytic and antiproteolytic activities shifted to the TPA increase in blood plasma and tumour tissue.

The development of Lewis lung carcinoma cisplatin drug resistance is accompanied by the increase of its metastasis together with the elevation of TPA in blood plasma.

Key words: proteinase-antiproteinase balance, serine proteinases, total proteolytic activity, б₁-proteinase inhibitor, б₂-macroglobuline, drug resistance, cisplatin, Guerin carcinoma, Lewis lung carcinoma, tumour growth kinetics, metastasis.