Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии

Для стабилизации гетерогенных лекарственных систем (суспен-зии, эмульсии) используют загустители и эмульгаторы в виде ПАВ и ВМС.

Здесь уместно привести пример "иммобилизованных" лекарст-венных средств: ферментов, гормонов, мукополисахаридов, железо-производных декстранов и альбумина для лечения анемии; гамма-глобулинов, нуклеиновых кислот, интерферона и др., которые со-здаются с целью стабилизации и пролонгации их действия (см. подразд. 9.2).

Не менее важной проблемой фармацевтической технологии яв-ляется продление времени действия лекарственных средств, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биожидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особо важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактери-альных лекарств, при снижении концентрации которых падает эф-фективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы мик-роорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия.

Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть ис-пользованием различных методов:

· физиологического, который обеспечивает изменение скорости всасывания или выведения вещества из организма. Это наиболее часто достигается путем охлаждения тканей в месте инъекции лекарства, использования кровососной банки или путем введения гипертонических или сосудосуживающих растворов, подавления выделительной функции почек;

· химического -- посредством изменения химической структуры лекарственного вещества (путем комплексообразования, полиме-ризации, этерификации и пр.);

· технологического -- за счет подбора носителя с определенными свойствами, изменения вязкости раствора, подбора вида лекар-ственной формы и т.п. Например, глазные капли с пилокарпином гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вы-мываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же

· капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч.

Заменив глазные капли мазью, можно увеличить время действия последней по сравнению с водным раствором пилокарпина гидрохлорида почти в 15 раз. Таким образом, изменяя такой технологический показатель, как вязкость или вид лекарственной формы, можно увеличить время действия препарата и его эффективность.

Существуют и другие проблемы в фармацевтической технологии, решение которых может привести к созданию более совершенных лекарственных препаратов, а следовательно, и к более высокой их терапевтической эффективности, например, создание возрастных лекарств, повышение микробной чистоты лекарств, создание более прогрессивной тары и тароукупорочных материалов, внедрение мало-отходных и экологически чистых технологий, дальнейшее развитие биотехнологии и т.д., что, в свою очередь, шаг за шагом будет повышать качество и терапевтическую эффективность лекарств.

В последнее время фармакотехнологов и других специалистов привлекает проблема создания лекарств принципиально нового типа, так называемых лекарств направленного действия с заданными фар-макокинетическими свойствами, которые в отличие от традицион-ных или классических лекарств характеризуются:

· пролонгированным действием;

· контролируемым высвобождением действующих веществ;

· их целевым транспортом к мишени.

Лекарства нового поколения принято называть терапевтически-ми системами, которые частично или полностью отвечают выше-указанным требованиям.

Терапевтическая лекарственная система (ТЛС) -- это уст-ройство, содержащее лекарственное вещество или вещества, элемент, контролирующий высвобождение лекарственного вещества, платформу, на которой размещена система, и терапевтическую программу.

ТЛС обеспечивает постоянное снабжение организма лекарствен-ными веществами в строго определенный промежуток времени. Они используются как для местного, так и для системного лечения. Примером таких лекарств могут быть "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" и другие, которые являются пассивными системами (см. подразд. 9.9). Имеются образцы активных терапевтических систем, действие которых запрограммировано извне или самолро-граммируется. Такие терапевтические системы создаются за рубе-жом, дорогостоящие и поэтому не получили широкого распростра-нения в медицинской практике.

Следует отметить, что оптимальную стратегию по созданию со-временных лекарственных препаратов можно выработать только на базе тщательно спланированных технологических и биофармацев-тических экспериментальных исследований и квалифицированной интерпретации полученных данных.

2.1. Биотехнология традиционных лекарств и лекарств будущего

С целью улучшения лечебных свойств традиционных лекарств усилия всех специалистов, разрабатывающих лекарственные пре-параты, направлены на использование новых технологий их полу-чения, совершенствование составов, повышение специфичности и изучение как можно более полного механизма их действия на различные системы и органы человека. Продвижения в этом направ-лении все ощутимее и появляется надежда, что лекарственные препараты в следующем тысячелетии станут более действенными и эффективными средствами лечения многих заболеваний. Широко будут применяться лекарственные препараты в виде терапевтиче-ских систем и биопродуктов, особенно таких, как пептиды и про-белки, которые практически невозможно получить синтетически. Поэтому становится понятным возрастающее значение биотехноло-гии для фармацевтической промышленности.

Сегодня биотехнология стремительно выдвигается на передний край научно-технического прогресса. Этому, с одной стороны, способствует бурное развитие современной молекулярной биологии и генетики, опирающихся на достижения химии и физики, а с другой стороны, -- острая потребность в новых технологиях, спо-собных улучшить состояние здравоохранения и охраны окружающей среды, а главное -- ликвидировать нехватку продовольствия, энер-гии и минеральных ресурсов.

В качестве первоочередной задачи перед биотехнологией стоит создание и освоение производства лекарственных препаратов для медицины: интерферонов, инсулинов, гормонов, антибиотиков, вакцин, моноклональных антител и других, позволяющих осуществлять ран-нюю диагностику и лечение сердчено-сосудистых, злокачественных, наследственных, инфекционных, в том числе вирусных заболеваний.

По оценкам специалистов мировой рынок биотехнологической продукции уже к середине 90-х годов составил около 150 млрд долларов. По объему выпускаемой продукции и числу зарегистри-рованных патентов Япония занимает первое место среди стран, преуспевающих в области биотехнологии, и второе -- по производ-ству фармацевтической продукции. В 1979 году на мировой рынок было выпущено 11 новых антибиотиков, 7 из них синтезировано в Японии. В 1980 году фармацевтическая промышленность Японии освоила производство веществ широкой номенклатуры: пеницилли-нов, цефалоспорина С, стрептомицина, полусинтетических анти-биотиков второго и третьего поколений, противоопухолевых пре-паратов и иммуномодуляторов. Среди десяти ведущих мировых производителей интерферона -- пять японских. С 1980 года фирмы активно включились в разработку технологий, связанных с иммо-билизованными ферментами и клетками. Проводятся активные исследования, направленные на получение термостойких и кисло-тоустойчивых ферментов. 44% новых продуктов, полученных с помощью биотехнологий, нашли применение в фармации и только 23% -- в пищевой или химической промышленности.

Биотехнология оказывает воздействие на различные отрасли про-мышленности Японии, включая производство вино-водочных изделий, пива, аминокислот, нуклеидов, антибиотиков; рассматривается как одно из самых перспективных направлений развития пищевого и фармацев-тического производства и на этом основании включена в исследователь-скую программу по созданию новых промышленных технологий. Суще-ствует государственная программа, направленная на разработку новых технологий получения гормонов, интерферонов, вакцин, витаминов, аминокислот, антибиотиков и диагностических препаратов.

Второе место после Японии по объему продуктов биотехнологии и первое место по производству фармацевтической продукции принадле-жит США. На антибиотики приходится 12% мировой продукции. Зна-чительные успехи достигнуты в области синтеза инсулина, гормона роста человека, интерферона, фактора свертывания крови VIII, диа-гностических тестов, вакцины против гепатита В и других лекарст-венных препаратов, а также непрерывного процесса конверсии саха-ра в этиловый спирт. В 1983 году был синтезирован лейкоцитарный интерферон человека высокой чистоты. Методами генной инженерии овладели многие фармацевтические фирмы США. Быстро развиваются средства информации, связанные с биотехнологией. Определенные успехи в области биотехнологии имеются и в других странах мира.

Понятие "биотехнология" собирательное и охватывает такие области, как ферментационная технология, применение биофакто-ров с использованием иммобилизованных микроорганизмов или энзимов, генная инженерия, иммунная и белковая технологии, технология с использованием клеточных культур как животного, так и растительного происхождения.

Биотехнология -- это совокупность технологических мето-дов, в том числе и генной инженерии, использующих живые организмы и биологические процессы для производства лекар-ственных средств, или наука о разработке и применении живых систем, а также неживых систем биологического происхождения в рамках технологических процессов и инду-стриального производства.

Современная биотехнология -- это химия, где изменение и превра-щение веществ происходит с помощью биологических процессов. В острой конкуренции успешно развиваются две химии: синтетическая и биологическая. Синтетическая химия, сочетая и перетасовывая атомы, переделывая молекулы, создавая новые вещества, неведомые в природе, окружила нас новым миром, который стал привычным и необходимым. Это -- лекарства, моющие средства и красители, цемент, бетон и бумага, синтетические ткани и меха, пластинки и драгоценные камни, духи и искусственные алмазы. Но чтобы получить вещества "второй природы" необходимы жесткие условия и специфические катализаторы. Напри-мер, связывание азота происходит в промышленных прочных аппаратах при высокой температуре и огромном давлении. При этом в воздух выбрасываются столбы дыма, а в реки -- потоки сточных вод. Для азотофиксирующих бактерий этого совсем не требуется. Имеющиеся в их распоряжении энзимы осуществляют эту реакцию в мягких условиях, образуя чистый продукт без отходов. Но самое неприятное заключается в том, что пребывание человека в окружении "второй природы" стало оборачиваться аллергией и другими опасностями. Неплохо бы держаться поближе к природе-матери. И если делать искусственные ткани, пленки, то хотя бы из микробного белка, если применять лекарственные пре-параты, то прежде всего те, которые вырабатываются в организме. Отсюда вырисовываются перспективы развития и использования в фармацевтической промышленности биотехнологий, где применяются живые клетки (в основном такие микроорганизмы, как бактерии и дрожжевые грибки или отдельные энзимы, выполняющие роль катали-заторов только определенных химических реакций). Обладая феноме-нальной избирательностью, энзимы осуществляют одну-единственную реакцию и позволяют получить чистый продукт без отходов.

Однако энзимы нестойкие и быстро разрушаются, например, при повышении температуры трудно выделяются, их нельзя использо-вать многократно. Это и обусловило, главным образом, развитие науки об обездвиженных (иммобилизованных) ферментах. Основа, на которую "сажают" фермент, может иметь вид гранул, волокон, пленок из полимеров, стекла, керамики. Потери энзима при этом минимальны, а активность сохраняется месяцами. В настоящее время научились получать иммобилизованные бактерии, которые вырабатывают энзимы. Это упростило их использование в произ-водстве и сделало метод более дешевым (не надо выделять энзим, очищать его). Кроме того, бактерии работают в десять раз дольше, что сделало технологический процесс экономичнее й проще. Тра-диционная ферментационная технология превратилась в биотехно-логию со всеми признаками передовой технологии.

Ферментные технологии с большим экономическим эффектом стали применять для получения чистых аминокислот, переработки крахмалосодержащего сырья (например, кукурузного зерна в сироп, состоящий из глюкозы и фруктоы). За последние годы это произ-водство превратилось в многотоннажное. Развиваются производства по переработке опилок, соломы, бытовых отходов в кормовой белок или спирт, который используют для замены бензина. Ферменты сегодня широко используются в медицине как фиброиолитические препараты (фибринолизин + гепарин, стрептолиаза); при расстрой-ствах пищеварения (пепсин + хлористоводородная кислота, пепси-дил, абомин, панкреатин, ораза, панкурмен, фестал, дигестал, три-фермент, холензим и др.); для лечения гнойных ран, При образова-нии спаек, рубцов после ожогов и операций и т.д. Биотехнология позволяет получать большое количество ферментов медицинского назначения. Их используют для растворения тромбов, лечения на-следственных заболеваний, удаления нежизнеспособных, денатури-рованных структур, клеточных и тканевых фрагментов, освобожде-ния организма от токсических веществ. Так, с помощью тромболи-тических ферментов (стрептокиназы, урокиназы) спасена жизнь многим больным с тромбозом конечностей, легких, коронарных сосудов сердца. Протеазы в современной медицине применяются для освобождения организма от патологических продуктов, для лечения ожогов.

Известно около 200 наследственных заболеваний, обусловленных дефицитом какого-либо фермента или иного белкового фактора. В настоящее время делаются попытки лечения этих заболеваний с применением ферментов.

В последние годы все больше внимания уделяют ингибиторам ферментов. Ингибиторы протеаз, получаемые из актиномицетов (лейпептин, антипаин, химостатин) и генноинженерных штаммов E.coli (эглин) и дрожжей (ос-1 антитрипсин) эффективны при сеп-тических процессах, инфаркте миокарда, панкреатите, эмфиземе легких. Концентрацию глюкозы в крови больных диабетом можно уменьшить путем использования ингибиторов кишечных инвертаз и амилаз, отвечающих за превращение крахмала и сахарозы в глюкозу. Особой задачей является поиск ингибиторов ферментов, с помощью которых патогенные микроорганизмы разрушают анти-биотики, вводимые в организм больного.

Новые возможности открывает генная инженерия и другие ме-тоды биотехнологии в производстве антибиотиков, обладающих высокой избирательной физиологической активностью по отноше-нию к определенным группам микроорганизмов. Однако антибио-тики имеют и ряд недостатков (токсичность, аллергенность, устой-чивость патогенных микроорганизмов и др.), которые существенно можно ослабить за счет их химической модификации (пеницилли-ны, цефалоспорины), мутасинтеза, генной инженерии и других способов. Многообещающим подходом может служить инкапсули-рование антибиотиков, в частности, включение их в липосомы, что позволяет прицельно доставлять лекарственное вещество только к определенным органам и тканям, повышает его эффективность и снижает побочное действие.

С помощью генной инженерии можно заставить бактерии выра-батывать интерферон -- белок, выделяемый клетками человека в низких концентрациях при попадании в организм вируса. Он уси-ливает иммунитет организма, подавляет размножение аномальных клеток (противоопухолевое действие), используется для лечения болезней, вызываемых вирусами герпеса, бешенства, гепатитов, цитомегаловирусом, вызывающим опасное поражение сердца, а также для профилактики вирусных инфекций. Вдыхание аэрозоля интерферона позволяет предупредить развитие ОРЗ. Интерфероны оказывают лечебное действие при заболевании раком груди, кожи, гортани, легких, мозга, а также рассеяного склероза. Они полезны при лечении лиц, страдающих приобретенными иммунодефицитами (рассеянной миеломой и саркомой Капоци).

В организме человека вырабатывается несколько классов интер-ферона: лейкоцитарный (а), фибробластный (р-интерферон, удоб-ный для массового производства, поскольку фибробласты в отличие от лейкоцитов размножаются в культуре), иммунный (у) из Т-лим-фоцитов и е-интерферон, образуемый эпителиальными клетками.

До введения методов генной инженерии интерфероны получали из лейкоцитов донорской крови. Технология сложная и дорогостоя-щая: из 1 л крови получали 1 мг интерферона (одна доза для инъекций).

В настоящее время а-, (3- и у-интерфероны получают с примене-нием штамма E.coli, дрожжей, культивируемых клеток насекомых (Dro-zophila). Очищают с использованием моноклональных (клон -- совокуп-ность клеток или особей, произошедших от общего предка путем бесполого размножения) антител или другими способами.

Биотехнологическим методом получают и интерлейкины -- срав-нительно короткие (около 150 аминокислотных остатков) полипеп-тиды, участвующие в организации иммунного ответа. Образуются в организме определенной группой лейкоцитов (микрофагами) в от-вет на введение антигена. Используются как лечебные средства при иммунных расстройствах. Путем клонирования соответствующих генов в E.coli или культивирования лимфоцитов in vitro получают интерлейкин-L (для лечения ряда опухолевых заболеваний), фактор крови VIII (культивированием клеток млекопитающих), фактор IX (необходим для терапии гемофилии), а также фактор роста [3-лим-фоцитов, фактор активизации макрофагов, Т-заместительный фак-тор, активатор тканевого плазминогена. Осуществлен биосинтез инсулина, в котором нуждаются миллио-ны больных во всем мире. Диабет, для лечения которого необходим инсулин, характеризуется избирательной гибелью клеток (островков Лангерганса поджелудочной железы), синтезирующих этот пептид-ный гормон.

До недавнего времени инсулин получали из поджелудочной железы быка и свиньи, первое производство которого освоила американская компания "Эли Лилли" (1922). Поджелудочная желе-за крупного рогатого скота и свиней извлекалась из туш животных, быстро замораживалась и в вагонах-рефрижераторах направлялась на фармацевтические предприятия, где и производилась экстракция гормона. 100 г кристаллического инсулина получали из 800-1000 кг сырья (поджелудочаня железа быка весит 200-250 г).

В 1935 году был разработан инсулин пролонгированного действия путем добавления цинка (Дания), а в 1946 году -- нейтральный кристаллический инсулин. Медицина получила в свое распоряжение пролонгированный (поглощается в течение 48 ч) и быстродействую-щий инсулины. В 60-е годы удалось разработать методы очистки гормона от глюкагона (антагонист инсулина) и соматостатина (по-давляет выделение инсулина).

Инсулин состоит из двух полипептидных цепей А и В длиной 20 и 30 аминокислот. Инсулин животный отличается от человеческого 1-3 аминокислотными радикалами, что является причиной возник-новения аллергических реакций, особенно у детей, хотя по актив-ности и времени действия они идентичны. Широкомасштабное применение инсулина в терапии сдерживалось его высокой стои-мостью и ограниченностью сырьевых ресурсов.

В результате напряженных генноинженерных поисков компа-нией "Эли Лилли" в 1982 году был произведен инсулин на основе раздельного синтеза E.coli его А- и В-цепей. Этому достижению предшествовали широкомасштабные и дорогостоящие исследова-ния по биосинтезу проинсулина, упрощению технологической схе-мы получения инсулина (на этапе экстракции и выделения), а также повышения выхода гормона, синтезируемого клетками специально сконструированных штаммов кишечной палочки. Стоимость гото-вого продукта значительно снизилась, получаемый инсулин был идентичен человеческому, фармацевтическое производство освобо-дилось от перебоев в поставках животного сырья с боен, а главное, человеческий инсулин при длительном применении не вызывал неприятных последствий: нарушений работы почек, расстройств зрения и аллергических реакций.

В настоящее время заслуживают внимания генноинженерные человеческие инсулины -- хумулины фирмы "Эли Лилли", различ ной продолжительности действия и инсулины германской фирмы "Хьост Мэрлон Руссель", используемые во всем мире миллионами людей. На базе завода эндокринно-ферментативных препаратов (Киевский мясокомбинат) планируется производство украинского инсулина по лицензии фирмы "Хьост" в объеме, позволяющем полностью обеспечить годовую потребность в этом препарате. Ин-сулин по качеству будет отвечать международным стандартам.

Для лечения диабета используется также технология инкапсули-рования: клетки поджелудочной железы в капсуле, введенные одно-кратно в организм больного, продуцируют инсулин в течение года. В настоящее время актуальным является вопрос промышленного синтеза олигопептидных гормонов нервной системы -- энкефалинов (построенных из 5 аминокислотных остатков), нейропептидов (вы-рабатываемых мозгом) и эндорфинов (аналогов морфина). Эти биологически активные вещества -- продукты биотехнологии по праву называют лекарствами XXI века. При рациональном приме-нении эти пептиды создают хорошее настроение, повышают работо-способность, концентрируют внимание, улучшают память, приводят в порядок режим сна и бодрствования. Они с успехом могут использо-ваться для лечения трудноизлечимых заболеваний: ожирения, наруше-ния процессов пищеварения, снимают болевой синдром.

Моноклональные антитела в сочетании с токсичными вещества-ми для раковых клеток доставляют яд точно по адресу, избегаяпоражения здоровых клеток. В современной фармацевтической про-мышленности моноклональные антитела используются также для очистки лекарственных веществ.

Короткие фрагменты ДНК и РНК, несущие радиоактивную или иную метку (ДНК- или РНК-пробы), также используются для диагностики заболеваний (радиоиммунные методики).

Большое экономическое и социальное значение имеют разработ-ки вакцин. Современные биотехнологические разработки предусмат-ривают создание рекомбинатных вакцин, вакцин-антигенов, осно-ванных на генноинженерном подоходе: в ДНК известной основак-цины встраивают чужеродные гены, кодирующие иммуногенные белки возбудителей вирусов гриппа, герпеса, гепатита В и получают вакцину против соответствующей инфекции. В последние годы стало возможным создание поливалентной вакцины на основе объ-единения участков ДНК различных патогенов. Открывается воз-можность одномоментной комплексной иммунизации против мно-гих опасных инфекций.

Вакцины-антигены получают, клонируя гены возбудителя болез-ни E.coli, в дрожжах. Вакцины-антигены стабильны при хранении, содержат минимальное количество белка и поэтому малоопасны как аллергены. Однако они имеют низкую иммунногенность. Для по-вышения иммуногенности прибегают к иммобилизации или вклю-чают их в липосомы.

Отмечая несомненные успехи разработок в области фармации и медицины, нельзя не упомянуть об успехах биотехнологии в пище-вой промышленности, где ее интересы тесно переплетены с меди-циной и связаны с поиском низкокалорийных, не опасных для больных диабетом заменителей сахара (сахароза), перспективным применением корригентов типа аспартама

2.2. Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем

В последние годы фармацевтическая технология, в частности, разработка и производство лекарств с контролируемым высвобож-дением и направленной доставкой лекарственных веществ, развива-ется исключительно быстрыми темпами, и можно смело прогнози-ровать появление новых, еще более современных лекарственных форм.

Следует отметить, что в настоящее время во всем мире большое значение придается разработке новых целенаправленных систем доставки препарата к органу-мишени. В качестве примера можно привести новые системы доставки иммуномодуляторов, факторов роста костной ткани, интерферона, применяемых для лечения зло-качественных новообразований, переломов костей я рака легкого соответственно.

В настоящее время используются следующие технологические приемы для получения систем, обеспечивающих оптимальные усло-вия транспорта белков к органам-мишеням:

· заключение лекарственных и вспомогательных веществ в оболоч-ку или гранулу для защиты от преждевременного всасывания;

· инкапсулирование белков, вакцин и других средств в липосомы, где они располагаются между двумя фосфолипидными слоями системы;

· связывание субстанции с моноклональными антителами, молуча-емыми методами генной инженерии;

· использование интраназалъной системы доставки, когда белки вводят в кровяное русло через слизистую оболочку носа (например, инсулин);

· введение в организм предшественников лекарственных веществ, способных превращаться в биологически активные субстанции под действием ферментов;

· использование биодеградируемых систем доставки, состоящих из комплекса лекарственных и полимерных вспомогательных ве-ществ, способных к биодеградации с заданной скоростью;

· применение трансдермальных систем доставки (включая плас-тыри), действие которых основано на всасывании лекарственных веществ через кожу;

· включение лекарственных веществ в природные и синтетические эритроциты; в этом случае лекарственные препараты доста-точно долго находятся в кровотоке и эффективно доставляются к мишени.

Японские фармацевты отмечают, что наиболее эффективными системами доставки противоопухолевых средств являются трансдер-мальная или моноклониальная система, а гормонов -- липосомаль-ная и интраназальная системы.

В ближайшие годы ожидается быстрый рост производства новых систем доставки лекарственных средств. Причем большую часть рынка будут составлять новые системы с сердечно-сосудистыми препаратами, оральные осмотические системы (ОРОС) с противо-аллергическими, диуретическими, противопростудными, противо-астматическими средствами. Разрабатываются так называемые электро-транспортные системы доставки лекарственных веществ.

3.Фитотерапия и пути совершенствования производства экстракционных лекарств.

Использование различных извлечений из растительного сырья известно с глубокой древности и не потеряло своего значения до настоящего времени. Препараты из растений являются основными средствами для лечения многих заболеваний. На долю препаратов растительного происхождения приходится 90% лекарств, применя-емых для лечения сердечно-сосудистой системы, 80% средств для лечения гинекологических заболеваний и 79% -- для лечения дыха-тельных путей.

Возросший в последнее время интерес к фитотерапии неслучаен, поскольку лекарства растительного происхождения имеют ряд пре-имуществ перед химиотерапевтическими препаратами. В состав лекарственных растений входят природные вещества, необходимые организму для нормальной жизнедеятельности: витамины, углево-ды, макро- и микроэлементы, ферменты, гормоны и др. Комплекс веществ, содержащийся в растениях, действует поливалентно, сти-мулируя различные системы организма или компенсируя их недо-статочную функцию. Это действие (более мягкое, пролонгирован-ное), как правило, не вызывает аллергических заболеваний и ослож-нений. Кроме того, лекарственные растения обладают антиокси-дантным действием и способностью выводить токсические вещества и продукты метаболизма. За счет диуретического действия большин-ство из них может повышать антитоксическую функцию печени, стабилизировать мембраны клеток желудочно-кишечного тракта. Весьма важными моментами являются простота и дешевизна спо-собов получения лекарств из растений, а также доступность лекар-ственного растительного сырья. Сложность применения фитотерапии заключается в том, что не всегда известно действие лекарственных растений на молекулярном уровне (в сравнении с химиотерапией) и химический состав биоло-гически активных веществ. Вместе с тем химический состав расте-ний непостоянен и зависит от климатических, почвенных, экологи-ческих условий произрастания. При сушке и неправильном хране-нии растения теряют биологически активные вещества, а их фарма-кологическая ценность резко падает. Водные извлечения нестабиль-ны при хранении; в них возможны явления гидролитического рас-щепления, окислительно-восстановительные реакции, микробная порча; их трудно стандартизировать.

Однако нельзя противопоставлять лечение лекарственными рас-тениями или препаратами из них терапии синтетическими вещест-вами. В острой стадии заболевания, когда необходимо срочное воздействие лекарства, следует применять синтетические препара-ты. Затем больному назначают лекарственные препараты раститель-ного происхождения. Применение лекарств растительного проис-хождения (фитопрепаратов) совместно с синтетическими дает воз-можность уменьшить или полностью нивелировать побочные дей-ствия последних.

Различают фитопрепараты из свежих растений (натуральные и сгущенные соки и извлечения) и высушенного сырья (настойки, экстракты, максимально очищенные препараты и индивидуальные вещества).

В настоящее время, несмотря на определенные успехи в области получения экстракционных средств, многие традиционные техно-логические процессы, широко используемые на фармацевтических производствах (особенно на фармацевтических фабриках), малоэф-фективны, длительны по времени и требуют больших расходов сырья. Отсутствие инженерных расчетов процесса экстрагирования, несовершенство используемой аппаратуры и методов экстракции снижает качество экстракционных лекарств и создает условия для загрязнения окружающей среды. Указанное выше определяет пути совершенствования производства экстракционных средств. Это, преж-де всего, дальнейшая разработка теоретических основ процесса экстрагирования растительного сырья, создание методик инженер-ного расчета процесса экстрагирования и использование математи-ческих методов для расчета оптимальных условий технологий; поиск и применение новых экстрагентов, интенсификация методов эк-стракции и использование более совершенной аппаратуры, а также внедрение безотходных технологий производства лекарственных средств.

Одним из путей совершенствования производства экстракцион-ных средств из растительного сырья является поиск и применение новых экстрагентов.

Экстракция сжиженными газами известна давно, но не получила пока широкого применения в фармацевтическом производстве по ряду причин, в том числе из-за отсутствия специальной аппаратуры для экстракции. Сжиженные газы, обладая хорошей смачивающей и проникающей способностью, а также низкой вязкостью, способны легко и быстро проникать в сырье и извлекать до 88-98% действую-щих веществ, что значительно больше, чем при использовании известных методов экстрагирования: мацерации, перколяции и др. Кроме того, сжиженная углекислота легко и быстро отгоняется из экстракта при комнатной температуре, что особенно важно при производстве экстрактов из сырья, содержащего термолабильные вещества и эфирные масла. Высокая избирательная способность сжиженных газов позволяет получать нативные экстракты. Процесс извлечения проходит в несколько раз быстрее, чем при использова-нии других экстрагентов, что экономически более выгодно и часто характеризуется почти полным отсутствием водорастворимых балласт-ных веществ. Поскольку процесс идет в замкнутом пространстве, это позволяет предохранить окружающую среду от вредных выбросов.

Однако биологически активный комплекс, извлекаемый сжижен-ными газами, отличается от извлекаемого классическими раствори-телями, характеризуется повышенным содержанием жирораствори-мых и меньшим содержанием водорастворимых веществ. Поэтому сжиженные газы чаще используют для извлечения липофильных комплексов из растительного сырья (например, для производства облепихового масла). Чтобы получить извлечение комплексного состава, включающего все биологически активные вещества, при-сутствующие в исходном сырье, предлагается использовать смесь растворителей на базе сжиженных газов или же после экстрагиро-вания сжиженным газом оставшийся шрот подвергать дополнитель-ному извлечению водой с последующим упариванием и объедине-нием извлечений.

Поскольку многие традиционные методы экстрагирования, по-лучившие практическое применение, неоптимальны, а потери дей-ствующих веществ и связанные с ними потери лекарственного сырья из-за несовершенства технологии весьма существенны, то основной задачей экстракционных производств является интенсификация и оптимизация технологии экстрагирования сырья. ,

Как отмечалось ранее, гидродинамические условия оказывают существенное влияние на процесс экстрагирования.

Метод вихревой экстракции или турбоэкстращш является одним из видов гидродинамического воздействия, сущность которого за-ключается в перемешивании смеси экстрагента и сырья с очень высокой скоростью. Быстроходные мешалки, снабженные острыми лопастями, осуществляют не только перемешивание, но и частичное измельчение сырья в процессе экстрагирования. Высокая скорость перемешивания создает условия неравномерного давления на поток обрабатываемой смеси, и возникающие эффекты пульсации и кави-тации в системе повышают скорость внутренней диффузии. Время экстрагирования сырья сокращается до нескольких минут.

Использование роторно-пульсационного аппарата (РПА) совме-щает операции экстрагирования и диспергирования сырья. Экстра-гирование с применением РПА основано на циркуляции обрабаты-ваемой среды при различной кратности твердой и жидкой фаз. При использовании РПА происходит интенсивное механическое воздей-ствие на частицы сырья, возникает эффективная турбулизация и пульсация потока, процесс повторяется до получения концентриро-ванного извлечения. Повышается производительность процесса и увеличивается выход действующих веществ. Применение РПА эф-фективно в производстве облепихового масла, настоек валерианы, календулы, комплекса каротиноидов из плодов шиповника, оксиме-тилантрахинонов из коры крушины, танина из листьев скумпии и т.д.

Установлено, что кратковременное (5-10 мин) воздействие элек-трического тока на 30-40% увеличивает выход резерпина по сравне-нию с его экстракцией методом мацерации. При этом выход алка-лоидов из сырья в количестве 93,5% достигался через 2 ч 10 мин. А для выхода алкалоидов в количестве 90% с применением метода противотока и периодического настаивания необходимо 4 дня.

Основные преимущества этого способа перед другими -- возмож-ность ведения процесса при небольшом соотношении сырья и экстрагента (1:2,1:2); отсутствие движущихся металлических частей, приводящих к дезактивации ферментов и гормонов; уменьшение в 10 раз микробной обсемененности обрабатываемого сырья, что весьма важно при производстве органопрепаратов; совмещение в одном процессе нескольких технологических стадий (измельчения, извлечения и т.д.), сокращение в 1,5-2 раза энергозатрат.

Обработка растительного сырья электрическим током низкой и высокой частоты (электроплазмолис) заключается в разрушающем действии электрического тока на белково-липидные мембраны рас-тительных тканей с сохранением целостности клеточных оболочек. Электрический ток нарушает протоплазматическую проницаемость клеток, максимально увеличивая ее проницаемость как для ионов, так и для неэлектролитов при полном разрушении всех белково-ли-пидных мембран.

Электроплазмолис перспективен при получении извлечений из свежего растительного и животного сырья.

К нетрадиционным методам обработки лекарственного сырья относятся электродиализ -- диффузия электролитов через полупро-ницаемую пористую перегородку под действием электрического тока. Движущей силой процесса является разность концентраций экстрагируемых веществ по обе стороны полупроницаемой мембра-ны, роль которой выполняют оболочки клеток. Ионы биологически активных веществ, которые представляют собой электролиты (соли алкалоидов, кислоты, макро- и микроэлементы, сапонины, некото-рые витамины и др.), в результате наведенной поляризации ускоря-ют свое движение внутри клеток и частиц сырья. При этом увели-чивается внешняя и внутренняя диффузия.

Использование метода электродиализа для экстракции алкалои-дов из семян и плодов дурмана индийского дает возможность увеличить их выход почти на 20%. Используя этот метод, можно осуществлять селективное выделение чистых алкалоидов (атропина, термопсиса, аконита и др.) из суммарных экстрактов, полученных любым способом экстракции, биогенных стимуляторов, а также очищать вытяжки.

Использование ультразвука для интенсификации экстракционно-го процесса дает не только значительное ускорение производствен-ного процесса во времени, но и увеличение выхода основного продукта по сравнению с другими способами экстрагирования.

Под действием ультразвука сокращается время замачивания сырья с нескольких часов (для корневищ с корнями валерианы, девясила, аира оно равно 6-8 ч) до нескольких минут (30 мин замачивания и 10 мин обработки ультразвуком) для его полного набухания. Ульт-развуковые волны создают знакопеременное давление, кавитацию и "звуковой ветер", в результате чего увеличивается растворение со-держимого клетки, повышается скорость обтекания частиц сырья, в пограничном диффузионном слое экстрагента образуются турбу-лентные и вихревые потоки. Ультразвук увеличивает коэффициент внутренней диффузии. Изменяя мощность ультразвукового поля при экстрагировании растительного сырья, можно регулировать

скорость диффузии веществ из клеток, что имеет определенное практическое значение. В качестве средств, задерживающих кавита-цию и связанные с ней деструктивные изменения, практикуется добавление к экстрагенту глицерина или ПАВ. Добавление к экстра-генту твина-80 в количестве 0,1% в 4 раза увеличивало выход производных антрагликозидов из корня ревеня, а добавление 0,3% твина-80 увеличивало в 2,5 раза выход алкалоидов спорыньи.

Использование ультразвуковой установки для экстракции алка-лоидов из коры раувольфии дало 25% экономии сырья и сократило время экстракции со 120 ч до 5. Такого рода установки целесооб-разно использовать на многотоннажных производствах.

Загрязнение окружающей среды при производстве экстракцион-ных лекарств (использование минеральных удобрений и пестицидов для выращивания растительного сырья, широкое использование вредных химических экстрагентов и растворителей, загрязнение вод и выбросы в атмосферу) играет немаловажную роль в общей проб-леме экологии и взаимоотношений человека с природой.

Проблема защиты окружающей среды решается, помимо проче-го, комплексным использованием растительного сырья и внедрени-ем безотходной технологии производства лекарств. Примерами слу-жат производства препаратов "Ликвиритон" из солодки голой, "План-таглюцид" из подорожника большого, "Фламин" из бессмертника песчаного и другие.

4.Основные направления усовершенствования технологии и качества мазей.

Многовековая конкуренция лекарственной формы в виде мазей отшлифовала их номенклатуру, технологию и способ применения. Обеспечение мазями высокой концентрацими лекарственных средств непосредственно на участке всасывания и очень низкой в других органах и тканях организма отвечает требованиям современной фармакотерапии.

Однако появление новых научных данных в области приготовле-ния и применения мазей определило ряд направлений возможного дальнейшего их усовершенствования. Основная тенденция развития производства мягких лекарственных форм, очевидно, связана с использованием все более эффективных лекарственных субстанций и создания на их основе комбинированных мазей или мазей, пред-назначенных для лечения определенных заболеваний, например, для лечения трофических язв, мокнущих и сухих дерматитов, инфи-цированных ран, осложненных возбудителями аэробной микрофло-ры, а также мазей для профилактики некоторых заболеваний. При-мером могут быть предложенные за последнее десятилетие гидро-фильные мази, которые проявляют многонаправленное действие на инфицированную рану, мази для регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, мази для профилактики "морской болезни" и т.д. Перспективным, на наш взгляд, является создание самостери-лизующихся хирургических ректальных мазей, которые могут обес-печивать высокую локальную концентрацию действующих веществ при различных проктологических заболеваниях.

Таким образом, варьируя различные сочетания вспомогательных веществ, можно регулировать силу и продолжительность терапевти-ческого действия мази, регулировать биодоступность лекарственных веществ; влиять на их накопление в тканях и на процесс элиминации.

Окончательно не решен вопрос стабильности мазей, несмотря на то что мази более стабильны, чем лекарства с жидкой дисперсной фазой. Использование современных стабилизаторов (загустителей, эмульгаторов и других вспомогательных веществ) может значитель-но повысить физическую стойкость суспензионных и эмульсионных мазей. Для повышения химической и микробиологической стабиль-ности мазей и мазевых основ перспективным является добавление антиоксидантов и консервантов.

В связи с современными требованиями к уровню микробной контаминации нестерильных лекарств актуальной остается пробле-ма упаковки мазей. Научные достижения последних лет показали, что создание комбинированных материалов (алюминиевой фольга, полимеров, бумаги) объединяет лучшие свойства отдельных матери-алов, а их использование при упаковке мазей и подобных им продуктов может оказаться очень полезным, так как возможно положительное влияние на стабильность и другие показатели фар-мацевтической продукции, а также послужить материалом для со-здания упаковки одноразового использования. Не утратила своей актуальности также замена стеклянной тары на тубы.

Актуальным направлением является разработка объективных ме-тодов оценки потребительских (структурно-механических) и других показателей мазей, их биодоступности, а также дальнейшая разра-ботка и введение элементов механизации технологических процес-сов производства мягких лекарственных форм.

Следует отметить, что вышеуказанные направления усовершест-вования мазей себя не исчерпывают, так как мази являются сложной лекарственной формой, на качество которой влияют многочислен-ные факторы и прежде всего -- выбор технологического метода их приготовления и его профессиональное выполнение специалистами.

5. Основные направления усовершенствования суппозиторных лекарств

Усовершенствование суппозиторных лекарств, как показывают научные исследования, осуществляются в основном по двум направ-лениям: 1) поиск и расширение ассортимента вспомогательных веществ, которые могут использоваться как суппозиторные основы; 2) создание новых лекарственных форм.

В последнее время идет активный поиск по разработке методов приготовления двухслойных суппозиториев, которые состоят из оболочки и стержня. Это дает возможность использовать вспомога-тельные вещества с разной температурой плавления, а также совме-щать лекарственные вещества с разными свойствами.

Перспективным направлением является также разработка соста-вов и технологий суппозиториев для использования в педиатричес-кой практике, что обусловлено значительно меньшим уровнем ал-лергических реакций на введенные ректальным путем лекарствен-ные препараты. Ректальные лекарства могут найти широкое исполь-зование в гериатрии при регуляции работы кишечника и лечении запоров.

В связи с низкой эффективностью суппозиториев со слабитель-ным действием, а также раздражающим действием глицерина на слизистую прямой кишки проводятся исследования по созданию новых прописей шипучих суппозиториев методом прессования. Как газообразующие компоненты используют кальция глюконат, каль-ция лактат, железа лактат, натрия гидрокарбонат, кислоту аскорби-новую, ревеня экстракт и др. Такие суппозитории приготавливают и контролируют их качество подобно таблеткам. Создание желати-новых ректальных капсул, которые содержат лекарственные средст-ва с разнообразными физико-химическими свойствами и различ-ным фармакологическим действием, также вызывает большой ин-терес. Разрабатьшаются методы приготовления ректальных мазей, клизм и лекарственных форм в аэрозольной упаковке.

6. Новые твердые лекарственные формы пролонгированного действия

Твердые лекарственные формы пролонгированного действия мно-гообразны, создаются на основании различных технологических принципов, а также с применением широкой гаммы новых вспомо-гательных веществ.

К твердым лекарственным формам пролонгированного действия следует отнести следующие: слоистые (многослойные) таблетки и драже, таблетки с нерастворимым скелетом; таблетки с ионитами; "просверленные" таблетки и драже; таблетки, построенные на прин-ципе гидродинамического баланса и "осмотического насоса"; таб-летки пролонгированного действия с покрытием; таблетки, гранулы и драже, действие которых обусловливается матрицей или наполни-телем; имплантируемые таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и др.

Многослойные (слоистые) таблетки и драже дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-хими-ческим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их приготовлении и применении.

Сухое напрессование позволило также разделить несовместимые вещества, поместив одно лекарственное вещество в ядро, а другое в оболочку (например, витамины Bi и Вг от витамина С). Устойчи-вость к действию желудочного сока можно придать добавляя к грануляту, образующему оболочку, 20% раствор ацетилфталлилцел-люлозы.

В этих таблетках слои лекарственного вещества чередуются со слоями вспомогательного веещства, которые препятствуют высво-бождению действующего вещества до своего разрушения под дейст-вием различных факторов ЖКТ (рН, ферментов, температуры и др.).

Разновидностью многослойных таблеток пролонгированного дей-ствия являются таблетки, которые прессуют из гранул, имеющих покрытие различной толщины, что и обусловливает их пролонги-рующий эффект. Такие таблетки могут прессоваться из частиц лекарственного вещества, покрытых оболочкой из полимерных ма-териалов, или же из гранул, покрытие которых отличается не своей толщиной, а временем и степенью разрушения под влиянием раз-личных факторов ЖКТ. В таких случаях используют покрытия из жирных кислот с различной температурой плавления.

Весьма оригинальными являются многослойные таблетки, содер-жащие в медиальном слое микрокапсулы с лекарственным веществом, а во внешнем слое, защищающем микрокапсулы от повреждения при прессовании, -- альгинаты, метилкарбоксицеллюлозу, крахмал.

С помощью многослойных таблеток можно добиться пролонги-рования действия лекарственного вещества. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то их действие проявится дифференцированно, последовательно, в порядке раство-рения слоев.

Перспективны также таблетки с нерастворимым скелетом, из которого лекарственное вещество постепенно высвобождается вы-мыванием. Такую таблетку сравнивают с губкой, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного веще-ства с растворимым наполнителем -- сахаром, лактозой, полиэти-леноксидом и т.д.). Эти таблетки не распадаются в пищеваритель-ным тракте и сохраняют геометрическую форму. Материалом для скелета служат некоторые неорганические (сульфат бария, гипс, двух- и трехзамещенный фосфат кальция, титана диоксид) и орга-нические (полиэтилен, полихлорвинил, трудноплавкие воски и др.) вещества.

Скелетные таблетки могут быть получены путем простого прес-сования лекарственных веществ, образующих скелет. Они могут быть также многослойными, например, трехслойными, причем ле-карственное вещество находится преимущественно в среднем слоеРастворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время, как с больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диффундируют только вспомогательные вещества (например, лак-тоза, натрия хлорид). По истечении определенного времени начи-нается диффузия лекарственного вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях.

Большой интерес представляют таблетки, гранулы и драже, про-лонгированное действие которых обусловливается матрицей или на-полнителем. Пролонгированное высвобождение лекарственного ве-щества из таких таблеток достигается путем использования техники литья под давлением, при которой лекарственное вещество заклю-чается в матрицу, например, при использовании в качестве матрицы катионо- или анионозависимых пластмасс. Начальная доза заклю-чается в растворимый в желудочном соке термопласт из эпоксидной смолы, а запаздывающая доза -- в нерастворимый в желудочном соке сополимер. В случае же использования инертной, нераствори-мой матрицы (например, полиэтиленовой) высвобождение лекарст-ва из нее происходит путем диффузии. Используются биодегради-рующие сополимеры: воск, ионообменные смолы; оригинальным матричным препаратом является система, состоящая из компактно-го материала, не всасываемого организмом, в котором находятся полости, связанные с поверхностью каналами. Диаметр каналов, по крайней мере, в два раза меньше диаметра молекулы полимера, в котором расположено активное вещество.

Продление действия лекарства в форме таблеток возможно путем увеличения молекулы лекарственного вещества, например, осажде-нием его на ионообменной смоле. Вещества связанные с ионооб-менной смолой, становятся нерастворимыми и высвобождение их в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества его разветвлен-ных цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), напри-мер, производные барбитуратовой кислоты, связываются с аниони-тами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат, резерпин и др.) используются катиониты (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 ч.

Для производства таблеток и гранул пролонгированного действия используют различные наполнители, которые по мере своего разру-шения освобождают лекарственное вещество. Так, в качестве напол-нителя для гранул пролонгированного действия предложена смесь субстрата с ферментом. Ядро содержит активный компонент, кото рый покрывается оболочкой. Оболочка препарата содержит фарма-кологически приемлемый, водонерастворимый, пленкообразующий микромолекулярный компонент и водорастворимый порообразова-тель (эфиры целлюлозы, акриловые смолы и другие материалы). Создание таблеток такого типа дает возможность высвобождать из них макромолекулы действующих веществ в течение недели.