Главная База знаний "Allbest" Медицина Хіміко-токсикологічне дослідження лікарського препарату "Тетлонг-250"

Хіміко-токсикологічне дослідження лікарського препарату "Тетлонг-250"

Соціальна небезпека пияцтва і алкоголізму. Алкоголізм - гостра медична проблема. Перетворення етилового алкоголю в печінці. Використання препаратів дисульфіраму в комплексному лікуванні залежності від алкоголю. Історія становлення препарату "Тетлонг-250".

Рубрика Медицина
Вид дипломная работа
Язык украинский
Дата добавления 22.04.2010
Размер файла 83,6 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

Дослідження показали можливість утворення комплексних сполук з катіонами важких металів саме з відновленою формою дисульфіраму - диетилдитіокарбаміновою кислотою, на дві молекули якої і ділиться досліджуваний препарат внаслідок розриву зв'язку -S-S-:

С2Н5

N-C-S-S-C-N

С2Н5

2H+

2

С2Н5

N-C-SH

С2Н5

С2Н5

С2Н5

S S

S

Комплексні сполуки з катіонами важких металів, отримані нами безпосередньо при взаємодії водно-спиртових розчинів солей важких металів з дисульфірамом та окремо добутих шляхом зустрічного синтезу, а саме - взаємодією солей цих металів з диетилдитіокарбамінатом натрію, за даними їх фізичних властивостей та елементного аналізу свідчать про їх абсолютну ідентичність [65, 66]. Паралельно з цим, за даними хроматографії в тонкому шарі сорбенту виявлено і доведено, що дисульфірам, як індивідуальна речовина, з солями важких металів не взаємодіє. З цими солями в розчинах взаємодіє диетилдитіокарбамінова кислота, на дві молекули якої і розпадається дисульфірам в кислотному середовищі (див. реакцію вище!) [67].

Таким чином, цей факт дозволяє стверджувати, що, як в живому організмі, так і в біологічних середовищах його (кров, сеча) дисульфірам визначається цим методом лише за реакцією його основного метаболіту - диетилдитіокарбамінату, що підтверджується спектрофотометричними дослідженнями та припущеннями інших авторів [51, 53, 60].

Однак, дотепер остаточно ще і не з'ясовано, на якій стадії метаболізму в організмі дисульфірам проявляє свої цінні антиалкогольні та антинаркотичні властивості: на стадії перебування в рідинах організму у незмінному стані хімічної структури, чи на стадії розпаду до диетилдитіокарбамінату, бо, наскільки відомо, останній не має фармакологічних властивостей дисульфіраму.

Паралельно нами проводилось дослідження стабільності розчинів утворених комплексних сполук в часі. З цією метою в ряд мірних пробірок вносили по 5 мл 10мг% спиртових розчинів диетилдитіокарбамінату натрію і окремо - дисульфіраму. Опісля додавали в окремі пробірки по 0,2 мл 0,5% водних розчинів солей: срібла нітрату, міді хлориду, паладію хлориду, нікелю хлориду, вісмуту нітрату та кобальту хлориду і загальний об'єм пробірок доводили етанолом до 10 мл. Під час постійного збовтування через кожні 10 хв. визначали оптичну густину D розчинів на ФЕКу при відповідних світлофільтрах, у яких знаходяться максимуми вбирання утворених комплексних сполук. Розчином порівняння був етиловий спирт, до якого було додано по 0,2 мл 0,5% водних розчинів вищеназваних солей. Таким чином було експериментально визначено час від моменту утворення комплексних сполук до досягнення найвищого значення оптичної густини D і найдовшої її стабільності в часі. При цьому встановлено, що найбільшу стабільність в часі вони мають в кислому середовищі (рН = 1 - 6,5), а найбільшу оптичну густину досягають при нагріванні розчинів навіть до +50°С (у випадку утворення комплексів з Cu2+ і Ag+) та до +70°С при утворенні комплексу з Со (СlО4) 2. Однак, таке досить високе підвищення температури розчинів є недопустимим при проведенні їх оптичних досліджень. Тому для ідентифікації і кількісного визначення дисульфіраму у вигляді його метаболіту диетилдитіокарбамінату нами було вибрано і запропоновано комплекс його з Pd2+, який утворюється (досліджено нами!) в звичайних умовах з достатньою для дослідження інтенсивністю і стабільністю в часі.

Отримані комплексні сполуки і їх властивості представлені в таблиці 1.

2.2 Ідентифікація "Тетлонгу-250" за допомогою методу хроматографії в тонкому шарі сорбенту

Метод хроматографії в тонкому шарі собренту (ХТШС) вперше був запропонований в 1938 році Н.А. Ізмайловим та М.С. Шрайбер. На пластинках, покритих тонким шаром оксиду алюмінію, вони розділили алкалоїди, виділені з лікарських рослин.

Теоретичні основи методу хроматографії в тонкому шарі сорбенту описані в ряді монографій, статей і оглядів (Шталь Е., 1965; Шаршунова М., Шварц У., Михалець Ч., 1980; Пул К.Ф., Хатіб С., 1990 та ін), в яких висвітлені способи застосування методу ХТШС для розділення, ідентифікації і кількісного визначення органічних і неорганічних речовин [21, 52, 54].

Завдяки великій розділяючій здатності, високій чутливості і швидкості розділення метод ХТШС став важливим методом ідентифікації токсикологічно важливих речовин у витяжках з біологічного матеріалу та біологічних рідин (В.П. Крамаренко, 1989) [19, 20]. При дослідженні витяжок з біологічного матеріалу (кров, сеча, органи трупа) неможливо здійснити ідентифікацію речовин за допомогою хімічної реакції без попередньої очистки, бо цьому будуть заважати невідомі домішки білкової і ліпідної природи. А при ідентифікації речовин з допомогою методу ХТШС повністю виключається вплив цих домішок на результати досліджень, тому ці витяжки можна досліджувати без попередньої очистки [61, 62, 63, 64].

В зв'язку з цим ми вирішили застосувати цей метод для ідентифікації і кількісного визначення "Тетлонгу-250" за його основним діючим агентом - дисульфірамом у біологічному матеріалі (крові, сечі) у вигляді комплексу його метаболіту - диетилдитіокарбамінату з Pd2+.

Для дослідження було використано готові пластинки "Силуфол-UV-254" з готовим закріпленим шаром силікагелю в суміші з люмінісцентним індикатором. Хроматографування проводилось в камерах висотою 20 см і діаметром 10 см, які заповнювались і насичувались 1 год. парами елуента такого складу: метанол, етанол, триетаноламін (1: 1: 0,3). На умовну лінію старту пластинки, що знаходилась на відстані 2 см від її нижнього краю, наносили з допомогою капілярів по дві краплі етанольно-водних розчинів: чистого дисульфіраму, а через 1,5 см (на умовній лінії старту) окремо розчини утворених комплексних сполук дисульфіраму з металами, наведеними в таблиці 1. Пластинку підсушували на повітрі і опускали вертикально в камеру для хроматографування, слідкували, щоб фронт елуента не досяг верхнього краю пластинки менше 1 см. Опісля її виймали з камери і ще вологою розглядали в УФ-світлі. На вологій хроматограмі відразу виявлялась пляма темно-сірого кольору дисульфіраму з Rf = 0,91, а плями відповідних "його комплексів з металами" виявлялись лише на висушеній пластинці після довгого ( 5 хв) прямого насвітлення її УФ променями з відповідними величинами Rf, наведеними в таблиці 1.

Таким чином, з допомогою методу ХТШС нами виявлено і доведено, що безпосередньо дисульфірам не утворює сполук з катіонами металів, а лише його метаболіт - диетилдитіокарбамінат, який має інше значення Rf в порівнянні з дисульфірамом. Однак, сам диетилдитіокарбамінат на хроматографічній пластинці в УФ-світлі, на відміну від дисульфіраму, виявляється у вигляді плям з слабкою рожево-фіолетовою флуоресценцією.

2.3 Кількісне визначення "Тетлонгу-250" фотоколориметричним методом

2.3.1 Наукове обґрунтування і розробка методу

Сучасний рівень розвитку науки вимагає використання високочутливих методів аналізу, які дозволяють визначати мікрокількості досліджуваних речовин. Тому широкого застосування набули оптичні методи аналізу, які базуються на взаємодії променевої енергії з аналізуючою речовиною. До цих методів належать фотометричні методи (спектрофотометрія і фотоелектроколориметрія).

Метод спектрофотометрії базується на вибірковому вбиранні монохроматичного випромінювання у видимій, ультрафіолетовій та інфрачервоній ділянках спектру. Вибірковий характер вбирання світла залежить від природи речовини, що дозволяє проводити її якісний і кількісний аналіз.

Цей метод також використовується у фармації, зокрема у фармацевтичному та в хіміко-токсикологічному аналізах, оскільки в ньому повністю реалізується закон Бугера-Ламберта-Бера [3, 4, 5, 7, 15, 22, 40, 48, 56].

В своїх дослідженнях ми також користувались цим методом, але відтепер фотоелектроколориметри є майже в усіх дослідних лабораторіях, бо в десятки разів дешевші за спектрофотометри, а за можливостями і точністю майже не уступають останнім та мають значні переваги за простотою користування.

Тому нами розроблено надійний фотоелектроколориметричний метод кількісного визначення пролонгу "Тетлонг-250" в поєднанні з ХТШС у біологічному матеріалі. Дослідження полягає у відповідній підготовці проби біологічного матеріалу (крові, сечі або органів трупа) стосовно вимог та обробці хроматограм з метою ізоляції метаболіту від залишку димексиду, який гальмує (нами досліджено!) утворення диетилдитіокарбамінатного комплексу з паладієм.

З цією метою органи трупа подрібнюють, а кров або сечу розводять водою удвоє, і екстрагують диетилдитіокарбамінат разом із залишком дисульфіраму сумішкою хлороформу з етанолом (5:

1) 5 разів по 10 мл. Витяжки з окремого біоматеріалу об'єднують, промивають таким самим об'ємом води і центрифугують. Нижній шар відділяють і випаровують на водному огрівнику досуха; залишок при слабкому нагріванні розчиняють в 3-4 мл етанолу, концентрують і кількісно переносять на старт хроматографічної пластинки [51, 52].

При відпрацюванні методики нами виявлено інгібуючу дію на оптичну густину утвореного комплексу слідів димексиду в досліджуваній пробі.

Для попередження цього явища пластинки після хроматографування підсушують спочатку на повітрі, а потім у вакуумному ексикаторі не менше 6 год. і таким чином позбуваються всіх слідів димексиду. Опісля плями з диетилдитіокарбамінатом знімають, екстрагують нагарячо етанолом (3 рази по 1,5 мл), фільтрують, доводять етанолом об'єм до 4,9 мл і додають 0,1 мл 0,5% етанолового розчину PdCl2, перідично збовтують протягом 30 хв. Через 30 хв. реакція комплексоутворення досягає найбільшої стабільності (протягом 20 хв) по оптичній густині D (перевіряють за еталонами-свідками), яку й вимірюють при світлофільтрі з л = 315 нм з товщиною шару в 0,5 см напроти чистого етанолу (5 мл) з реактивом (0,1 мл 0,5% етанолового розчину PdCl2, що служить розчином порівняння.

2.3.2 Побудова калібрувального графіка

Для визначення кількості дисульфіраму за його метаболітом попередньо будують калібрувальний графік залежності оптичної густини D від концентрації препарату С в мкг/мл. З цією метою готують стандартний 30,8 мг% -й розчин диетилдитіокарбамінату натрію у воді, який еквівалентний 20 мг% -ій концентрації дисульфіраму (коефіцієнт перерахунку 1,54), тобто такий, що відповідає вмісту 200 мкг/мл дисульфіраму.

Для цього на аналітичних терезах відважують 30,8 мг диетилдитіокарбамінату натрію, кількісно переносять у мірну колбу об'ємом 100 мл і, розчиняючи його, доводять об'єм розчину до мітки. Перемішують. З цього розчину готують серію розведених розчинів для утворення комплексної сполуки з PdCl2 в ряд мірних пробірок, відбираючи в них прокаліброваними градуйованими піпетками на 0,1 мл, 1 мл і 5 мл необхідні об'єми стандартного розчину, що відповідає певній концентрації дисульфіраму в мкг/мл: 0,025 мл (1 мкг/мл); 0,05 мл (2 мкг/мл); 0,1 мл (4 мкг/мл); 0,15 мл (6 мкг/мл); 0,25 мл (10 мкг/мл); 0,5 мл (20 мкг/мл); 0,75 мл (30 мкг/мл); 1,0 мл (40 мкг/мл); 1,25 мл (50 мкг/мл); 1,5 мл (60 мкг/мл); 1,75 мл (70 мкг/мл); 2,0 мл (80 мкг/мл); 2,25 мл (90 мкг/мл); 2,5 мл (100 мкг/мл); 2,85 мл (110 мкг/мл).

Опісля в кожну пробірку додають по 0,1 мл 0,5% водного розчину PdCl2 і доводять загальний об'єм кожної пробірки до 5,0 мл етанолом. Пробірки закривають і періодично збовтують протягом 30 хв., після чого проводять вимірювання оптичної густини цих розчинів з допомогою фотоелектроколориметра "КФК-2" в кюветі 0,5 см при світлофільтрі з л = 315 нм навпроти розчину порівняння, що містить 0,1 мл 0,5% розчину PdCl2 в 5 мл спирту. Визначення D кожного розчину проводять тричі і беруть середнє значення, яке заносять в таблицю 2. За цими даними будують калібрувальний графік залежності оптичної густини D розчинів дисульфіраму від концентрації його в мкг/мл, представлений на рисунку 1. Дані таблиці і калібрувального графіка свідчать, що оптична густина D паладієвого комплексу диетилдитіокарбамінату підпорядковується закону Бугера-Ламберта-Бера в межах концентрацій від 1 до 100 мкг дисульфіраму в 1 мл розчину.

Таблиця 2

Залежність оптичної густини D калібрувальних розчинів диетилдитіокарбамінат. Pd2+ (в переведенні на дисульфірам) від концентрації "С" при л = 315 нм в кюветі 0,5 см

Дисульфірам "С" в мкг/мл

D1

D2

D3

Dсер

0

1

0,01

0,00

0,01

0,01

2

0,03

0,02

0,02

0,02

4

0,04

0,03

0,04

0,04

6

0,05

0,04

0,05

0,05

10

0,1

0,1

0,11

0,1

20

0,21

0,2

0,2

0,2

30

0,29

0,3

0,28

0,29

40

0,4

0,4

0,41

0,4

50

0,48

0,5

0,48

0,49

60

0,6

0,6

0,6

0,6

70

0,68

0,69

0,69

0,69

80

0,8

0,8

0,8

0,8

90

0,88

0,88

0,9

0,89

100

1,0

1,0

1,0

1,0

110

1,05

1,05

1,02

1,04

2.4 Методика кількісного визначення „Тетлонгу-250" (дисульфіраму) в біологічних об`єктах

Дослідження препарату ґрунтується на здатності його основного метаболіту - диетилдитіокарбамінату утворювати оптичні комплекси у водно-спиртових речовинах з Рd2+ і вимірювання їх оптичної густини в УФ-ділянці світла.

При відпрацюванні методики було перевірено також вплив слідів димексиду в пробі біологічного матеріалу (крові, сечі, органах трупа) на оптичну густину утвореного комплексу, оскільки димексид гальмує його утворення. Вимірювання оптичної густини всіх контрольних проб (без димексиду) свідчить про відсутність будь-якої суттєвої різниці в значеннях „D” (0,000-0,015) яка залежиться тільки від якості обробки хроматограм.

В результаті проведених експериментів встановлено, що вимірювання оптичної густини D водно-спиртових паладієвих комплексів диетилдитіокарбамінату необхідно проводити не раніше 30 хв. від початку реакції, тобто під час найбільшої стабільності утвореного комплексу.

2.4.1 Підготовка проби

а) весь об`єм добової сечі розводять водою до подвійного об`єму і в ділильній лійці екстрагують дисульфідам в формі його метаболіту - диетил дитіокарбамінату сумішкою хлороформу з етанолом (5:

1) 5 разів по 6 мл за методикою Farago A. чи Домара [12, 41, 61]. Витяжки об`єднують і випаровують на водному огрівнику досуха.

б) пробу крові розводять водою до 100 мл і екстрагують діетиловим ефіром 5 разів по 6 мл методикою [60] аналогічно.

в) органи трупа подрібнюють і екстрагують 5 разів сумішкою хлороформу з етанолом (1:

1) по Стас-Отто, чи за методикою Farago А. [11, 59], періодично збовтуючи в ділильній лійці на протязі 2-х годин. Витяжки випаровують, а залишок розчиняють в 600 спирті і видаляють жир, промиваючи його ефіром. Спиртовий залишок випаровують на водному огрівному досуха.

2.4.2 Опис методики

Сухий залишок після підготовки проби розчиняють при слабкому нагріванні в 3-4 мл етанолу, концентрують і кількісно переносять на старт хроматографічної пластинки. Поруч з пробою на відстані 2 см. від неї на лінію старту наносять свідок чистого препарату (дисульфіраму в спирті) і підсушують пластинку на повітрі. Хроматографують на пластинках “Silufol-UV-254" фірми “Kavalir", призначених для тонкошарової хроматографії, з допомогою елюенту: метанол, етанол, триетаноламін (1: 1: 0,03). На вологих хроматограмах в УФ-світлі відмічають пляму з рожево фіолетовою флуоресценцією навпроти свідка з Rf = 0,75.

Хроматограми підсушують спочатку на повітрі, а потім у вакуумі не менше 6 год. (доведено нами експериментально) і таким чином звільняються від слідів димексиду. Опісля відмічені плями з препаратом знімають, сорбент промивають гарячим етанолом 3 рази по 1,5 мл і відразу фільтрують. До розчину додають 0,1 мл 0,5% етанолового розчину PdCl2, доводять загальний об`єм до 5 мл етанолом в мірній пробірці і періодично збовтують протягом 35 хв. Опісля вимірюють оптичну густину „D” з допомогою ФЕКа при світлофільтрі з л = 315±5 нм в кюветі з товщиною шару розчину в 0,5 см. навпроти чистого етанолу з реактивом (PdCl2).

По отриманій оптичній густині „D” за попередньо збудованим калібрувальним графіком залежності „D” від концентрації „Сk ” дисульфіраму (див. вище) знаходять концентрацію препарату в 0,5 мл проби. Оскільки пробу біоматеріалу екстраговано всю зразу і зконцентровано її вміст в 5 мл етанолу, то розрахунок кількості препарату розраховують за формулою:

Сх = Ск · 10,де: „Ск" - концентрація препарату в мкг/мл, найдена за калібрувальним графіком за визначеною оптичною густиною „D” з допомогою ФЕКа.

Дані результатів дослідження залежності оптичної густини „D” від концентрації „Ск" препарату свідчать про підпорядкування законові Бугера-Ламберта-Бера в межах концентрацій 1-100 мкг/мл.

Методика може бути використана при дослідженні елімінації дисульфіраму з сечею в клінічних лабораторіях для контролю лікування препаратом „Тетлонг-250” для ін`єкцій і дисульфірамом в таблетках, а також - в токсикологічних лабораторіях для встановлення можливих отруєнь при неконтрольованому прийомі дисульфіраму і алкоголю [29].

2.5 Дослідження елімінації препарату „Тетлонг-250” в білих щурів ри одноразовому внутрішньом`язевому введенні

Експериментальне дослідження проводилось на 15 білих щурах обох статей малого тіла 180-200 г. В досліді було використано три групи тварин:

Контроль І - внутрішньом`язеве введення димексиду (5 шт)

Контроль ІІ - інтактні тварини (5 шт)

Дослід - внутрішньом`язове введення препарату „Тетлонг-250” (5 шт)

Піддослідній групі тварин вводили препарат „Тетлонг-250” внутрішньом`язево із розрахунку 1/3 ЛД50, тобто 0,35мл/100 г маси, у вигляді 25% розчину дисульфіраму на 100% димексиді.

Першій контрольній групі тварин з того ж розрахунку, так само і в той же час вводили димексид. При дослідженні елімінації препарату „Тетлонг-250” з сечею тварин користувались водною нагрузкою для підвищення сечовиділення. З цією метою воду вводили per os тваринам всіх груп з допомогою зонду з розрахунку 5 мл на 100 г маси тіла. Збір сечі проводився щоденно протягом 8-ми діб, а опісля - через добу - до 92 днів.

Кількісне визначення „Тетлонг-250” проводилось за розробленою і відпрацьованою нами методикою (див. вище).

Дані результатів досліджень підлягали статистичній обробці та наведені в таблиці 3. При цьому виявлено, що за І добу виділяється з сечею тварин 51±2,57 мкг препарату і до VIII доби рівень його різко знижується майже вдвічі, тобто до 25,7±0,98 мкг; в дальнішому виділення препарату з сечею сповільнюється і в інтервалі 30-92 діб тримається на рівні 8-7 мкг.

Таблиця 3

Доба

Знайдено препарату в розрахунку на дисульфірам (в мкг)

В усій добовій порції сечі в мкг (М±m при n=5)

В% від введеної дози

1

51,0±2,57

0,029

2

34,0±3,02

0,019

3

29,8±2,72

0,017

4

27,9±1,02

0,016

5

27,0±0,94

0,015

6

26,5±1,31

0,015

7

26,1±0,58

0,015

8

25,7±0,98

0,014

30

8,4±1,68

0,005

92

7,0±1,82

0,004

Проведене експериментальне дослідження свідчить про довготривалу присутність (депо) препарату в організмі (до 90 і більше діб), що і вимагається при застосуванні його з лікувальною метою [12].

Дані досліджень орієнтують при клінічному застосуванні препарату [41].

Загальні висновки

Досліджено реакції комплексоутворення дисульфіраму з катіонами важких металів і встановлено, що в цю реакцію вступає не сам дисульфідам, а його основний метаболіт - діетилдитіокарбамінатна кислота.

Досліджено УФ-спектри вбирання комплексних сполук - діетилдитіокарбамінатів з важкими металами і встановлено, що найбільш доцільно використовувати для кількісного визначення дисульфіраму в фармакокінетиці „Тетлонгу-250" фотоелектроколориметричним методом комплекс його метаболіту з Pd2+ при л = 315 нм.

Експериментально доведено, що діетилдитіокарбамінатний комплекс з Pd2+ досягає максимуму утворення через 30 хв. Від початку реакції і має стабільність протягом 20 хв., що є цілком достатнім для проведення спектрофотометричних і фотоелектроколориметричних вимірювань.

Розроблено і відпрацьовано методику кількісного виначення „Тетлонгу-250" і дисульфіраму для визначення його в біологічних об`єктах: крові, сечі для проведення контролю за лікуванням пацієнтів, експрес-діагностики гострих отруєнь з метою надання потерпілому екстреної медичної допомоги та в органах трупа для визначення хіміком-токсикологом характеру отруєння в летальних випадках.

Експериментально визначено підпорядкування запропонованого методу законові Бугера-Ламберта-Бера в межах 1-100 мкг дисульфіраму в пробі, що дозволяє визначати його в широкому діапазоні концентрацій і є значною перевагою методу.

При проведенні досліджень не використовуються агресивні і вогненебезпечні розчинники та концентровані

Список літератури

1. Антонов-Романовский Г.В. Пьянство под запретом закона. М., Юр. лит., 1985, 64.

2. Аронов Д.М. Твой и наш враг: правда об алкоголизме. М., Физкультура и спорт, 1986, 112.

3. Бабко А.К., Пилипенко А.Т. Фотометрический анализ. М., Химия, 1974, 360.

4. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л., Химия, 1986, 200.

5. Бранд Дж., Элингтон Г. Применение спектроскопии в органической химии. М., Мир, 1967, 280.

6. Букреев А.Н., Минакова В.В., Сотникова В.Ф. Количественное определение тетурама. Медпромышленность СССР, 1964, № 8, 32-33.

7. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л. Химия, 1986, 432.

8. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мамбранах. М., 1972, 241-242.

9. Волынцев С.И. Медицинский и социально-гигиенический аспект алкоголизма. Методические рекомендации, Гродно, 1985.

10. Гавенко В.Л., Самардакова Г.О. Бечеріков М. Є. Наркоманія і психіатрія. К., Здоров`я, 1993, 88-89.

11. Горбачева Н.А. Изолирование, обнаружение и определение антабуса в трупном материале.М., Аптечное дело, 1963, т.12, № 3, 39-44.

12. Демчук О.Г., Волос О.П., Нектегаев І.О., Рибалко Б.О., Савчук С.С. Дослідження елімінації з сечею препарату „Тетлонг-250” в щурів після одноразового внутрім`язевого введенні. Зб. „Вопросы судебной медицины в экспертной практики", Донецьк, 1966, 38.

13. Дудко Т.Н. Применение лидевина для лечения больных алкоголизмом. Пособие для врачей. М., 2001.

14. Кемпинскас В.В. Лекарство и человек. М., Медицина, 1984, 198.

15. Кореман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. М., Химия, 1975, 360.

16. Копыт Н.Я., Сидоров П.И. Профилактика алкоголизма. М., Медицина, 1986, 237.

17. Копыт Н.Я., Скворцова Е.С. Алкоголизм и подростки. М., Медицина, 1986, 237.

18. Кораблев М.В., Курбат Н.М., Евец М.А. Молекулярные основы механизма противоалкогольного действия тетурама. Журнал невропатологии и психиатрии. 1981, № 2, 128-134.

19. Крамаренко В.Ф. Химико-токсикологический анализ. К., Вища школа, 1982, 272.

20. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. К., Вища школа, 1989, 448.

21. Крамаренко В.П. Токсикологічна хімія. К., Вища школа, 1995, 423.

22. Крамаренко В.Ф., Попова В.И. Фотометрия в фармацевтическом анализе. К., Здоров`я, 1972, 192.

23. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М., Медицина, 1981, 344.

24. Лисицын Ю.П., Копыт Н.Я. Алкоголизм.2-е изд., М., 1983.

25. Логинов А.С., Блок Ю.Е., Джалалов К.Д. Алкоголь и печень. М., Высшая школа, 1987.

26. Лудевич Р., Лос К. Острые отравления. М., Медицина, 1983, 560.

27. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М., Медицина, 1982, 368.

28. Малетин Ю.А., Стрижакова Н.Г., Верховлюк Т.В., Шека И.А. Кинетика и механизм окисления ионов меди (І) тиурамдисульфидом.Ж. Теоретическая экспериментальная химия. М., 1988, т.24, № 4, 450-455.

29. Малкина Т.А., Альбеткова Р.А. Способ лабораторного контроля за приемом тетурама. Казанский медицинский журнал, 1985, т.66, № 2, 142.

30. Марыныч И.Н. и др. Способ лечения алкогольной зависимости. Пат. России № 2003133677/14 от 18.11.2003 г.

31. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1985, т.2, 195-198.

32. Мінко О.І., Собетов Б.Г., Лінський І.В., Шалашов В.В. Використання пролонгу дисульфіраму „Тетлонг-250” у комплексному лікуванні залежності від алкоголю. Український вісник психоневрології, 2002, т.10, вип.1, 192-193.

33. Мінко О.І., Собетов Б.Г., Лінський І.В., Шалашов В.В. Використання пролонгу дисульфіраму „Тетлонг-250” у лікуванні залежності від алкоголю. Ж. Новини Харківської психіатрії, 2003.

34. Межарауж Г.П., Каула А.Я., Дзинтарниекс М.Я., Банковский Ю.А., Иевиньш А.Ф. Определение микрограммовых количеств меди тетраметилтиурам дисульфидом. Изв. АН Латв. ССР. Серия "Химия", 1966, № 4, 441-445.

35. Наэм Дж. Психология и психиатрия в США.М., Прогресс, 1984, 300.

36. Напреєнка О.К. Алкоголізм і психіатрія. К., Здоров`я, 2001, 267, 272-273.

37. Невмывако А.Г. Опыт применения продукции "Литовит" в наркологии. Весник OLINE, 2001, № 11.

38. Нікітін Ю.І. Профілактика і лікування алкоголізму. К., Здоров`я, 1990, 3-6, 57-61.

39. Обухов Г.Я., Матреничев В.М., Єйсекович Р.Я. Лечение больных алкоголизмом препаратом Эспераль. Сов. Медицина, 1978, № 7, 59-62.

40. Піняжко Р.М., Каленюк Т.Г. Методи УФ-спектрофотометрії у фармацевтичному аналізі. К., Здоров`я, 1968, 88.

41. Понова В.І., Демчик О.Г., Федущак Н.К., Банат М.В., Савчук С.С. Методика кільнічного визначення дисульфіраму в сечі. Зб. „Вопросы судебной медицины и экспертной практики", Донецк, 1996, 42-43.

42. Рязанцев В.А. Как предупредить алкоголизм. К. Здоров`я, 1984, 87.

43. Рязанцев В.В. Социально-психологические медицинские проблемы пьянства и алкоголизма. К., Здоров`я, 1985, 118.

44. Светлов А.Я., Глушков В.А. Правові міри боротьби з п`янством і алкоголізмом. К., Знання, 1985, 48.

45. Синицкий В.Н. Пьянство и алкоголізм. К., 1988, 68.

46. Собетова В.В., Собетов Б.Г., Фільц О.О., Алексевич Я.І., Чаес Р.С. Малі дози ін`єкційного дисульфіраму в терапії алкогольної залежності. Зб. Наукових робіт Українського НДІ клінічної і експериментальної неврології і психіатрії. Харків, 1996, т.3, 528-530.

47. Собетов Б.Г., Зіменковський Б.С. і ін. Протиалкогольний засіб для ін`єкцій. Пат. України № 25842.

48. Сичко А.И., Никонова А.Г. Фотометрическое титрование тетурама. Фармація, М., 1989, 38, № 1, 62-64.

49. Туркевич М.М. Фармацевтична хімія. К., 1961, 236.

50. Тимирбулатов Р.А., Селезнев Е.Н. Метод повышения интенсивности свободнорадикального окисления липидодержащих компоненто крови и его диагностическое значение. Лабораторное дело, М., 1981, 4, 209-211.

51. Хирц Ж. Аналитические методы исследования метаболизма лекарственных веществ. М., Медицина, 1975, 272.

52. Шаршунова М., Шварц Б., Михалец Ч. Тонкослойная кроматография в фармации и клинической биохимии. М., Мир, 1980, 624.

53. Шваткова М.Д. Токсикологическая химия.М., Медицина, 1975, 376.

54. Шталь Э. Хроматографія в тонких слоях. М., Мир, 1965, 508.

55. Ураков И.Г. Алкоголь: личность и здоровье. М., Медицина, 1986, 79.

56. Юинг Г. Инструментальные методы химического анализа, М., Мир, 1989, 608.

57. Brien J. F. et al., Drug Met., Rev, 1983, 14, 113-126.

58. Goldmacher-Mallinckrodf m., Ammon H. Zum Nachweis des Tдtraдthylthiuramdisulfides. “Arzneimittel-Forsch". 1967, 17, № 6, 756-760.

59. Farago A., Nachweis und guantitative Bestimmung des Disulfiram in biologischem Material. “Arch. Toxikol". 1967, 22, № 5, 396-399.

60. Tompsett S. L. The determination of disulfiram (antabuse R. tetraethyl thiuramdisulfide) in blood and wine. “Acta pharmacol. et toxicol". 1964, 21, №1, 20-22.

61. Faimaun M. D. et al. Disulfiram distribution and elimination on the Rat… Alcoholism, 1980, 4, 412-419.

62. Faimann M. D. et al. Elimination Kinetics of disulfiram in alcoholies after singe and lepeated doses. Clin. Pharm. The…, 1980, 32, № 2, 120-126.

63. Feimann M. D. et al. Elimination of Disulfiram and metabolites in alcoholie volunteers. Alcoholism, 1981, № 5, 148.

64. Jensen J. Ch., Feimann M. D. Elimination characheristics of disulfiram over time in five alcoholie voluntary. Alcoholism, 1982. № 139.1596-1598.

65. Lesz Katarzyna, Lipiec Tadeusz. О комплексах бис- (диэтил-тиокарбамил) - дисульфида с ионами тяжелых металлов и их применение в анализе. Исследование реакции бис- (диэтил-тиокарбамил) - дисульфида с двухлентным кобальтом. “Roczn. Chem." 1996, 40, № 7-8, 1117-1122 (польск).

66. Lesz Katarzyna, Lipiec Tadeusz. Спектрофотометрическое исследование реакции бис- (диэтил-тиокарбамил) - дисульфида с ионами меди и серебра „Chem. Analit”, 1966, 11, № 3, 523-529 (польск).

67. Pederson S. B. Analysis and preliminary pharmacokineties of disulfiram. Arch. Pharm. ch. Se. Ed. 1980, 8, 65-82.

Страница:


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены