Вторичная профилактика осуществляется путем прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прерывание производится только с согласия женщины и в установленные сроки. Прерывание беременности - решение явно не самое лучшее, к сожалению, в настоящее время оно является единственным практически пригодным при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.

Под третичной профилактикой наследственной патологии подразумевают коррекцию проявления патологических генотипов. С ее помощью можно добиться полной нормализации или снижения выраженности патологического процесса. Предотвращение развития наследственного заболевания включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или после рождения. В данном случае профилактические мероприятия тесно связаны с лечением наследственных болезней, и четкой границы между ними нет.

5 Значение наследственной предрасположенности

Болезни с наследственной предрасположенностью - большая нозологически разнообразная группа заболеваний, развитие которых обусловлено взаимодействием определенных наследственных факторов (мутации, сочетания генов) и факторов среды. В основе наследственной предрасположенности лежит широкий полиморфизм человеческой популяции по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам, обеспечивающий генетическую уникальность каждого человека. Это генетическое разнообразие выражается не только в физических отличиях, но и в реакциях организма на патологические факторы окружающей среды. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим "предрасполагающим" генотипом при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь моногенную и полигенную основу. Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности составляют мутации отдельных генов. Но для патологического проявления этих мутаций обязательно необходимо действие внешнесредового фактора (или нескольких факторов), который обычно можно точно идентифицировать. Учитывая важную роль среды в проявлении таких заболеваний, их рассматривают как патологические реакции на различные внешние воздействия, в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов (цитохром Р450, холинэстераза сыворотки, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, лактаза, ингибиторы протеаз). Например, у человека описана мутация, обусловливающая патологическую реакцию на загрязнение атмосферы, которая проявляется в раннем развитии эмфиземы легких (в возрасте 30-40 лет). Нежелательные реакции у генетически предрасположенных индивидов могут вызывать определенные пищевые продукты. Известна непереносимость молочного сахара - лактозы. У лиц с этим дефектом после употребления молока возникает ощущение дискомфорта в кишечнике и понос. Суть дефекта сводится к отсутствию выработки лактазы в кишечнике, в результате чего не расщепляется лактоза, что создает условия для размножения гнилостной микрофлоры. Мутантные формы гена лактазы широко распространены у восточных народов, среди американских индейцев и афроамериканцев. Некоторые дети страдают целиакией - синдромом нарушения полостного пищеварения в связи с непереносимостью глютена (белок пшеницы и других злаков). Дети начинают тяжело болеть, как только начинается прикорм манной кашей. Без продуктов из пшеницы такие дети развиваются нормально. Моногенные формы наследственной предрасположенности наследуются, как правило, по аутосомно-рецессивному или по Х-сцепленному рецессивному типу.

Полигенная наследственная предрасположенность определяется сочетанием аллелей нескольких генов. Именно их комбинация предрасполагает к болезням. Свой патологический потенциал они проявляют вместе с комплексом нескольких внешнесредовых факторов. Это мультифакториальные заболевания. Соотношение генетических и средовых факторов различно не только для данной болезни, но и для каждого больного. Болезни с наследственной предрасположенностью можно разделить на три группы: врожденные пороки развития (гидроцефалия, расщелина губы и неба, вывих бедра, спинномозговая грыжа); психические и нервные болезни (шизофрения, эпилепсия, рассеянный склероз) и соматические болезни среднего возраста (псориаз, бронхиальная астма, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца). Для проявления болезней с наследственной предрасположенностью необходимо конкретное сочетание наследственных и внешних факторов. Чем больше будут выражены наследственная предрасположенность и больше вредных воздействий среды, тем выше вероятность заболевания и тяжесть течения. При слабой наследственной предрасположенности и невыраженных неблагоприятных факторах организм успешно поддерживает гомеостаз и болезнь не развивается, но при усилении неблагоприятных воздействий определенный процент лиц все же заболеет. При большей выраженности генетической предрасположенности, при тех же факторах среды болезнь проявится раньше и тяжелее. Кроме того, клиническая картина болезней с наследственной предрасположенностью имеет принципиальное отличие от таковой при других формах наследственной патологии. В отличии, например, от генных болезней, при которых всех членов семьи пробанда можно разделить на здоровых и больных, клиническая картина болезней с наследственной предрасположенностью имеет непрерывные клинические переходы в пределах одной и той же нозологической формы. Механизмы популяционной распространенности таких болезней во времени сложны, поскольку в популяции могут меняться и факторы среды и генетическая предрасположенность. Механизмы развития мультифакториальных заболеваний во многом неясны. Учитывая, что ключевыми для гомеостаза являются ограниченное количество биохимических процессов, можно ожидать преимущественного участия в подверженности разным заболеваниям какого-то числа одних и тех же генов. Эти гены могут быть из разных систем - полигенные системы предрасположенности. Все многообразие клинических вариантов мультифакториальных заболеваний отражает количественное накопление полигенных факторов предрасположенности, взаимодействующих с разными по силе факторами среды.

6 Характеристики генных болезней

В организме в целом взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетано на молекулярном, клеточном и организменном уровнях. Патологический процесс, запущенный первичным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными индивидуальными вариациями в зависимости от генотипа организма и условий среды. Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов, хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, формируется строго индивидуально. Общие характеристики клинической картины генных болезней обусловлены принципами экспрессии, репрессии и взаимодействия генов. В тоже время, в одном заболевании наблюдать все общие черты в полном объеме невозможно. Знание общих черт генных болезней позволит врачу заподозрить наследственную болезнь даже в спорадическом случае. Выделяют три главные характеристики генных болезней:

· особенности клинической картины;

· клинический полиморфизм;

· генетическая гетерогенность.

Особенностями клинической картины являются:

многообразие проявлений (патологическим процессом затрагивается несколько органов уже на первичных этапах формирования болезни);

различный возраст начала болезни;

прогредиентность клинической картины и хроническое течение;

обуславливающая инвалидность с детства и сокращенную продолжительность жизни.

Для данной группы болезней вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей обусловлено тем, что первичный дефект локализован в клеточных и межклеточных структурах многих органов. Например, при наследственных болезнях соединительной ткани нарушен синтез специфического для каждой болезни белка той или иной волокнистой структуры. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, то и многообразие клинической симптоматики, при этих болезнях - следствие аномалии соединительной ткани в различных органах. Другая особенность - варьирующий возраст. Для этой группы заболеваний возраст начала практически нелимитирован: от ранних стадий эмбрионального развития (врожденные пороки) до пожилого возраста (болезнь Альцгеймера). Биологическая основа варьирующего возраста начала генных болезней заключается в строго временных закономерностях онтогенетической регуляции экспрессии генов. Причинами разного возраста начала одной и той же болезни могут быть индивидуальные характеристики генома больного. Действие других генов на проявление эффекта мутантного гена может менять время развития болезни. Небезразличны для времени начала действия патологических генов и условия среды, особенно во внутриутробном периоде. Обобщенные данные о сроках клинической манифестации генных болезней свидетельствуют, что 25 % всех генных болезней развивается внутриутробно, за первые три года жизни проявляется еще почти 50 % генных болезней. Для большинства генных болезней характерны прогредиентность клинической картины и хроническое затяжное течения с рецидивами. Тяжесть болезни "усиливается" по мере развития патологического процесса. Первичная биологическая основа этой характеристики - непрерывность функционирования патологического гена (либо отсутствие его продукта). К этому присоединяются вторичные процессы (воспаление, дистрофии, нарушения обмена веществ, гиперплазии), которые усиливают патологический процесс. Большинство генных болезней протекает тяжело, приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращает продолжительность жизни. Чем более важное место занимает моногенно детерминируемый процесс в обеспечении жизнедеятельности, тем тяжелее в клиническом плане проявление мутации.

Вариабельность сроков начала заболевания.

Указанная выше вариабельность сроков начала заболевания, выраженности симптоматики, продолжительности одной и той же болезни, а также толерантность к терапии объединяются понятием клинический полиморфизм. Генетические причины клинического полиморфизма могут быть обусловлены не только патологическим геном, но и генотипом в целом, то есть генотипической средой в виде генов-модификаторов. Геном в целом функционирует, как хорошо скоординированная система. Вместе с патологическим геном индивид наследует от родителей комбинации других генов, которые могут усиливать или ослаблять действие патологического гена. Кроме того, в развитии генной болезни, как и любого наследственного признака, имеет значение не только генотип, но и внешняя среда. Этому положению есть много доказательств из клинической практики, например, симптоматика фенилкетонурии у ребенка более тяжелая, если во время его внутриутробного развития в рационе матери было много продуктов, богатых фенилаланином.

Генетическая гетерогенность.

Кроме того, существует понятие генетической гетерогенности, маскирующееся под клинический полиморфизм. Генетическая гетерогенность означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных генах, кодирующих ферменты одного метаболического пути, или разными мутациями в одном гене, приводящими к возникновению разных его аллелей (множественные аллели). Фактически в этих случаях речь идет о разных нозологических формах, с этиологической точки зрения объединенных в одну форму в связи с клиническим сходством фенотипа. Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его можно назвать уже правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, включая не только патологические, но и нормальные варианты. Расшифровка гетерогенности генных болезней интенсивно продолжается в двух направлениях - клиническом и генетическом. Анализ фенотипа (клинической картины болезни) - первый этап в расшифровке генетической гетерогенности. Чем точнее изучен фенотип, тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в подразделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц. Наиболее полную информацию о гетерогенности клинической формы болезни дает применение современных методов анализа генов человека (метод ДНК-зондов). Отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутации - все это позволяет идентифицировать нозологические формы. Концепция генетической гетерогенности генных болезней открывает много возможностей в понимании сущности отдельных форм и причин клинического полиморфизма, что крайне важно для практической медицины (правильная диагностика, выбор метода лечения, медико-генетическое консультирование).

Муковисцидоз.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) - это аутосомно-рецессивное заболевание, в основе патогенеза которого лежит нарушение транспорта ионов натрия и хлора через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным регулятором проводимости. Патогенез болезни обусловлен отсутствием синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора), вследствие чего нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов и гиперсекреции густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, образуются кисты. Гиперпродукция слизи в бронхах ведет к закупорке мелких бронхиальных ветвей, что создает условия для присоединения инфекции. Подобные процессы развиваются и в других железах организма.

Клинические формы.

Клинически болезнь проявляется в четырех формах (мекониевый илеус новорожденных, кишечная, бронхолегочная и смешанная) с большим размахом клинического полиморфизма. Мекониевый илеус новорожденных - врожденная форма болезни, характеризуется избыточным заполнением кишечника густым миконием к моменту рождения с развитием клиники кишечной непроходимости, требующей оперативного пособия. Врожденная форма встречается редко (не более 1 %). Кишечная форма обусловлена недостаткам панкреатических ферментов, что приводит к нарушению полостного пищеварения. Клиника разворачивается в раннем детском возрасте. Нарушение пищеварения ведет к диарее, гипотрофии, отставанию в развитии. Со временем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10 %. \Бронхолегочная форма (15-20 % всех больных) обусловлена гиперпродукцией мокроты и клинически проявляется в виде бронхообструктивного синдрома. Нарушение дренажной функции бронхов создает предпосылки для возникновения хронического инфекционно-воспалительного процесса. В дальнейшем формируются бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз и легочное сердце. Смерть больных наступает в результате тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности. \Наиболее распространенной (около 70 % всех больных) является смешанная (легочно-кишечная) форма. При этом варианте в клинической картине наблюдаются симптомы характерные для кишечной и бронхолегочной форм с разной степенью выраженности.

Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического анализа и исследования на электролиты (ионы натрия и хлора) секрета потовых желез. В диагностически неясных случаях используют молекулярно-генетическую технологию. Генетика муковисцидоза изучена всесторонне. Ген ответственный за развитие заболевания локализован в седьмой хромосоме, его размер составляет 250000 пар нуклеотидов. В гене обнаружено около 900 мутаций, из которых около 250 дают патологический эффект. Географические и этнические различия в частоте заболевания и его вариантах значительны. В Европе частота муковисцидоза составляет в среднем 1:2500 новорожденных. Частота гетерозигот составляет до 5 % населения. В тоже время муковисцидоз редко встречается в восточных популяциях и у африканского населения. Прогноз при муковисцидозе всегда серьезный. Больному постоянно требуется медицинское наблюдение. Благодаря эффективной антибактериальной терапии, лаважу бронхоальвеолярной системы и применению панкреатических ферментов продолжительность жизни больных достигает 30 лет. Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза и носительства соответствующего гена возможна на основе полимеразной цепной реакции. Пренатальная диагностика муковисцидоза вошла в широкую практику и проводится в крупных медико-генетических центрах.

7 Критерии разных типов наследования

Аутосомно-доминантный тип наследования.

Основные критерии разных типов наследования следующие. При аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гетерозиготном состоянии, то есть для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для этого типа наследования (как для аутосомного типа в целом) характерна равная вероятность встречаемости данного признака, как у мужчин, так и у женщин. Большинство болезней этого типа при проявлении у гетерозигот не наносят серьезного ущерба здоровью человека, и в большинстве случаев не влияют на репродуктивную функцию. Гомозиготы же, как правило, нежизнеспособны.Болезнь встречается в каждом поколении. Так как у больного родителя мутантный ген локализован в половине гамет, которые могут быть оплодотворены в равной степени с нормальными клетками, вероятность возникновения болезни у детей 50 %. Однако, анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленного взаимодействием генов или факторами среды. Все фенотипически здоровые дети будут здоровы и генетически, если пенетрантность мутантного гена полная. В случае низкой пенетрантности в некоторых поколениях патологические признаки не проявляются. Необходимо также отметить, что некоторые заболевания проявляются не с момента рождения, а лишь в определенном возрасте. Это создает определенные трудности для установления типа наследования. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие болезни с аутосомно-доминантном типом наследования: нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), синдром Марфана (пенетрантность около 30 %), миотическая дистрофия, хорея Гентингтона, синдром Элерса-Данло.

Аутосомно-рецессивный вид наследования.

При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы клинически не отличаются от здоровых лиц. У фенотипически здоровых родителей, но имеющих рецессивный ген патологического признака, вероятность рождения больных детей составит 25 %, еще 25 % будут здоровы и фенотипически и генетически, а оставшаяся половина окажутся гетерозиготными носителями патологического признака, как и их родители. Вероятность заболевания мальчиков и девочек одинаковая. В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Вероятность рождения больных детей при этом возрастает до 50 %. Браки, когда оба родителя гомозиготны достаточно редки. Все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. Таким образом, частота возникновения болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Особенно повышается частота рецессивных наследственных болезней в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.

Особенности болезней, сцепленных с полом, обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены, как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический ген, является гетерозиготной, а мужчина - гемизиготный, поскольку гены, расположенные в Х-хромосоме не имеют аллелей в Y-хромосоме. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола. Наследование, сцепленное с половыми хромосомами, бывает доминантным и рецессивным (чаще рецессивным). При доминантном Х-сцепленном наследовании болезнь в два раза чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения патологического аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот ген только от матери. Женщины, при этом типе наследования, передают патологический признак в равной степени и дочерям и сыновьям. Мужчина в случае доминантного мутантного гена сцепленного с Х-хромосомой, патологический признак передает всем дочерям, так как они получают Х-хромосому, сыновья же оказываются здоровыми, так как Х-хромосома от отца им не передается. В среднем женщины болеют менее тяжело, чем мужчины. Кроме того, болезнь более вариабельна по клиническому течению у гетерозиготных женщин. По Х-сцепленному доминантному типу наследуется D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза (синдром недержания пигмента, синдром Гольца-Горлина, рото-лице-пальцевой синдром). Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, в потомстве которых отношение больных дочерей, здоровых дочерей и здоровых сыновей равно 1:1:1.

При Х-сцепленном рецессивном типе наследования болезнь преимущественно проявляется у гемизиготных мужчин. Женщины практически всегда гетерозиготны и по этому фенотипически здоровы и являются носительницами. Болезнь у женщин проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего велика при близкородственных браках. Чаще встречается брак фенотипически здоровых родителей, когда мать является гетерозиготным носителем мутантного гена. В такой семье болезнь передается половине сыновей. Дочери же фенотипически здоровы, но половина из них представляет гетерозиготных носителей мутантного гена. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена-Беккера, дальтонизм, синдром Хантера.

Особенности Y-сцепленного наследования обусловлены наличием Y-хромосомы только у представителей мужского пола. Действие гена, локализованного в Y-хромосоме, обнаруживается только у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну. По такому типу у человека наследуется гипертрихоз ушной раковины. Кроме того, в Y-хромосоме локализуется еще ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов.

Митохондриальный вид наследования.

В последнее время выделяется еще один тип наследования - митохондриальный. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется в процессе созревания мужских половых клеток. В яйцеклетке содержится около 25000 митохондрий. Каждая митохондрия содержит кольцевую хромосому. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом наследственности, передаются от матери и дочерям, и сыновьям в равной степени. Больные отцы болезнь не передают ни дочерям, ни сыновьям.

Виды хромосомных патологий.

Хромосомные болезни - большая группа врожденных заболеваний обусловленных изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе и характеризующихся множественными пороками развития. Два разных типа мутаций (хромосомные и геномные) составляющих основу этих заболеваний объединяют понятием "хромосомные аномалии". Данное направление в медицине включает в себя не только хромосомные болезни, но и внутриутробную патологию (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). На сегодняшний день известно около 1000 хромосомных аномалий, из которых более 100 форм описаны в виде синдромов.

Этиологическим фактором хромосомных болезней являются все виды хромосомных мутаций (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) и некоторые генные мутации (тетраплоидия, триплоидия и анэуплоидия). При этом из всех вариантов анэуплоидий у человека встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три -, тетра - и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х.

Классификация хромосомной патологии базируется на нескольких принципах, учитывая которые можно дать точную характеристику форме заболевания у обследуемого индивида и его варианты. Первый принцип - этиологический, подразумевает характеристику хромосомной или геномной мутации с учетом конкретной хромосомы. Форма хромосомной аномалии определяется типом геномной или хромосомной мутации с одной стороны, и индивидуальной хромосомой - с другой. Таким образом, имеет значение то, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток генетического материала). Клиническая картина не имеет существенного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях имеется большая общность нарушений развития. Второй принцип состоит в определении типа клеток, в которых произошла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней, при которых все клетки организма несут унаследованную аномалию. Для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани. Если же мутация возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления в одном из бластомеров, то развивается организм с клетками разной генетической (хромосомной) конституцией и формируется мозаичная форма болезни. Мозаичные формы могут совпадать по клинической картине с полными формами в случае, если число мутантных клеток составляет не менее 10 %. Диагностика мозаичных хромосомных болезней весьма трудоемка, поскольку требует изучения кариотипа большого числа клеток из разных тканей. Третий принцип - выявление поколения, в котором возникла мутация. Необходимо установить является эта аномалия спорадическим случаем (возникла в гаметах здоровых родителей) или это наследуемая форма. Наследуемой хромосомная патология будет в тех случаях, когда мутация присутствует во всех клетках организма, в том числе и в гонадах. Чаще родители имеют нормальный кариотип, а появление больного потомства является результатом мутации, возникшей в одной из гамет.

Суммируя вышеизложенное можно сделать вывод, что для точной диагностики необходимо определить тип мутации, вовлеченную хромосому, форму патологии (полная или мозаичная) и место в ряду поколений (спорадический случай или наследуемая форма). Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента и его родственников.

Патогенез.

Несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики хромосомных болезней, их патогенез неясен даже в общих чертах. Предполагается, что хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генного баланса, результатом чего является декоординированность в работе генов и расстройства регуляции на всех стадиях онтогенеза. Однако несбалансированность генотипа - это скорее условие, а не звено патогенеза. Общая схема развития сложных патологических процессов (биохимических и клеточных), реализующих хромосомные аномалии в фенотип (клиническую картину) болезни, не разработана. Учитывая изменение количества генетического материала можно сделать вывод, что патологические эффекты связаны и изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии их число увеличивается, при моносомии уменьшается). Однако изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. Кроме того, при хромосомных болезнях всегда существенно меняется активность других ферментов и белков, гены которых локализованы на не вовлеченной в дисбаланс хромосоме. Обнаруженные при данных заболевания биохимические отклонения (изменение активности ферментов и прочее) трудно связать фенотипическими характеристиками на органном и системном уровнях. На сегодняшний день успешно можно лишь проводить сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражений. Это черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних органов и частей тела, замедленные рост и развитие организма, умственная отсталость, и другие системные нарушения. Всего при каждой болезни наблюдается от 30 до 80 различных нарушений и отклонений от нормы. Патогенез хромосомных болезней развертывается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периоде. Множественные врожденные пороки развития формируются в раннем эмбриогенезе, что и объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней. Клинический полиморфизм хромосомных болезней обусловлен генотипом организма, степени мозаичности по мутантным клеткам и условиями среды. Вариации в проявлении заболевания могут быть очень широкими: от летального исхода до незначительных нарушений (например, около 70 % случаев трисомии 21 заканчивается внутриутробной гибелью, в 30 % рождаются дети с синдромом Дауна разнообразной клинической картиной). Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что вероятно обусловлено присутствием нормальных клеток компенсирующих генетический дисбаланс.